DIAMYD MEDICAL ÅRSREDOVISNING 2003/04

Transkript

1 DIAMYD MEDICAL ÅRSREDOVISNING 2003/04 Some comments when 24-month data from a clinical trial with the diabetes therapeutic Diamyd was presented at the American Diabetes Association Annual Meeting (ADA),USA,in June 2004: Diamyd Medical has demonstrated proof of concept with their diabetes therapeutic Diamyd.The improved blood glucose levels that are evident after 24 months are more than necessary for Diamyd to become a large and important therapeutic agent. It is highly likely that the type of antigen-specific therapy such as that Diamyd offers can pave the way for prevention of type-1 diabetes. Professor David Leslie, St. Bartholomew s Hospital in London, UK. The results are extremely exciting.the GAD antigen is a very strong candidate for a new and specific diabetes therapeutic. Professor Jerry P. Palmer,VA Puget Sound Health Care System, Seattle, USA The importance of retaining endogenous insulin production in diabetes patients has been demonstrated.as one of the original scientists who described the condition of LADA, I believe that the Diamyd approach to prevention of autoimmune diabetes is certainly worthwhile pursuing. Professor Paul Zimmet, International Diabetes Institute, Caulfield,Victoria,Australia. The results show that two injections of 20µg of Diamyd give a positive,long-term effect in the form of increased insulin production and improved blood glucose levels for at least 24 months.

2 DIAMYD MEDICAL I KORTHET Diamyd Medical bedriver en fokuserad läkemedelsutveckling baserad på proteinet GAD65 (glutaminsyradekarboxylas). Längst kommet är Diamyd, ett läkemedel mot autoimmun diabetes där en fas II-studie avslutats med signifikanta och positiva resultat. Andra möjliga användningsområden för GAD inkluderar neurologiska sjukdomar som Parkinsons, epilepsi samt diabetesdiagnostik. Diamyd Medicals långsiktiga mål inom diabetes är att ta fram läkemedelskandidater som kan stoppa den autoimmuna nedbrytningen av diabetespatientens insulinproducerande betaceller så att återväxande (regenererande) eller intransplanterade betaceller ej attackeras av immunförsvaret och därmed kan sjukdomen botas. Det kan bli aktuellt att behandla både typ 1- och typ 2-diabetespatienter. Samtidigt som bolaget nu söker samarbete med läkemedelsbolag fortsätter bolaget utvecklingen av Diamyd med en ny klinisk fas II/III-studie på 160 patienter med typ 2-diabetes. Verksamheten bedrivs i dotterbolagen Diamyd Therapeutics AB, Diamyd Diagnostics AB och Diamyd, Inc. Bolaget äger 19 % av bioteknikföretaget Mercodia AB som marknadsför diagnostiska test för bland annat diabetes. Diamyd Medical har sitt ursprung i Synectics Medical AB som grundades av VD Anders Essen-Möller I samband med att Synectics Medical som då var noterat på Stockholmsbörsens OTC-lista, förvärvades av Medtronic, Inc., USA, 1996, erbjöds aktieägarna aktier i det som idag är Diamyd Medical. Diamyd-aktien är sedan 30 maj 2002 noterad på Stockholmsbörsens O-lista. DATUM FÖR FINANSIELL INFORMATION Ordinarie bolagsstämma 10 december 2004 Delårsrapport september - november 20 januari 2005 Delårsrapport december - februari 20 april 2005 Delårsrapport mars - maj 29 juli 2005 Bokslutskommuniké september - augusti 26 oktober 2005 Finansiella rapporter, pressmeddelanden och annan information finns tillgänglig på Diamyd Medicals hemsida FÖR FRÅGOR BETRÄFFANDE FINANSIELL INFORMATION KONTAKTA: Diamyd Medical AB (publ) Linnégatan 89B, SE Stockholm. Telefon: Fax: E-post: investor.relations@diamyd.com Styrelsen och verkställande direktören för Diamyd Medical AB (publ),organisationsnummer ,med säte i Stockholm avger härmed årsredovisning och koncernredovisning för räkenskapsåret 2003/04.I denna årsredovisning används definitionen Diamyd Medical, Diamyd och "bolaget" som beteckning för Diamyd Medical AB.På följande sidor i denna årsredovisning beskrivs det ekonomiska resultatet samt affärsförhållandena. Denna årsrapport innehåller uttalanden som är framåtblickande och faktiska resultat kan komma att väsentligt att skilja sig från dessa.

3 INNEHÅLLSFÖRTECKNING DIAMYD MEDICAL I KORTHET 2 VD HAR ORDET 4 DIABETES EN AV DE VANLIGASTE KRONISKA SJUKDOMARNA 6 DIAMYD MEDICALS TEKNOLOGIPLATTFORM 8 DIAMYD VISAR POSITIV EFFEKT ÄNNU 24-MÅNADER EFTER BEHANDLING 10 START AV EN PIVOTAL FAS II/III-STUDIE MED DIAMYD 13 KONKURRENS 14 VETENSKAPLIGT OCH MEDICINSKT RÅD 15 VERKSAMHETEN 16 KONCERNÖVERSIKT 18 STYRELSE, LEDNING OCH REVISORER 22 LEGALA FRÅGOR, POLICIES OCH ÖVRIG INFORMATION 23 NOTERING,AKTIER OCH ÄGARFÖRHÅLLANDEN 24 FÖRVALTNINGSBERÄTTELSE 27 RISKFAKTORER 30 RÄKENSKAPER 32 REVISIONSBERÄTTELSE 56 BOLAGSSTÄMMA 57

4 VD Anders Essen-Möller tillsammans med styrelsen och ledande befattningshavare i april 2004 VD HAR ORDET BÄSTA AKTIEÄGARE, Diamyd Medical fortsätter att flytta fram sina positioner som ett emerging biotech -företag.vi har under det gångna räkenskapsåret fått ett av oss licensierat patent beviljat som ger skydd i USA till januari 2021.Vi har tillfört resurser i form av en breddad ägarkrets och cirka 142 Mkr i en nyemission och vi har knutit en erfaren Medical Director till vårt team. Bolaget har diskuterat med big pharma om de signifikanta positiva resultat som uppnåtts med Diamyd i vår fas II-studie på 47 typ 2-diabetespatienter med GAD-antikroppar.Vi har följt upp resultaten från fas II-studien och visat att en behandling med 20 µg Diamyd förbättrar både insulinproduktionen och genomsnittssockervärden (HbA1c) över minst två år. Vi går nu vidare med utvecklingen av Diamyd med en ny klinisk studie med 20 µg-dosen i en fas II/III-studie på 160 typ 2-diabetespatienter med antikroppar mot GAD.Vi har diskuterat olika produktionsstrategier med Contract Manufacturing Organisations (CMOs) för att möjliggöra att läkemedlet skall finnas tillgängligt i rätt tid och kvalité vid ett framtida marknadsgodkännande.vårt långsiktiga mål är att bli en etablerad partner till de större läkemedelsföretagen genom att utlicensiera olika applikationer från vår GAD-plattform. Jag vill gärna passa på att ta upp några ofta återkommande diskussionspunkter gällande utvecklingen av Diamyd. Generellt anser jag att mycket i dessa diskussioner pekar mot ökad acceptans för vår utvecklingsstrategi. Mycket tyder på att Diamyd konceptet för behandling av autoimmun diabetes kommer att uppfattas som allt riktigare samtidigt som förståelsen kring autoimmuna sjukdomar ökar.vi ser ut att ligga före vår tid och detta är ju alldeles utmärkt då läkemedelsutveckling är en så långdragen process! i) Vi räknar med att GAD-behandling kommer att lyckas med att stoppa den autoimmuna diabetesprocessen som förstör bukspottskörtelns betaceller trots att motsvarande försök med insulin misslyckats! Vi anser att insulin är en så pass vanlig molekyl, att extra tillförsel varken gör från eller till med avseende på immunsystemet utan endast ger viss avlastning åt ansträngda betaceller. GAD däremot är gömt inne i betacellerna och svåråtkomligt för immunsystemet och när det väl presenteras då stressade överansträngda betaceller dör uppfattas GAD som främmande och har därmed stor immunomodulatorisk potential. ii) Vi har identifierat en säker och effektiv dos!vår fas II-studie hade som mål att undersöka säkerhet samt identifiera en dos att gå vidare med. Båda dessa mål uppnåddes. Dels genom att visa att Diamyd ej visade några biverkningar samt dels genom att statistiskt säkerställd effekt påvisades i tre parametrar (förbättring av C-peptidproduktion, förbättring i blodsockervärden samt ökning av antalet regulatoriska T-celler) i samma dosgrupp. Det är svårt att tro att detta skulle kunna vara ett slumpmässigt sammanträffande. Diamyd Medical påbörjar därför en ny studie i 160 patienter med den identifierade dosen för att verifiera säkerhets- och effektivitetsresultaten. 4

5 iii) Små doser Diamyd ger bättre effekt än stora! Att 20 µg Diamyd gav bättre effekt än 100 µg är i sig inte förvånande. Vid desensibilisering med hjälp av allergen vid allergier till exempel används ytterst små mängder allergen initialt för att inte få motsatt effekt som en större dos troligen skulle ge.våra immunologiska experter har rekommenderat oss att istället för att söka optimera dosnivån ytterligare, vara beredda på att variera dosfrekvensen. Dessutom torde minsta effektiva dos att vara att föredra framför en större ur säkerhetsperspektiv. iv) GAD-antikroppstest i diabetespatienter kommer att bli rutin! Mätning av GAD antikroppar blir allt vanligare. Kommer en behandling mot autoimmun diabetes så kommer diagnostikverksamheten att explodera. (Dessutom är det kanske så att Diamyd skall administreras till typ 2-diabetespatienter redan innan GAD-antikroppar kan påvisas för att förebygga utveckling av autoimmun diabetes.) v) Diamyd testas mot godkänd endpoint (effektivitetsparameter)! Diamyd har visat sig ge en signifikant förbättring avseende genomsnittliga blodsockervärden (HbA1c). Detta är en av de regulatoriska myndigheterna godkänd effektivitetsparameter. Kan effektivitet visas avseende denna parameter även i kommande större studier så blir detta av största vikt vid en framtida registrering av Diamyd. Dessutom arbetar flera betydelsefulla krafter för att C-peptidproduktion skall betraktas som en så kallad hard endpoint. Det är troligt att så kommer att ske i någon form inom några år. Vår mest betydelsefulla uppgift för det kommande året är att fortsätta diskutera Diamyd med läkemedelsföretag i syfte att sluta ett samarbetsavtal. Samtidigt glädjer vi oss över att få fortsätta i full fart med vidareutvecklingen av Diamyd för att addera värde till projektet. Risken i bolaget är fortsatt hög, dock lägre än förr. Förbättrade resurser, utmärkta två-årsresultat från fas II-studien med Diamyd samt nyigångsatta studier pekar mot framgång.till detta kommer den snabbt växande kunskapen bland forskare runt om i världen om hur autoimmuna sjukdomar, cancer och avstötning av transplantat uppkommer och fungerar något som successivt förstärker vår tro på att antigenspecifik behandling är vägen mot framtiden! Diamyd Medical arbetar för att göra livet bättre för de människor som har eller löper risk att utveckla diabetes och andra GAD-relaterade sjukdomar. Jag vill rikta ett varmt tack till alla medarbetare och aktieägare för fantastiska insatser under det gångna året och jag ser fram emot ett gott samarbete under ett nu redan påbörjat och händelserikt år. Anders Essen-Möller 5

6 DIABETES EN AV DE VANLIGASTE KRONISKA SJUKDOMARNA International Diabetes Foundation (IDF) uppskattade i sin världsomfattande rapport 2003, antalet personer i åldern år med diabetes till 193 miljoner. Denna siffra väntas öka till 330 miljoner år Likaså beräknas antalet individer med förstadium till diabetes (pre-diabetes), så kallad Impaired GlucoseTolerance (IGT) att öka från 314 miljoner till 472 miljoner individer under samma tidsperiod. Av alla med diabetes och IGT är de flesta omedvetna om sin sjukdom. Det angavs till exempel år 2002 att 11 miljoner amerikaner var diagnostiserade med diabetes medan cirka 5 miljoner var ovetande om att de hade diabetes (National Institute of Diabetes & Digestive & Kidney Diseases, NIDDK). År 2002 rapporterades att antalet personer med typ 1-diabetes (insulinberoende diabetes -ungdomsdiabetes) i USA var omkring en miljon. Årligen beräknas cirka nya fall av typ 1-diabetes tillkomma medan motsvarande siffra för typ 2-diabetes är Enligt International Diabetes Federation var förekomsten av diabetes i USA och Europa 7,9% respektive 7,8% av befolkningen år Enligt American Diabetes Association uppgår totala kostnaderna i USA för diabetes till över 100 miljarder dollar årligen. Regional estimates for diabetes and impaired glucose tolerance (20-79 age group), 2003 and No. of No. of No. of No. of population people with Diabetes people IGT Population people with Diabetes people IGT (20-79) diabetes prevalence with IGT prevalence (20-79) diabetes prevalence with IGT prevalence Region (millions) (millions) (%) (millions) (%) (millions) (millions) (%) (millions) (%) AFR EMME EUR NA SACA SEA , WP 1, , Total 3, , Source: Diabetes Atlas second edition, International Diabetes Federation, 2003 KORT BESKRIVNING AV SJUKDOMEN DIABETES Som svar på ökad koncentration av socker i blodet efter måltid, producerar normalt bukspottkörtelns betaceller mer insulin som öppnar för att blodsockret skall kunna transporteras in i fett- och muskelceller som näring. Därvid regleras sockerkoncentrationen i blodet åter nedåt. Vid ohälsosam livsstil, (för mycket junk food etc) är blodsockerkoncentrationen konstant hög och alltmer insulin måste produceras för att hålla sockernivån. Med den ökande insulinproduktionen ser dock insulinets effektivitet (verkan) ut att avta. Man säger att insulinkänsligheten går ned. Då insulinet ej längre förmår att hålla blodsockerkoncentrationen nere på rätt nivå uppstår vad som vi vanligen kallar typ 2-diabetes eller icke insulinkrävande diabetes. Hos cirka 10% av dessa individer utvecklas också en autoimmun sjukdom då de högproducerande och stressade betacellerna dör av utmattning och exponerar sitt inre för immunförsvaret. Immunförsvaret kan därvid uppfatta tidigare gömda molekyler i betacellernas inre som främmande och attackera dessa. På så sätt kan en autoimmun process komma igång där immunsystemet angriper och förstör de egna betacellerna varvid förmågan att producera eget insulin så 6

7 småningom upphör. Individen har fått en så kallad typ 1-diabetes i sin typ 2-diabetes. Dessa patienter kallas för LADA-patienter och identifieras genom att de har antikroppar mot GAD som är kanske den viktigaste antigenen i autoimmun diabetes. Insulinkänsligheten varierar hos alla. Vid vistelse på hög höjd, till exempel, krävs vanligen en ökad insulinproduktion för att hålla blodsockret på rätt nivå.vid stress och sjukdom går också insulinkänsligheten ned.trots att det här endast rör sig om tillfälliga belastningar på insulinproduktionen kan betacellerna överbelastas och dö, samtidigt som immunsystemet aktiveras mot de dolda antigen som gömt sig där vilket hos de som har anlagen - kan initiera en autoimmun attack som leder till typ 1-diabetes. DIAMYD S INDIKATIONER Diamyd är för det första avsett att förhindra att autoimmunitet uppkommer i typ 2-diabetespatienter. För det andra är Diamyd även avsett till att behandla de typ 2-diabetspatienter som redan har utvecklat autoimmunitet mot sina betaceller (LADA-patienter) i syfte att stoppa den pågående förstörelsen av dessa celler. För det tredje är Diamyd avsett för att stoppa förstörelsen av och bevara kvarvarande betaceller hos patienter med typ 1- diabetes. Hävandet av den autoimmuna processen kan tillåta regenerering av betaceller utan att dessa attackeras av immunförsvaret. Denna funktion kan även komma att visa sig vara ytterligt viktig vid transplantation av betaceller samt stamcellsterapi. Diamyd kan även komma att användas för att förebygga utveckling av diabetes i individer med Impaired Glucose Tolerance (IGT). Slutligen kan vaccinering mot autoimmun diabetes i stora befolkningsgrupper komma att bli ett användningsområde för Diamyd. VAD ÄR SANNOLIKHETEN FÖR ATT DIAMYD SKALL NÅ FRAMGÅNG? Sannolikheten för att ett bioteknologiprojekt som befinner sig i klinisk fas II skall nå marknaden ligger omkring 30% medan sannolikheten för att ett bioteknologiprojekt i fas III skall nå marknaden är cirka 60% (Lehman Brothers New Drug Discovery Technologies 3/97; Myers & Howe 1997). Diabetespatienter delas vanligtvis upp i två huvudgrupper,typ 1- och typ 2-diabetes: 7

8 DIAMYD MEDICALS TEKNOLOGIPLATTFORM Bilden illustrerar GAD65-molekylen med dess epitop och är tryckt med tillstånd från Academic Press (Journal of Molecular Biology,Vol.287, No.5,April 16,1999,pp ,Baekkeskov S,Schwartz HL ) Diamyd Medicals verksamhet fokuseras på GAD65-baserade terapier för behandling av metaboliska och neurologiska sjukdomar med särskild vikt på autoimmun diabetes. GAD65 är identifierat som en diagnostisk och prognostisk markör för insulinberoende diabetes, och såväl prekliniska som kliniska studier har bekräftat att GAD65 är den mest betydelsefulla autoantigenen för förutsägelse och förhindrande av autoimmun diabetes. Vid behandling av autoimmuna sjukdomar med antigenspecifika terapier eftersträvas tolerisering, vilket innebär att en tillbörlig presentation av autoantigenet tillbaka till immunsystemet genomförs för att möjliggöra en immunologisk reprogrammeringsprocess. För att aktivera rätt toleriseringsmekanism är rätt administreringsstruktur, inkluderande kvantitet, administrationssätt, frekvens och hjälpmedel, av yttersta vikt. Givet att rätt immunologisk mekanism aktiveras uppnås tolerisering mot det givna autoantigenet och autoimmuniteten upphävs. GAD65 har visat sig kunna inducera tolerans och förhindra insulinbehov vid autoimmun diabetes. Den immunomodulerande mekanismen framkallas tidigt vid tolerisering med GAD65 och den reglerande effekten på autoimmunitet som följer är tillräcklig för att bevara betacellfunktion och förhindra behovet av exogent insulin. GAD65 är även involverat i neurologiska sjukdomar och en viktig funktion hos GAD är att det katalyserar omvandlingen av aminosyran glutamat till ett protein, GABA, som fungerar som neurotransmittor. 8

9 KLINISKA STUDIER Nedan presenteras en översikt över genomförda och pågående kliniska prövningar med diabetesläkemedlet Diamyd : TYP AV STUDIE PLATS & CRO DATUM ANTAL PATIENTER UNDERSÖKTA PARAMETRAR RESULTAT PRICKTEST SVERIGE FEB 1995 TYP 1-DIABETES- DTH (DELAYED TYPE INGA DTH- (KAROLINSKA PATIENTER (7) HYPER-SENSITIVITY) REAKTIONER SJUKHUSET) KONTROLLGRUPP MED MOT GAD FRISKA INDIVIDER (8) INGA BIVERKNINGAR FAS I ENGLAND JAN-DEC 1999 FRISKA FRIVILLIGA (24) SÄKERHET/TOLERANS SÄKERT OCH (PHARMACO, LSR) TOLERERAS VÄL FAS II SVERIGE (CHILTERN MAJ LADA-PATIENTER (47) SÄKERHET/EFFEKTIVITET INGA INTERNATIONAL) APR 2003 BIVERKNINGAR EFFEKTIVITET I 20 µg-dos- GRUPPEN IMMUNO- MODULATION PÅVISAD FAS II/III SVERIGE (CLINICAL LADA-PATIENTER (160) EFFEKTIVITET DATA CARE AB) PRICKTEST Inga negativa effekter kunde påvisas vid ett pricktest på typ 1- diabetespatienter och friska kontrollpersoner, vilket indikerar att risken för allergiska reaktioner mot GAD är låg. FAS I-STUDIE MED DIAMYD Fas I-studien var designad uteslutande för att utröna den kliniska säkerheten för GAD-protein, som aldrig tidigare administrerats till människa. 24 friska frivilliga män utvaldes att deltaga i den dubbelblinda randomiserade studien där GAD-proteinet injicerades subkutant i en av fyra olika doser med maximumdosen 500 µg protein per individ. Resultaten av fas I-studierna kan sammanfattas enligt följande: inga negativa kliniska effekter kunde påvisas maximumdosen 500 µg /person tolererades väl antikroppar mot GAD65, insulin eller IA-2 inducerades ej FAS II-STUDIE MED DIAMYD Diamyd har rapporterat positiva 24-månadersresultat från en fas II-studie med diabetesläkemedlet Diamyd. Studien genomfördes på 47 GAD-antikroppspositiva patienter med typ 2-diabetes (LADA) och ett brett dosspektrum undersöktes med avseende på säkerhet och effektivitet.valet att fokusera på LADA-patienter grundar sig på att de är vuxna, att de redan står under kontinuerlig läkarkontroll på grund av sin diabetes typ 2, att de i regel har bibehållen endogen insulinproduktion och att diagnosen LADA kan göras med hjälp av ett enkelt blodprov. Resultaten indikerade att Diamyd är säkert att ge och att Diamyd oväntat förbättrar insulinproduktionsnivån i stället för som antagits endast bromsa den pågående försämringen. Ytterligare analyser visar att behandling med 20 µg Diamyd ger en statistiskt säkerställd förbättring av det genomsnittliga blodsockervärdet (HbA1c). Mekanismen för Diamyd -läkemedlet har påvisats då antalet regulatoriska T-celler ökade efter 6 månader på behandlade patienter som uppvisade ökad insulinproduktion. GADspecifika regulatoriska T-celler anses medföra en nedreglering av den autoimmuna inflammationen i bukspottkörtelns insulinproducerande celler. Givet det stora behovet av effektiv behandling av diabetes och den ökade medvetenheten om vikten av bibehållen betacellsfunktion för att reducera diabetesrelaterade komplikationer, är dessa kliniska resultat av stor betydelse. 9

10 John Robertson,Ph.D.,Direktör för Forskning- och utveckling DIAMYD VISAR POSITIV EFFEKT ÄNNU 24-MÅNADER EFTER BEHANDLING I årets rapport vill jag fokusera på de viktigaste resultaten från LADA fas II-studien med vårt läkemedel Diamyd. Jag vill börja med att nämna att våra fas II-analyser inte avslutats i och med att vi meddelade positiva resultat i juni 2003.Tvärtom har ytterligare resultat från den inledande perioden (6 månader) av studien blivit tillgängliga, liksom resultat från den nu pågående uppföljningen av studien. I korthet har dessa resultat a) fortsatt att styrka den kliniska säkerheten b) visat att den positiva inverkan på C-peptiden, som konstaterats efter 6 månader i den patientgrupp som erhöll 20 µg Diamyd, inte är kortlivad c) utvidgat bevis på den positiva inverkan på patienternas diabetesstatus genom att en varaktig minskning av HbA1c efter behandling med 20 µg Diamyd har identifierats d) gett insikt om immunomekanismerna bakom dessa positiva effekter Det faktum att den kliniska säkerheten fortfarande kvarstår två år efter behandlingen med Diamyd är viktigt.att vi kunnat visa att behandlingen är säker och att det inte förekommer några biverkningar hos patienterna är en viktig faktor som underlättat den kliniska vidareutvecklingen av Diamyd. Förra året gjorde jag er uppmärksamma på betydelsen av att vi fann signifikanta förbättringar i C-peptiden hos patienter som fick 20 µg Diamyd och betonade att detta gav oss det första kliniska beviset för att Diamyd har terapeutisk effekt hos LADA-patienter. Ytterligare resultat som styrkte denna statistiskt säkerställda och positiva effekt på C-peptiden i 20 µg-dosgruppen var den ökning som vi fann i en särskild undergrupp av T-lymfocyter. När dessa T-celler undersöktes, gjordes den spännande upptäckten i 20 µg-gruppen att mekanismen bakom förbättringarna i halterna av C-peptid (eller insulin) berodde på induktionen av immunoreglerande T-celler, som har förmåga att nedreglera det autoimmuna angreppet på bukspottkörtelns betaceller och som C-peptidnivåer i 20 µg- och placebogrupperna under 24-månader: 10

11 därigenom möjliggör en förbättrad produktion av insulin (Cpeptid). Poängen här är att det är osannolikt att båda effekterna (en ökning av C-peptiden och en ökning av dessa T-celler) av en slump skulle ha inträffat i samma patientgrupp. Vi fann därefter att dessa positiva effekter på både C-peptiden och T-cellerna även var knutna till en tredje parameter men ännu en gång, endast hos patienterna i 20 µg-dosgruppen. Den tredje parametern är förbättringen av genomsnittsnivåerna av glykerat hemoglobin (HbA1c) efter behandling med Diamyd jämfört med placebo. Detta är en viktig upptäckt eftersom HbA1c i stor utsträckning används inom läkemedelsindustrin som ett vedertaget mått för att uppskatta effektiviteten av diabetesbehandlingar. Denna upptäckt stöder förbättringarna av C-peptidnivåerna som vi funnit tidigare och ger ytterligare stöd för en positiv inverkan på diabetesstatusen hos patienter som får 20 µg Diamyd. Dessa signifikanta positiva resultat vad gäller C-peptid- och HbA1c-värden framstår som allt viktigare då våra senaste (uppföljnings-) analyser visar att dessa effekter inte är kortlivade utan fortfarande kvarstår två år efter behandling med 20 µg Diamyd. Sammanfattningsvis har vår fas II-studie varit framgångsrik när det gäller att förse oss med viktig information som krävs för att fortsätta den kliniska utvecklingen: studien har påvisat klinisk säkerhet och gett välgrundade bevis på effektivitet. Dessa två viktiga resultat har lett till ett godkännande från de regulatoriska myndigheterna att genomföra större försök för att ytterligare styrka behandlingens terapeutiska effekt. Dr.John Robertson HbA1ci 20 µg- och placebogrupperna under 24-månader: 11

12 I bilden nedan beskrivs den identifierade mekanismen hos Diamyd : 12

13 Dr.Ann-Sophie Erhardt Bennet,Medicinsk chef START AV EN PIVOTAL FAS II/III-STUDIE MED DIAMYD I och med de positiva resultaten vad gäller den kliniska säkerheten från den första fas II-studien har dörren öppnats för den fortsatta utvecklingen av Diamyd. Från den 1 september, 2004, ansvarar jag,ann-sophie Erhardt Bennet för denna utveckling. Med en bred klinisk erfarenhet under 10 år, med specialistkompetens i såväl Internmedicin som Allmänmedicin samt 15 års erfarenhet av läkemedelsutveckling i egenskap av Medicinsk Chef på moderbolag och marknadsbolag såväl lokalt i Sverige, i Norden, som internationellt inom Pharmacia,Astra, Serona och Schering- Plough, känns utmaningen att ta sig an den fortsatta kliniska utvecklingen av Diamyd mycket stimulerande och spännande. Med den nu av Läkemedelsverket i Uppsala och Forskningsetiska nämnden vid Lunds Universitet godkända studien tas ett stort steg framåt mot registrering av Diamyd. Studien avses bli en av de pivotala, det vill säga avgörande nyckelstudierna, för att uppnå en godkänd registrering med fokus på såväl effekt som säkerhet med diabetespatienten i fokus. Studien är randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad och omfattar 160 typ 2-diabetespatienter med antikroppar mot GAD och den aktiva gruppen kommer att erhålla två injektioner med dosen 20 µg Diamyd (GAD formulerat i alum) med 30 dagars mellanrum. Målsättningen med studien är att påvisa läkemedlets förmåga att avvärja det autoimmuna angrepp som leder till att de insulinproducerande betacellerna förstörs. Under 2004 har viktiga vetenskapliga artiklar publicerats där det framgår att bibehållande av till och med bara små mängder av patientens egen förmåga att producera insulin avsevärt förbättrar prognosen vad gäller följdsjukdomar från diabetes. Antalet personer i världen med diabetes i åldersgruppen år uppskattas till 194 miljoner.antalet diabetespatienter förväntas växa till 330 miljoner år 2025 (källa: International Diabetes Federation). Den överväldigande majoriteten av dessa har typ 2-diabetes, så kallade åldersdiabetiker.till detta kommer ett mörkertal på lika många individer med förhöjda blodsockervärden (prediabetes). Kostnaden för diabetes uppgår i Västvärlden till cirka 7% av de totala hälsovårdskostnaderna eller över 100 miljarder dollar per år i USA ensamt. Typ 2-diabetes är karakteriserad av kroniskt höga blodsockervärden, orsakade av en tilltagande insulinokänslighet, som ej kan kompenseras av att patientens betaceller producerar mera insulin (överproduktion). Efterhand som överproducerande betaceller dör av utmattning, frigöres och presenteras betacellsautoantigener som till exempel GAD för makrofager och andra blodkroppar tillhörande immunsystemet. Detta triggar i sin tur hos cirka 10% av patienterna igång en autoimmun process (LADA) där immunsystemet angriper och dödar levande betaceller som visar autoantigenfragment på sina cellytor. Diamyd är avsett att förhindra och behandla den autoimmuna processen hos typ 2-diabetespatienter så att denna patientgrupp på ett säkert, effektivt och livskvalitetshöjande sätt till fullo kan tillgodogöra sig behandling av moderna läkemedel mot nedsatt insulinkänslighet eller andra metaboliska störningar. För de prövare som deltager i studien ges möjlighet till djupare kunskaper om det nya läkemedlet som på sikt kommer att bli till en stor fördel för patienterna. Dr.Ann-Sophie Erhardt Bennet 13

14 KONKURRENS Diamyd Medical konkurrerar generellt med andra bioteknikföretag om att kunna leverera läkemedelsprojekt till de etablerade läkemedelsföretagen. Diamyd Medical har valt den kompletta GAD-molekylen som aktiv ingrediens i sin läkemedelsutveckling.andra diabetesförebyggande läkemedel under utveckling använder andra molekyler än GAD. Dessa inbegriper oralt insulin, insulin-peptidligander, heat-shock protein peptidligander, T-cellantikroppar, med mera. Nedan följer en övergripande beskrivning av några av de alternativa teknikerna som är under utveckling för behandling av autoimmun diabetes.förutom Diamyd Medical har tre andra läkemedelsföretag immunomodulerande substanser i fas II: Roche studerar Daclizumab, en monoklonal antikropp som är godkänd som immunosuppressant i samband med njurtransplantationer i typ 1-diabetes. Under 2003 presenterades interimsresultat från studien, vilka indikerar att Daclizumab är vältolererat och medför en bättre bibehållen endogen insulinproduktion relativt intensiv insulinterapi. Neurocrine har utvecklat en modifierad peptid av insulinmolekylen. Fas II-studier på patienter med typ 1-diabetes pågår. Neurocrine och Taisho inledde ett samarbete år 2000, vilket gav Taisho exklusiv rätt att utveckla och kommersialisera produkten.taisho sade upp avtalet under 2003 utan att meddela orsaken till detta. Peptor och Aventis tecknade i juli 2002 ett samarbetsavtal angående peptiden AVE-277. Detta samarbete har emellertid avbrutits under 2004 och AVE-277 har återgått till Peptor, som i sin tur har gått samman med tyska Develogen. En fas II-studie med AVE-277 på patienter med diabetes typ 1 visade på ett reducerat insulinbehov. Develogen genomför nu fas II-studier på LADA-patienter. Bolagets uppfattning är att Diamyd ligger väl framme relativt andra läkemedel och att Diamyd har en stor fördel jämfört med de andra terapierna då den riktas specifikt mot de T-celler som är upphovet till de autoimmuna attackerna mot betacellerna. Detta medför i sin tur stora fördelar för såväl effekten som undvikande av biverkningar av Diamyd. Om någon av ovanstående, eller annan ej omnämnd konkurrerande strategi skulle visa sig framgångsrik utesluter inte detta att administration av GAD kan bli ett attraktivt komplement i en kombinationsterapi då de olika behandlingsstrategierna angriper sjukdomsprocessen från delvis olika vinklar. DIABETESRELATERADE DIAGNOSTIKPRODUKTER Diagnostik för diabetes är ett område som tilldragit sig ökande intresse.tanken är att upptäcka sjukdomsprocessen på ett tidigt stadium då sjukdomen fortfarande är möjlig att förhindra. Screeningstudierna inriktar sig på mätning av diabetesrelaterade antikroppar och då framförallt antikroppar mot GAD och IA-2. Diagnostiska kit som samtidigt mäter två eller flera antikroppar torde därför komma till användning vid screeningar i en framtid. LADA-patienter definieras som typ 2-diabetespatienter med GAD-antikroppar, vilket indikerar att dessa patienter går mot ett insulinberoende. Trots att det ännu ej finns en vedertagen behandlingsmetod för att förhindra denna utveckling så skrev American Diabetes Association (ADA) i januari 2002 att antikroppstest är av värde då det gäller att bestämma vilka nyligen insjuknade icke-insulinberoende diabetespatienter som har autoimmun diabetes. Detta är positivt för Diamyd Medical som licensierar en exklusiv patenträtt i USA till en metod för att differentiera mellan typ 1- och typ 2-diabetespatienter med hjälp av GADantikroppsbestämning. 14

15 VETENSKAPLIGT OCH MEDICINSKT RÅD Diamyd Medical har tillgång till ett särskilt utsett Vetenskapligt och Medicinskt råd bestående av välrenommerade vetenskapsmän från USA, England och Sverige. Nedanstående personer ingår i rådet: PROFESSOR MARK ATKINSON, USA, Ph.D., 43 år, är professor i diabetes och chef för the Center of Immunology and Transplantation vid University of Florida i Gainesville, USA.Atkinson var en av de första forskare som identifierade värdet av att mäta immunsvar mot GAD och att beskriva de vita blodkropparnas svar mot detta protein i personer med insulinberoende diabetes. Atkinson återfinns som vetenskaplig rådgivare i ett flertal organisationer och forskningsinstitutioner, bland annat åt Juvenile Diabetes Foundation International (JDFI), American Diabetes Association (ADA) och National Institute of Health (NIH) i USA. Atkinsons nuvarande forskning rör förståelsen av den molekylära immunologiska och genetiska mekanism som ligger bakom diabetes och ett av hans huvudmål är att utveckla en metod för att kunna hindra uppkomsten av insulinberoende diabetes.atkinson är medlem av Diamyd Medicals Vetenskapliga och Medicinska Råd sedan PROFESSOR DANIEL KAUFMAN, USA, Ph.D., 48 år, är professor vid avdelningen för molekylär och medicinsk farmakologi vid University of California i Los Angeles, USA. Kaufmans nuvarande forskning rör GAD och dess relation till diabetes. Kaufman visade i en artikel i november 1993 att tillförseln av GAD till möss, som annars skulle utveckla insulinberoende diabetes, förhindrade utbrott av denna sjukdom. Kaufman var först med att klona GAD genen och hans laboratorium var det första som lyckades demonstrera att behandling med GAD kunde förhindra diabetes i musmodell. Kaufman hörde också till gruppen kring professor Allan J. Tobin, som var först med att lämna in en patentansökan på hela cdna-koden för GAD den patentportfölj som Diamyd Medical licensierat. Kaufman är medlem av Diamyd Medicals Vetenskapliga och Medicinska Råd sedan PROFESSOR LARS KLARESKOG, Sverige, MD, Ph.D., 58 år, är professor i reumatologi och är chef för reumatologiska forskningslaboratoriet på Centrum för Molekylär Medicin vid Karolinska Sjukhuset/Karolinska Institutet. Klareskogs forskning är särskilt riktad mot autoimmuna sjukdomarnas uppkomst och behandling. Klareskog är medlem av Diamyd Medicals Vetenskapliga och Medicinska Råd sedan PROFESSOR ÅKE LERNMARK, USA, MD, Ph.D., 59 år, är Robert H.Williams professor i Medicin vid University of Washington i Seattle, USA. Lernmark är också professor i Experimentell diabetes vid Lunds Universitet, avdelningen för Endokrinologi vid universitetssjukhuset MAS i Malmö. Lernmark fokuserade på ett tidigt stadium sin uppmärksamhet på diabetes och den antigen som senare visade sig vara GAD. Lernmark var den förste som påvisade närvaron av antikroppar mot GAD i insulinberoende fall av diabetes och att använda bioteknologiska metoder för att definiera HLA gener som är nödvändiga men inte tillräckliga för att utveckla sjukdomen. Lernmark är medlem av Diamyd Medicals Vetenskapliga och Medicinska Råd sedan PROFESSOR DAVID LESLIE, England, MD, Ph.D., FRCP, 53 år, är professor i diabetes och autoimmunitet vid Royal London and St. Bartholomew s School of Medicine, University of London, England. Leslie har varit inriktad på diabetesforskning och kliniska studier sedan Sedan 1982 har Leslie varit chef för The British Diabetes Twin Study, världens största studie av detta slag. Genom att studera tvillingar har Leslie kunnat påvisa möjligheter att förutsäga och förebygga diabetes. Leslie är medlem av Diamyd Medicals Vetenskapliga och Medicinska Råd sedan PROFESSOR MARCO LONDEI, England, MD, Ph.D., 47 år, är professor vid the Institute of Child Health, University College of London. Professor Londeis forskning har koncentrerats på T-celler i autoimmunitet. Den ursprungliga studien som Londei genomförde gav prov på att humana självreaktiva T-celler är klonade från källan till autoimmun skada (i Graves thyroidit). Denna kunskap kan vara av betydelse när det gäller diagnos och förebyggande av insulinberoende diabetes där självreaktiva T- celler undgår central kontroll (thymusbrässen) och aktiveras i periferin, och initierar autoimmuna sjukdomar. Londei är medlem av Diamyd Medicals Vetenskapliga och Medicinska Råd sedan PROFESSOR ALLAN J. TOBIN, USA, Ph.D., 62 år, är CEO för MRSSI Inc. MRSSI ger råd till High Q Foundation och CHDI, organisationer dedikerade att hitta ett läkemedel mot Huntingtons sjukdom.tidigare var Tobin ordförande vid Eleanor Leslie of Neuroscience och chef för Brain Research Institute vid UCLA i Los Angeles, USA.Tobin är också Scientific Director Emeritus vid Hereditary Disease Foundation, vilken deltog i identifieringen av den gen som orsakar Huntingtons sjukdom.tobin har specialiserat sig på molekylära metoder för syntes, funktion och nedbrytning av GABA, vilken ger en signifikant inhibitorisk signal i hjärnan och bukspottkörteln.tobin är medlem av Diamyd Medicals Vetenskapliga och Medicinska Råd sedan

16 VERKSAMHETEN AFFÄRSIDÉ, MÅL OCH STRATEGI Diamyd Medicals vision är att bota insulinberoende diabetes. Bolagets affärsidé är att använda sin kompetens och sitt kontaktnät inom immunologi, bioteknik och affärsutveckling för att identifiera och utveckla läkemedelsprojekt fram till och med kliniska prövningar. Därefter skall projekten avyttras eller utlicensieras till etablerade läkemedelsföretag för fortsatt kommersialisering. Utveckling och marknadsföring av relaterade diagnostiska test och substanser kan bli aktuell för att främja kontakten med forskare och förbereda marknaden för de kommande läkemedlen. Bolaget har idag uppnått väsentliga framsteg inom autoimmun diabetes genom presenterade fas II-data för LADA-patienter. Diamyd Medicals resurser fokuseras nu parallellt på att addera värde till projektet genom att, förbereda produktionsteknologin för marknadskrav, ytterligare analysera uppnådda resultat, fortsätta den kliniska utvecklingen samtidigt som ett samarbete sökes med en läkemedelsfirma som kan ta Diamyd till marknaden I syfte att utnyttja bolagets patenträttigheter har även forskning inletts för att undersöka applikationer inom andra metaboliska och neurologiska sjukdomar. Bolagets långsiktiga mål är förutom att se till att Diamyd skall bidra till kampen mot diabetes även att bli en etablerad partner till de större läkemedelsföretagen, en position som skall uppnås genom att utlicensiera fler applikationer från GAD-plattformen. FÖRETAGSSTRUKTUR OCH ORGANISATION Koncernen består idag av moderbolaget Diamyd Medical AB (publ) med de helägda svenska dotterbolagen Diamyd Therapeutics AB, Diamyd Diagnostics AB samt bolagets dotterbolag i USA, Diamyd, Inc. Huvudkontoret finns i Stockholm. Diamyd Therapeutics AB är inriktat på läkemedelsutveckling. Diamyd Diagnostics AB utvecklar och marknadsför relaterade diagnostiska produkter. Bolagets kontor i Akron, Ohio, USA, marknadsför bolagets egna produkter och agenturprodukter inom diagnostik. Diamyd Medical äger även 19% av Uppsalaföretaget Mercodia, som specialiserat sig på att utveckla och marknadsföra diagnostiska produkter. Mercodia har utvecklat ett kit för detektion av GAD-antikroppar, en viktig markör för autoimmun diabetes, på uppdrag av Diamyd Diagnostics. Sedan Diamyd Medical bildades 1996 har strategisk outsourcing valts som metod för framför allt FoU-verksamheten, vilket ger bolaget tillgång till experter och anläggningar samt möjlighet att hålla en hög utvecklingstakt. Den infrastruktur som byggts upp för kommunikation, kontroll och uppföljning, både internt och externt, av outsourcade aktiviteter har inneburit att bolaget på ett snabbt och kostnadseffektivt sätt tagit sitt första läkemedelsprojekt till fas II/III. PROCESSEN FÖR LÄKEMEDELSFRAMTAGNING Biologiska preparat är ofta kroppsegna proteiner som produceras med rekombinant DNA-teknik, medan mer konventionella läkemedel ofta är syntetiska molekyler som är främmande för människan. Utvecklingstiden från identifiering till marknadsgodkännande uppgår ofta till mer än 15 år. Identifieringsfas Först skall läkemedelskandidaten identifieras samt skyddas av patent. Sedan måste ett fullständigt utvecklingsprogram definieras. Preklinisk fas I den prekliniska fasen testas läkemedelskandidaten i ickemänskliga försökssystem avseende säkerhet och effekt. Sådana djurstudier är nödvändiga för att få tillstånd från regulatoriska myndigheter att inleda prövningar på människor. Klinisk prövning Läkemedelskandidaten utvärderas sedan vidare genom kliniska prövningar i människa. Kliniska prövningar delas vanligen in i tre faser: Fas I Denna fas innefattar undersökningar på ett mindre antal friska frivilliga försökspersoner i syfte att studera upptag och tolerans. Fas II Fas II-prövningar utförs på ett mindre antal patienter för att bestämma en lämplig dos samt för att verifiera att substansen är utan biverkningar. Fas III För att verifiera säkerhet och effektivitet testas läkemedelskandidaten i en större grupp patienter. Det är först efter fas III-studier som man kan fastställa om läkemedelskandidaten uppfyller kraven för ett marknadsgodkännande. 16

17 PATENT OCH VARUMÄRKEN En viktig del av bolagets strategi är att skydda sin verksamhet med egna eller licensierade patent. Bolaget licensierar exklusiva patentlicenser för GAD65-genen avseende terapi. Speciellt viktiga är bolagets exklusiva licenser från University of California i Los Angeles (UCLA) samt University of Florida i Gainesville (UF). Att erhålla patentskydd är avgörande vid läkemedelsframtagning, där investeringarna för att föra ut läkemedelsprodukter är avsevärda. GAD65-genen och dess protein är också av intresse för behandling av andra metaboliska och neurologiska sjukdomar såsom ätstörningar, Parkinsons, epilepsi, SMS och Battens syndrom. De licensierade patenten skyddar bolagets användning av GAD65-genen till år 2021 i USA samt till 2016 i Europa. Förutom exklusiva rättigheter för terapi licensierar bolaget ickeexklusiva UCLA- och UF-rättigheter vad gäller användning av GAD-proteinet inom diagnostik. Från University of Washington i Seattle licensieras dessutom exklusiva rättigheter för ett i USA beviljat patent gällande en metod att identifiera de icke-insulinberoende diabetespatienter som löper risk att utveckla ett insulinberoende. Bolaget har fått ett eget patent beviljat i USA avseende en modifierad GAD-molekyl utan enzymatisk effekt men med bibehållna immunologiska egenskaper. Bolaget har ytterligare två egna patentansökningar under behandling avseende olika aspekter beträffande GAD. Diamyd Therapeutics AB har registrerat varumärket Diamyd i USA. Registreringsansökan är även inlämnad i EU, Japan, Australien och Asien. 17

18 KONCERNÖVERSIKT 2003/04 VÄSENTLIGA HÄNDELSER I DIAMYD MEDICAL 2003/04 UCLA får USA-patent beviljat. Patentet, som exklusivt licensieras av bolaget för terapeutiska ändamål, täcker composition of matter claims det vill säga det innehåller villkor som skyddar användningen av GAD-genen. GAD är ett enzym som omvandlar aminosyran glutamat till GABA. GABA är en viktig neurotransmittor som ger inhiberande signaler i hjärnan. GABA har också en nyckelfunktion som regulator av hormonproduktion i bukspottkörteln. Patentet är giltigt till januari Uppföljning av en fas II-studie med diabetesläkemedlet Diamyd visar på bestående förbättrade insulinproduktionsoch blodglukosvärden 24 månader efter behandling. Studien genomfördes på 47 GAD-antikroppspositiva typ 2-diabetespatienter (LADA). Ett brett dosspektrum undersöktes med avseende på säkerhet och effektivitet. Resultaten visade att Diamyd är säkert att ge och att Diamyd oväntat förbättrar insulinproduktionsnivån i stället för att som antagits endast bromsa den pågående försämringen.ytterligare analyser visar att behandling med 20 µg Diamyd ger en statistiskt säkerställd förbättring av det genomsnittliga blodsockervärdet (HbA1c). Givet det stora behovet av effektiv behandling av diabetes och den ökade medvetenheten om vikten av bibehållen betacellsfunktion för att reducera diabetesrelaterade komplikationer, är dessa kliniska resultat av stor betydelse. Genom en nyemission tillförs bolaget 148 Mkr före emissionskostnader Dr.Ann-Sophie Bennet har knutits till bolaget som medicinsk chef med ansvar för bolagets kliniska studier med diabetesläkemedlet Diamyd. Bennet har lång erfarenhet från läkemedelsindustrin. Tord Lendau har tillträtt som ny styrelseordförande i Diamyd Medical. Lendau, som varit ordinarie styrelseledamot i Diamyd Medical sedan starten 1996, är VD i O-listenoterade Artimplant AB. Lendau är även styrelsemedlem i det Nasdaqnoterade Arthrocare, Inc. Lendau ersatte tidigare styrelseordförande, advokat Maria Chambers, som kvarstår som styrelseledamot till och med ordinarie bolagsstämma i december VÄSENTLIGA HÄNDELSER EFTER RÄKENSKAPSÅRETS UTGÅNG Diamyd Medical inleder en bred prövning av diabetesläkemedlet Diamyd på 160 typ 2-diabetespatienter med autoimmun diabetes. Studien är randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad. Den aktiva gruppen kommer att erhålla två injektioner med dosen 20 µg Diamyd (GAD65 formulerat i alhydrogel) med 30 dagars mellanrum. Målsättningen är att påvisa Diamyd s förmåga att nedreglera det autoimmuna angrepp som leder till att de insulinproducerande betacellerna förstörs. KONCERNENS FINANSIELLA ÖVERSIKT 2003/04 Genom en nyemission förstärktes likvida medel med 148 Mkr före emissionskostnader. Bolagets likvida medel uppgick till 151,3 Mkr (24,7 Mkr) den 31 augusti 2004 och beräknas med nuvarande planer och verksamhet att räcka till december Koncernens löpande kostnader var 19,5 Mkr (20,6 Mkr). Resultatet blev -16,0 Mkr (-17,2 Mkr). Kostnaden för forskning och utveckling uppgick till 4,2 Mkr (9,4 Mkr). Kostnaderna har minskat då fas II-studien befinner sig i ett uppföljningsskede, där kostnaderna är lägre än under den aktiva fasen. De kostnader som ökat är bland annat personalkostnader och konsultarvoden. Försäljningen uppgick till tkr (2 246 tkr).av försäljningen kommer 486 tkr från bolagets dotterbolag i USA. Den 31 augusti 2004 uppgick antalet utestående aktier till st ( ) varav A-aktier ( ) och ( ) B-aktier. Ökningen av antalet aktier beror dels på att optioner under året utnyttjats och konverterats till aktier samt att aktier nyemitterats. Under räkenskapsåret har aktiekursen ändrats med -33,1% (+110,6%) att jämföra med SX All-Share Index som under samma period steg med 14,4% (12,4%). Högsta betalda kurs under räkenskapsåret var 92,00 kr (111,00 kr) och lägst betalt var 40,20 kr (19,00 kr). Börsvärdet vid årets utgång uppgick till 388,1 Mkr (320,8 Mkr). Under året omsattes Diamyd-aktier till ett värde om 133,8 Mkr (57,8 Mkr). Detta motsvarar en omsättningshastighet på 37,1% (20,2%). FRAMTIDSUTSIKTER Med framgångsrika resultat från fas II-studien med diabetesläkemedlet Diamyd intensifierar nu bolaget den kliniska utvecklingen av Diamyd genom att starta en bred studie på 160 patienter samtidigt som samarbete sökes med ett läkemedelsföretag för att driva utvecklingen av Diamyd vidare till en marknadsfärdig produkt. Bolagets kassa beräknas räcka till den 31 december Sannolikheten för att ett bioteknologiprojekt som befinner sig i klinisk fas II skall nå marknaden ligger kring cirka 30% medan sannolikheten för att ett bioteknologiprojekt i fas III skall nå marknaden är cirka 60% (Lehman Brothers New Drug Discovery Technologies 3/97; Myers & Howe 1997) Diamyd Medical har för avsikt att sluta ett samarbetsavtal med ett läkemedelsföretag där Diamyd Medical kan komma att erhålla royaltyintäkter baserat på en framtida försäljning av diabetesläkemedlet Diamyd. 18

19 FEM-ÅRSÖVERSIKT Nyckeltal i sammandrag 03/04 02/03 01/02 00/01 99/00 Resultat per aktie, kr -3,0-3,7-4,6-3,4-6,5 Resultat per aktie efter utspädning, kr -3,0-3,7-4,6-3,4-6,5 Antal utestående aktier, st Avkastning på eget kapital, % -18,2% -53,0% -53,3% -34,9% -57,8% Avkastning på totalt kapital, % -16,9% -44,0% -45,8% -29,7% -50,5% Soliditet, % 96,1% 76,5% 87,3% 84,1% 85,6% Diamyd-aktiens avkastning, % -33,1% 110,6% -13,2% -52,5% 109,8% Eget kapital per aktie, kr 18,2 5,2 8,9 8,1 11,4 Börsvärde, Mkr 388,1 320,8 151,9 146,0 238,0 Resultaträkningar i sammandrag, tkr 03/04 02/03 01/02 00/01 99/00 Rörelsens intäkter Rörelsens kostnader Rörelseresultat Finansnetto Resultat efter finansiella poster Årets resultat Rörelsens kostnader, tkr 03/04 02/03 01/02 00/01 99/00 Råvaror och förnödenheter Forsknings- och utvecklingskostnader Patentkostnader Personalkostnader Övriga externa kostnader Avskrivningar tillgångar Summa rörelsens kostnader aug 31 aug 31 aug 31 aug 31 aug Balansräkningar i sammandrag, tkr Tillgångar Tecknat men ej inbetalt kapital Materiella anläggningstillgångar Immateriella tillgångar Finansiella anläggningstillgångar Summa anläggningstillgångar Omsättningstillgångar Varulager Kortfristiga fordringar Kortfristiga placeringar Kassa och bank Summa omsättningstillgångar Summa tillgångar Eget kapital & skulder Eget kapital Avsättningar Långfristiga skulder Kortfristiga skulder Summa eget kapital och skulder

20 HISTORISKA MILSTOLPAR 1976 Anders Essen-Möller startar Synectics Medical AB Synectics Medical AB startar dotterbolaget Synectics Biotechnology AB för att utveckla ett läkemedel mot insulinberoende diabetes. Patentlicenser för diabetesterapi med GAD skrivs med universitetet UCLA i Los Angeles, USA. Senare har ytterligare patentportföljer adderats till teknologiplattformen Synectics Biotechnology AB (numera Diamyd Therapeutics AB) avknoppas till det nybildade BioSyn Holding AB (numera Diamyd Medical AB) från Synectics Medical AB som såldes till Medtronic, Inc., USA. Aktieägarna sätter in cirka 21 Mkr som startkapital Bolaget noteras på SBI-listan, numera Nordic Growth Market (NGM-listan). 19% av aktierna i diagnostikutvecklingsföretaget Mercodia AB, Uppsala köps. I en nyemission tillförs cirka 53 Mkr före emissionskostnader Diamyd Medicals första produkt lanseras: ett diagnostiskt test för mätning av GAD-antikroppar. Resultaten från 25 olika prekliniska studier visar att GAD kan anses säkert att använda i olika djurmodeller I en nyemission tillförs ca 31 Mkr före emissionskostnader En klinisk fas I-studie på 24 friska individer visar att subkutan injicering av GAD tolereras väl hos människa Den första diabetespatienten behandlas med Diamyd i en fas II-studie på 47 patienter med autoimmun diabetes. Bolaget lanserar sin andra produkt:t-cell GAD-protein. I en nyemission tillförs ca 31 Mkr före emissionskostnader. 20