Virus, vaccination, vårtor och cancer verklighet och visioner

Transkript

1 Virus, vaccination, vårtor och cancer verklighet och visioner Livmoderhalscancer utbredning i kroppen Björn Strander Onkologiskt centrum Västra regionen Vapenskölden 1

2 Heltäckande cellprovskontroll 30 år Naturalförlopp Kliniska symtom Medicinalstyrelsen 1967: år, 4 års intervall Barnmorskor tar prover Socialstyrelsen 1985: år, 3 års intervall HPV CIN1 CIN2 CIN3 Invasiv cancer Socialstyrelsen 1998: år, 3 års intervall år, 5 års intervall År 0 År Gott om tid att hitta förändringar. De flesta förändringar självläker. Mortalitet Cervixcancer Sverige 5-årsmedelvärden/ kvinnor Ref. EpC 2

3 Cervixcancer, Incidens Sverige Motverkande krafter Lägre debutålder Ökad HPV-prevalens Fler partners Bättre screening Ref. EpC Vårdkedjan Var misslyckas vi? Adopted from Andrae et al

4 Täckningsgrad Västra Sverige 2006 Pionjär Ogifta nunnor får inte uteruscancer Rigoni Stern, A; Giornale par service al Progressi della Terapeutica, Series 2, Volume 2, pp , 1842 Cervixcancer Ovanlig komplikation till persisterande infektion med högrisk-hpv Humant papillomvirus >100 typer identifierade2 ~30 40 anogenital2,3 ~13-15 onkogena,2,3 typer, inkl. 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 584 Icke onkogena typer inkl.: 6, 11, 40, 42, 43, 44, Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab Med. 2003;127: Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210 S Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, et al. N Engl J Med. 2003;348: Clifford GM, Smith JS, Aguado T, Franceschi S. Br J Cancer. 2003:89;

5 HPV-infektion och livscykel HPV-prevalens HPV-prevalens hos danska kvinnor med normal cytologi Frazer IH. Nature Rev Immunol. 2004;4: Kruger-Kjaer 2006 Utveckling mot cancer RELATIVE CONTRIBUTION OF HPV TYPES TO CERVICAL CANCER: All World Regions Combined HPV-infektion 80 % 20 % CIN 15 % 3 5 % Cancer Other 53.5% 70.7% 77.4% 80.3% 82.9% 85.2% 87.4% 88.8% 90.1% 91.3% 92.3% 93.0% 93.6% 94.1% 94.4% 100% Utläkning Muñoz N., Bosch FX., et al IJC

6 HPV 16 +HPV 31 +HPV 33 +HPV 18 +HPV 58 +HPV 52 +HPV 35 +HPV 56 +HPV 51 +HPV 45 +HPV 66 +HPV 59 +HPV 39 +HPV 68 Clifford GM, Smith JS., et al. Brit J Cancer 2003 HPV ~ 52% 45% 53,8% 61% 68,1% 75% 80,2% 84,6% 87,6% 90,5% 92,8% 94,9% 96,4% 97,5% 98,5% 2 vacciner Gardasil MSD/Sanofi Pasteur Quadrivalent HPV 6,11,16,18 Godkänt av europeiska myndigheten I september 2006 Cervarix GSK Bivalent HPV 16, 18 Godkänt av europeiska myndigheten I september 2007 Båda vaccinerna ingår i högkostnadsskyddet för flickor år Structural model of PapillomaVirus VLP L1 protein (55 to 57 kd) Assembly of Virus-Like Particles (VLP) 5 x L1 L1 capsomere (~280 kd) 72 capsomeres Virus-Like Particle (~20,000 kd) Structural Model of HPV VLP (Atomic force microscopy image of a single VLP) (Atomic force miscroscopic picture: Merck Research Laboratories) 1. Kirnbauer et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89: Kirnbauer et al. J Virol. 1993;67: Syrjänen and Syrjänen. Papillomavirus infections in human pathology. Wiley & Sons, Chichester; p Brown et al. Virology. 1996;222:

7 Betydelse för biverkningar Rena vacciner Inga smittämnen överförs Endast proteiner, inget virus-dna Ej odlat, minimal allergirisk Gardasil L1 proteinet produceras med rekombinant DNA- teknik i jästceller 20/40/40/20 mikrogram av typ- specifikt L1 protein Adjuvans: aluminiumhydroxifosfatsulfat Cervarix L1 proteinet produceras med rekombinant DNA-teknik i ett expressionssystem av baculovirus med insektsceller 20/20 mikrogram av typspecifikt L1 protein Adjuvans: AS04 (monofofsolipid A (MPL)) + aluminiumhydroxid Gardasil 3 doser: 0, 2 och 6 mån Indikation Prevention av: premaligna genitala cellförändringar i cervix, vagina, vulva cervixcancer genitala vårtor Cervarix 3 doser: 0, 1 och 6 mån Indikation Prevention av: premaligna genitala cellförändringar i cervix cervixcancer Vaccinet inducerar typspecifika neutraliserande antikroppar som läcker över från serum till vaginalsekret neutraliserar HPV innan infektion av celler Studier i djurmodeller tyder på att effekten av L1 HPV VLP vacciner medieras via det humorala immunsvaret Cellmedierad immunitet oklar roll Inget serologiskt korrelat till skydd identifierat dvs. okänt vilken lägsta antikroppsnivå som behövs för skydd, vilket gör att effektstudier krävs 7

8 Gardasil 4 placebo-kontrollerade studier med kvinnor i åldern år, varav två fas 3 studier (FUTURE I och II) (n= kvinnor) Cervarix 2 placebo-kontrollerade studier med kvinnor i åldern år, varav en fas 3 studie (PATRICIA) (n=18 665) Sammanfattning Efficacy Gardasil Uppföljning minst 2 år HPV 16/18- relaterad CIN2+ HPV naiva Hela studiepopulationen -98% -52% All CIN % -18% Ref: Future II study group NEJM 2007 Sammanfattning Efficacy Cervarix Uppföljning genomsnitt 3 år HPV 16/18- relaterad CIN2+ HPV naiva Hela studiepopulationen -98% -53% All CIN % -30% Med PCR HPV DNA testades för 10 (Gardasil) och 12 (Cervarix) onkogena icke-vaccin typer: HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, (66, 68) Inga serologiska metoder utvecklade för dessa typer Gardasil visst korsskydd mot HPV 31 (56%) Cervarix visst korsskydd mot HPV 31 (92%), HPV 51 och sannolikt HPV 33 och HPV 45 Ref: Paavonen Lancet

9 Långtidsuppföljning - effekt Hög skyddseffekt mot HPV 16/18-relaterad CIN 2/3 Gardasil skyddar även mot genitala vårtor Cervarix inducerar bredare korsskydd Maximal effekt hos HPV naiva primär målgrupp för vaccination är barn/ungdomar innan sexdebut Kort uppföljningstid i primära studierna Ingen terapeutisk effekt av vaccinet på kvinnor som redan är infekterade/ har cellförändringar med vaccintyperna Uppföljning i tidiga kliniska fas 2 studier: HPV 16 vaccin: 8,5 år (290 kvinnor) Gardasil: 5 år (241 kvinnor) Cervarix: 6,4 år (776 kvinnor) Inga tecken på avtagande skyddseffekt Olika metoder att mäta immunsvar Gardasil: Kompetitiv luminex-baserad immunoassay (clia) Cervarix: ELISA och Pseudo-virion baserad neutralisationstest Immunsvaren på vaccinerna kan ej jämföras Antikroppssvar efter vaccinering ligger högt över de nivåer man ser hos kvinnor som genomgått naturlig infektion Studier på kv år, flickor/pojkar 9-15 år (n=12 344) >99% av barn/kvinnor serokonverterade för alla 4 HPV typerna efter 3 doser. Högst antikroppssvar mot HPV 16. Högre antikroppssvar hos barn/ungdomar jfr med vuxna kvinnor (omvänt korrelerat till ålder) Efter 5 år var >89% (99% för HPV 16) fortfarande seropositiva förutom för HPV 18 (64%) Boosterdos efter 5 år tyder på att ett immunologiskt minne induceras 9

10 Antibody Titers (clia) following vaccination (Gardasil) or natural infection Studier av immunsvar, kv/flickor år (n=5 303) >99.9% serokonverterade för HPV 16/18 efter dos 3 GMT Högre antikroppssvar hos barn år (2x) men lägre hos kvinnor >25 år jfr med yngre kvinnor Efter 7,4 år >99% fortfarande seropositiva mot HPV 16 och HPV 18 Booster dos efter ~7 år visar att ett immunologiskt minne induceras Vaccination Time (months) Cervarix: HPV-16 antibody levels HPV-16 Efficacy study Effektstudier kan ej utföras på barn före sexdebut HPV-16 GMC EU/ml Vaccinsvar utvärderades hos pojkar/flickor 9-15 år för Gardasil, flickor år för Cervarix month Natural Infection Högre antikroppssvar hos barn jämfört med kvinnor kriterier för jämförbarhet uppfyllda baserat på immunsvaren extrapolering av effektresultaten från kvinnor i fas 3 studierna till barn/ungdomar Harper et al. Lancet 2006; 367:

11 HPV och Cancer Gardasil Cancer Hepatit B vaccin Booster vaccin för difteri, tetanus, kikhosta o/el polio (dtpa-ipv) Cervarix Booster vaccin dtap-ipv Twinrix (kombinerat hepatit A och B vaccin) % associerad HPV HPV 16/18 Antal cancerfall i Sverige 2005 Cervix 95% 70% Vagina 60% 55% Vulva 40% 30% 128 Penis 40% 25% 80 Anus 90% 80% % 10-15% 263 Svalg, tonsill Inga kliniskt signifikanta immunologiska interaktioner Kondylom ett godartat gissel Parkin, Bray Vaccine Aug 21;24 Socialstyrelsen Cancerstatistik Accessed Sammanfattning Efficacy Gardasil Uppföljning >2 år HPV naiva HPV 6/11/16/18relaterade kondylom Alla kondylom Hela populationen -99% -69% -83% -62% RMITT2: Negativa för alla fyra HPV-typer vid baseline, negativ cyt el övr HPV 11

12 Varning! Vi måste ha rimliga förväntningar på effekten av vaccinering mot cervixcancer i länder med goda screeningprogram Vi måste ha tålamod Cervixcancer Mortalitet (Medeltal) 154 kvinnor 81 kvinnor > 70 år <1 kvinna < 30 år 11 kvinnor < 40 år Vad vinner vi med vaccination i Sverige Vaccination av alla 11-åriga flickor påbörjas Ingen catch up vaccination. 70% reducerad mortalitet. Ingen effekt på dödlighet i cervixcancer före I genomsnitt 7 liv räddade varje år i Sverige Opportunistisk vaccination ger sannolikt ingen mätbar effekt i mortalitet och morbiditet i populationen. Andra vinster med vaccination Reducerad morbiditet Bevarad fertilitet Färre behandlingar av CIN Skydd mot annan HPV-orsakad cancer Färre vårtor (Gardasil) 12

13 Effekt av profylaktisk vaccination av flickor före sexualdebut Livtidsrisk för cervixcancer om 0,6% kan reduceras till 0,2% NNT (NNV) ~ 300 för varje cancerfall som förebyggs Kvarstående frågetecken kring vaccinerna Effekt mot cancer? Type replacement? Hur länge räcker skyddet? Mycket vanliga biverkningar Finns risk för överdriven tilltro till vaccination? Vaccination uppfattas som 100%-igt skydd? Svullnad Rodnad Smärta Feber 13

14 Sammanfattning HPV-vaccination är ett medicinsk genombrott som ger möjlighet till primärprevention av flera cancersjukdomar Kvinnor i Sverige som deltar i screening har ett bra skydd mot cervixcancer Vaccinering av flickor före sexualdebut ger förstärkt skydd, fr.a. för dem som senare inte skulle delta. Screening behöver fortsätta Framtiden Multivalenta profylaktiska vacciner som onödiggör screening Terapeutiska vacciner behandling av CIN eller persisterande HPV-infektion Förbättrade markörer HPV-mRNA p16 ink4a Skolhälsovården 2010 Beslut 8 mars att upphandla Cervarix Möjlighet till catch up Skolhälsovården är bäst på vaccination! Leverans och vaccination höstterminen Registrering av vaccinationer Vaccinet ges i m. deltoideus Schema Cervarix 0, 1, 6 mån Möjligt schema Vacc år Årskull Årskurs vt ht vt vt 2011 o framåt 1994, 1995 ev. gymnasiet 14

15 Informations och utbildningsansvar Socialstyrelsen www. socialstyrelsen.se SMI Onkologiskt centrum vill dra sitt strå till stacken hpvvaccination.htm Cervixcancers världskarta Incident cases in 2000 Europe Worldwide Expected increase by 2020: 40% Deaths in 2000 Europe Worldwide < 9.4 < 17.2 < 23.6 < 33.7 < 82.6 Age standardised incidence per 100,000 person years Bosch et al. J Natl Cancer Inst Monogr. 2003;31:3 13. Särskilda svårigheter i tredje världen Kostnaden stort problem Konkurrens med andra aktuella dyra vacciner (Pneumokocker, rotavirus) Sjukdomen relativt dåligt känd. Ingen prevention för närvarande Barnvaccinationsrutiner finns men ingen infrastruktur för att nå ungdomar Rykten om att vacciner är komplotter för att sterilisera flickor alt. försökskaniner Detta är sista bilden 15