BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN Tracleer 62,5 mg filmdragerade tabletter 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje filmdragerad tablett innehåller 62,5 mg bosentan (i form av bosentanmonohydrat). Beträffande hjälpämnen se LÄKEMEDELSFORM Filmdragerad tablett: Orange-vita, runda, bikonvexa, filmdragerade tabletter präglade med "62,5" på ena sidan. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Behandling av pulmonell arteriell hypertension (PAH) för att förbättra ansträngningskapacitet och symptom hos patienter med funktionsstatus grad III. Effekt har påvisats vid: Primär PAH PAH sekundär till sklerodermi utan signifikant interstitiell lungsjukdom 4.2 Dosering och administreringssätt Behandling skall endast inledas och monitoreras av läkare med erfarenhet av att behandla pulmonell arteriell hypertension. Behandlingen skall inledas med en dos på 62,5 mg två gånger dagligen i 4 veckor och sedan ökas till underhållsdosen 125 mg två gånger dagligen. Tabletterna skall tas oralt morgon och kväll med eller utan föda. I fall av klinisk försämring (t.ex. minskning i 6-minuterstest av gångsträcka med minst 10% jämfört med mätning före behandling) trots Tracleer-behandling i minst 8 veckor (måldos i minst 4 veckor), skall alternativa terapier övervägas. Vissa patienter som inte visat terapisvar efter 8 veckors behandling med Tracleer kan dock svara gynnsamt efter ytterligare 4 till 8 veckors behandling. Om man fattar beslutet att sätta ut Tracleer, skall detta ske gradvis samtidigt som alternativ behandling sätts in. I fall av sen klinisk försämring trots behandling med Tracleer (dvs. efter flera månaders behandling), skall ny bedömning av insatt behandling göras. Vissa patienter som inte svarar bra på Tracleer 125 mg två gånger dagligen kan förbättra sin ansträngningskapacitet något när dosen ökas till 250 mg två gånger dagligen. En noggrann bedömning av förhållandet risk/nytta skall göras, där man också beaktar att levertoxiciteten är dosberoende (se avsnitt 4.4 och 5.1). Avbrytande av behandling Erfarenhet av abrupt utsättande av behandling med Tracleer är begränsad. Inga tecken på akuta rebound effekter har observerats. För att undvika uppkomst av en eventuellt skadlig klinisk försämring på grund av potentiell rebound effekt, skall en gradvis minskning av dosen (halvering av dosen under 3 till 7 dagar) övervägas. Intensifierade kontroller under utsättningsperioden rekommenderas. 2

3 Dosering vid nedsatt leverfunktion Ingen dosjustering behövs för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (dvs. Child-Pugh klass A) (se avsnitt 5.2). Tracleer är kontraindicerad för patienter med måttlig till svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2). Dosering vid nedsatt njurfunktion Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion. Ingen dosjustering krävs för patienter som genomgår dialys (se avsnitt 5.2). Dosering för äldre patienter Ingen dosjustering krävs för patienter som är äldre än 65 år. Barn Säkerhet och effekt hos patienter under 12 års ålder har inte fastställts. Patienter med låg kroppsvikt Det finns endast begränsade erfarenheter av patienter med en kroppsvikt under 40 kg. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot bosentan eller något hjälpämne Child-Pugh klass B eller C, dvs. måttlig till svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2) Utgångsvärden för leveraminotransferaser, dvs. aspartat-amino-transferas (ASAT) och/eller alanin-aminotransferas (ALAT), som överstiger tre gånger den övre normalgränsen (se avsnitt 4.4) Samtidig användning av cyklosporin A (se avsnitt 4.5) Graviditet Kvinnor i fertil ålder, som inte använder en säker preventivmetod (se avsnitt 4.4, 4.5 och 4.6) 4.4 Varningar och försiktighetsmått Effekten av Tracleer har inte fastställts hos patienter med svår pulmonell arteriell hypertension. Det finns inga tillgängliga data om överlevnad. Övergång till en terapi som rekommenderas i sjukdomens mest allvarliga stadium (t.ex. epoprostenol) skall övervägas om det kliniska tillståndet försämras (se avsnitt 4.2). Det finns inte tillräckligt med data för att fastställa effekt och säkerhet vid samtidig användning av epoprostenol och Tracleer. Det finns inget stöd för att rekommendera denna kombination. Balansen risk/nytta har inte fastställts för bosentan när det gäller patienter med en funktionell status för pulmonell arteriell hypertension enligt WHO klass I eller II. Inga studier har utförts på sekundär pulmonell arteriell hypertension annat än vid bindvävsjukdomar (primärt sklerodermi). Tracleer skall endast sättas in om det systemiska systoliska blodtrycket är högre än 85 mmhg. Leverfunktion Förhöjningar av leveraminotransferaser, dvs. aspartat- och alanin-aminotransferas (ASAT och/eller ALAT) som förknippas med bosentan är dosberoende. Leverenzymförändringar inträffade typiskt inom de första 16 veckorna av behandlingen (se avsnitt 4.8). Dessa ökningar beror förmodligen delvis på kompetitiv hämning av elimineringen av gallsalter från hepatocyter men andra mekanismer som ännu ej helt fastställts, är troligen också involverade i förekomsten av leverdysfunktion. Ansamling av 3

4 bosentan i hepatocyter vilket leder till cytolys med potentiellt allvarlig leverskada, eller en immunologisk mekanism, kan ej uteslutas. Risken för leverdysfunktion kan även ökas när läkemedel som hämmar gallsaltutförselpumpen (BSEP), t.ex. rifampicin, glibenklamid och cyklosporin A (se avsnitt 4.3 och 4.5) administreras samtidigt med bosentan, men endast begränsade data finns tillgängliga. Leveraminotransferaser måste kontrolleras innan behandlingen påbörjas och därefter varje månad. Dessutom måste leveraminotransferasnivån mätas 2 veckor efter en dosökning. Rekommendation vid ALAT/ASAT-ökningar ALAT/ASAT-nivåer Behandlings- och kontrollrekommendationer > 3 och 5 ULN Bekräfta med ytterligare ett leverfunktionstest. Om resultaten bekräftas reducera den dagliga dosen, eller avbryt behandlingen (se avsnitt 4.2), kontrollera aminotransferasnivåerna minst varannan vecka. Om aminotransferasnivåerna återgår till de utgångsvärden de hade innan behandlingen överväg att fortsätta behandlingen eller återinsätta behandlingen med Tracleer enligt beskrivningen nedan. > 5 och 8 ULN Bekräfta med ytterligare ett leverfunktionstest. Om resultaten bekräftas avbryt behandlingen (se avsnitt 4.2), kontrollera aminotransferasnivåer minst varannan vecka. Om aminotransferasnivåerna återgår till de utgångsvärden de hade innan behandlingen överväg att återinsätta behandlingen med Tracleer enligt beskrivningen nedan. > 8 ULN Behandlingen måste avslutas och Tracleer bör inte återinsättas Om det föreligger associerade kliniska symtom på leverskada, dvs. illamående, kräkning, feber, buksmärta, gulsot, onormal letargi eller trötthet, influensaliknande syndrom (artralgi, myalgi, feber), måste behandlingen avslutas och Tracleer bör inte återinsättas. Återinsättande av behandlingen Återinsättande av behandlingen med Tracleer skall bara övervägas om de potentiella fördelarna med behandlingen med Tracleer överväger de potentiella riskerna och när leveraminotransferasnivåerna ligger inom de värden de hade innan behandlingen. Diskussion med hepatolog rekommenderas. Ett återinsättande måste följa de riktlinjer som anges i avsnitt 4.2. Aminotransferasnivåerna måste kontrolleras inom 3 dagar efter återinsättande av behandlingen, därefter efter ytterligare 2 veckor och sedan i enlighet med rekommendationerna ovan. ULN = Upper Limit of Normal (övre normalgränsen) Hemoglobinkoncentration Behandling med bosentan har associerats med en dosrelaterad, måttlig minskning av hemoglobinkoncentrationen (se avsnitt 4.8). Bosentanrelaterade minskningar i hemoglobinkoncentrationen är inte progressiva utan stabiliseras efter de första 4 12 veckornas behandling. Kontroller av hemoglobinkoncentrationerna rekommenderas innan behandlingen inleds, varje månad under de första 4 månaderna och därefter kvartalsvis. Om en kliniskt relevant minskning av hemoglobinkoncentrationen förekommer, bör ytterligare utvärderingar och undersökningar genomföras för att fastställa orsaken och behovet av en specifik behandling. Användning hos kvinnor i fertil ålder Behandling med Tracleer skall inte påbörjas hos kvinnor i fertil ålder, förutom om de använder en säker antikonceptions metod (se avsnitt 4.5) och först efter att resultatet av ett graviditetstest innan behandlingen är negativt (se avsnitt 4.6). Graviditetstest rekommenderas varje månad under behandling med Tracleer. 4

5 Samtidig användning med andra läkemedel Glibenklamid: Tracleer bör inte användas samtidigt som glibenklamid på grund av en ökad risk för leveraminotransaminasökningar (se avsnitt 4.5). En alternativ behandling mot diabetes skall användas till patienter för vilka orala antidiabetika är indicerad. Flukonazol: samtidig användning av Tracleer med flukonazol rekommenderas inte (se avsnitt 4.5). Även om detta inte studerats, kan kombinationen möjligtvis leda till stor ökning av bosentans plasmakoncentration. Samtidig administrering av både en CYP3A4-hämmare och en CYP2C9-hämmare bör undvikas (se avsnitt 4.5). 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Bosentan är en inducerare av cytokrom P450 (CYP) isoenzymerna CYP2C9 och CYP3A4. In vitrodata tyder även på en induktion av CYP2C19. Följaktligen minskas plasmakoncentrationerna av substanser som metaboliseras av dessa isoenzymer när Tracleer ges samtidigt. Risken för förändrade effekter av läkemedel som metaboliseras av dessa isoenzymer skall beaktas. Doseringen av dessa läkemedel kan behöva justeras efter insättning, doseringsförändring eller utsättning av samtidig Tracleer-behandling. Bosentan metaboliseras av CYP2C9 och CYP3A4. En hämning av dessa isoenzymer kan öka plasmakoncentrationen av bosentan (se ketokonazol). Påverkan av CYP2C9-hämmare på bosentankoncentrationen har inte studerats. Denna kombination ska användas med försiktighet. Samtidig administrering med flukonazol, som huvudsakligen hämmar CYP2C9, men i viss utsträckning även CYP3A4, skulle kunna leda till stora ökningar i plasmakoncentrationen av bosentan. Kombinationen rekommenderas inte (se avsnitt 4.4). Av samma skäl rekommenderas inte samtidig administrering av både en potent CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol, itrakonazol och ritonavir) och en CYP2C9-hämmare (t.ex. vorikonazol) med Tracleer (se avsnitt 4.4). Hormonella preventivmedel: inga specifika interaktionsstudier har utförts med hormonella preventivmedel (inklusive orala, injicerbara och implanteringsbara preventivmedel). Eftersom östrogener och progestagener delvis metaboliseras av CYP450, finns det en risk för att kontraceptionen misslyckas vid samtidig administrering av Tracleer. Därför måste kvinnor i fertil ålder använda ett ytterligare preventivmedel eller en alternativ säker preventivmetod när de tar Tracleer (se avsnitt 4.3 och 4.6). Specifika interaktionsstudier har visat följande: Cyklosporin A: samtidig administrering av Tracleer och cyklosporin A är kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Vid samtidig administrering var de initiala låga koncentrationerna av bosentan cirka 30 gånger högre än de som mättes efter endast bosentan. Vid steady state var plasmakoncentrationerna av bosentan 3 till 4 gånger högre än med enbart bosentan. Mekanismen för denna interaktion är okänd. Plasmakoncentrationerna av cyklosporin A (ett CYP3A4-substrat) minskade med cirka 50%. Glibenklamid: samtidig administrering med Tracleer 125 mg två gånger dagligen i fem dagar minskade plasmakoncentrationerna av glibenklamid (ett CYP3A4-substrat) med 40% och med potentiellt signifikant sänkning av den hypoglykemiska effekten. Även plasmakoncentrationerna av bosentan minskade med 29%. Dessutom observerades en ökad incidens av höjda aminotransferaser hos patienter som fick samtidig terapi. Både glibenklamid och bosentan hämmar gallsaltutförselpumpen, vilket kan förklara de förhöjda aminotransferaserna. Därav bör denna kombination inte användas (se avsnitt 4.4). Inga uppgifter om interaktioner mellan läkemedel är tillgängliga för övriga sulfonureider. 5

6 Warfarin: samtidig administrering av bosentan 500 mg två gånger dagligen under 6 dagar minskade plasmakoncentrationerna både av S-warfarin (ett CYP2C9-substrat) och R-warfarin (ett CYP3A4- substrat) med ca 29% resp. 38%. Klinisk erfarenhet av samtidig administrering av bosentan och warfarin indikerade inga kliniskt relevanta förändringar i International Normalized Ratio (INR) eller warfarindos (utgångsvärde jämfört med slutet av de kliniska studierna). Dessutom var frekvensen av förändringarna i warfarin-dosen föranledd av förändringar av INR eller biverkningar likvärdiga hos bosentan- som hos placebobehandlade patienter. Ingen dosjustering behövs för warfarin och liknande orala antikoagulanter när bosentan initieras, men intensifierade kontroller av INR rekommenderas, särskilt under inlednings- och upptitreringsperioden. Simvastatin: samtidig administrering av Tracleer 125 mg två gånger dagligen under 5 dagar minskade plasmakoncentrationerna av simvastatin (ett CYP3A4-substrat) och dess aktiva >-hydroxisyrametabolit med 34% resp. 46%. Plasmakoncentrationerna av bosentan påverkades inte av samtidig behandling med simvastatin. Kontroll av kolesterolnivåerna och påföljande doseringsjustering skall övervägas. Ketokonazol: samtidig administrering av Tracleer 62,5 mg två gånger dagligen under 6 dagar och ketokonazol, en potent CYP3A4-hämmare, ökade plasmakoncentrationerna av bosentan ungefär 2 gånger. Dosjustering av Tracleer behövs ej. Även om det inte påvisats genom in vivo-studier, förväntas liknande ökningar i plasmakoncentrationer av bosentan med de andra potenta CYP3A4- hämmarna (t.ex. itrakonazol och ritonavir). I kombination med en CYP3A4-hämmare löper dock patienter som är långsamma metaboliserare avseende CYP2C9 risk för ökningar av plasmakoncentrationerna av bosentan som kan vara av högre magnitud, vilket sålunda leder till potentiellt skadliga biverkningar. Digoxin: samtidig administrering av bosentan 500 mg två gånger dagligen i 7 dagar minskade AUC, Cmax och Cmin för digoxin med 12%, 9% respektive 23%. Mekanismen för denna interaktion kan vara induktion av P-glykoprotein. Denna interaktion är sannolikt ej kliniskt relevant. 4.6 Graviditet och amning Graviditet Djurstudier har visat på reproduktiv toxicitet (teratogenicitet, embryotoxitet, se avsnitt 5.3). Data från behandling av gravida kvinnor med Tracleer saknas. Risken för människa är okänd, men Tracleer måste ses som teratogen för människa, och skall inte användas under graviditet. Kvinnor får inte bli gravida under minst 3 månader efter avslutad behandlingen med Tracleer. Tracleer är kontraindicerad under graviditet (se avsnitt 4.3). Kvinnor i fertil ålder måste använda en säker antikonceptionsmetod under behandlingen med Tracleer och under minst 3 månader efter det att behandlingen avslutats. Tracleer kan göra hormonella preventivmedel ineffektiva (se avsnitt 4.5). Därför skall kvinnor i fertil ålder inte använda hormonella preventivmedel som enda preventivmedelsmetod, utan använda en ytterligare eller en alternativ säker antikonceptionsmetod. Graviditetstest rekommenderas varje månad under Tracleer-behandling. Kvinnor som blir gravida medan de får Tracleer måste informeras om den potentiella risken för fostret. Användning under amning Det är inte känt om bosentan utsöndras i modersmjölk. Ammande kvinnor som tar Tracleer skall rådas att avsluta amningen. 6

7 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts om hur Tracleer påverkar förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Tracleer kan möjligtvis förorsaka yrsel vilket skulle kunna påverka förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. 4.8 Biverkningar Biverkningar Samtliga placebo-kontrollerade studier I åtta placebo-kontrollerade studier, varav sex var för andra indikationer än pulmonell arteriell hypertension, behandlades totalt 677 patienter med bosentan med dagliga doser från 100 mg till 2000 mg och 288 patienter behandlades med placebo. Den planerade behandlingstiden var mellan 2 veckor och 6 månader. De biverkningar som inträffade oftare ( 3% hos bosentanbehandlade patienter, med en skillnad på 2%) hos patienter som behandlades med bosentan än hos dem som behandlades med placebo var huvudvärk (15,8% vs. 12,8%), rodnad (6,6% vs. 1,7%), onormal leverfunktion (5,9% vs. 2,1%), benödem (4,7% vs. 1,4%) och anemi (3,4% vs. 1,0%). Samtliga var dosrelaterade. Placebokontrollerade studier vid pulmonell arteriell hypertension Tabellen nedan visar de medicinrelaterade biverkningar som förekom hos 3% av patienter som behandlats med Tracleer (125 och 250 mg två gånger dagligen) i placebokontrollerade studier av pulmonell arteriell hypertension och som var vanligare hos dessa patienter: Medicinrelaterade biverkningar som förekom hos 3% av patienterna och var vanligare hos Tracleerbehandlade patienter (125 och 250 mg två gånger dagligen) i placebokontrollerade studier av pulmonell arteriell hypertension: Kroppssystem / biverkningar Placebo Tracleer (samtliga) N = 80 N = 165 Nr. % Nr. % Andnings-, hjärt- och mediastinala störningar Övre luftvägsinfektion 9 11% 20 12% Nasofaryngit 6 8% 18 11% Lunginflammation 1 1% 5 3% Kardiella störningar Ödem nedre extremitet 4 5% 13 8% Hjärtklappningar 1 1% 8 5% Ödem 2 3% 7 4% Mag- och tarmstörningar Dyspepsi 7 4% Muntorrhet 1 1% 5 3% Störningar i nervsystemet Huvudvärk 16 20% 36 22% Vaskulära störningar Rodnader 4 5% 15 9% Lågt blodtryck 3 4% 11 7% Störningar i hud och subkutan vävnad Klåda 6 4% Allmänna störningar och störningar vid administrationsstället 7

8 Trötthet 1 1% 6 4% Lever och gallstörningar Onormal leverfunktion 2 3% 14 8% Observera: endast sådana biverkningar som började någon gång från att behandlingen inleddes och till och med en kalenderdag efter att behandlingen avslutades är medtagna. En patient kan ha haft mer än en biverkning. Vid den rekommenderade underhållsdosen eller dubbel underhållsdos (dvs. 125 eller 250 mg två gånger dagligen) var de medicinrelaterade biverkningar som förekom oftare med Tracleer än med placebo (hos 3% av Tracleer-behandlade patienter med en skillnad på 2%) nasofaryngit, rodnad, onormal leverfunktion, benödem, lågt blodtryck, hjärtklappning, dyspepsi, trötthet och klåda. Medicinrelaterade biverkningar som förekom i 1% och 3% av dessa patienter och oftare med Tracleer än med placebo (med en skillnad på 2%) var anemi, gastroesofageala refluxstörningar och rektala blödningar, samtliga med 2,4% för Tracleer jämfört med 0% för placebo. Behandlingsavslutning på grund av biverkningar under de kliniska studierna hos patienter med pulmonell arteriell hypertension vid doser på 125 och 250 mg två gånger dagligen förekom mer sällan hos Tracleerbehandlade patienter än hos sådana som behandlades med placebo (5,5% vs. 10%). Laboratorieavvikelser Levertestavvikelser Bosentan har associerats med dosrelaterade förhöjningar av leveraminotransferaser, dvs. aspartat och alaninaminotransferaser. Leverenzymförändringarna inträffade vanligtvis inom de första 16 behandlingsveckorna, utvecklades vanligtvis gradvis och var huvudsakligen asymptomatiska. De återgick i samtliga fall under det kliniska programmet till nivåerna före behandlingen, utan följdtillstånd, inom några dagar till 9 veckor, antingen spontant eller efter dosreduktion eller avbrott. Mekanismen för denna biverkning är oklar. Dessa ökningar i aminotransferaser kan gå tillbaka spontant under fortsatt behandling med underhållsdosen av Tracleer eller efter dosreduktion, men det kan bli nödvändigt med uppehåll eller avbrott (se avsnitt 4.4). I åtta placebo-kontrollerade studier, varav sex var för andra indikationer än pulmonell arteriell hypertension, observerades ökningar i leveraminotransferaser med upp till 3 gånger den övre gränsen för normalt intervall (upper limit of normal, ULN) hos 11,2% av bosentanbehandlande patienter, jämfört med 1,8% av placebobehandlade patienter. Bilirubinökningar till > 3 ULN associerades med aminotransferashöjningar (> 3 ULN) hos 2 av 658 (0,3%) patienter som behandlades med bosentan. Nio av de 74 bosentanbehandlade patienterna som hade förhöjda leveraminotransferaser (> 3 ULN) hade även symptom som buksmärtor, illamående/kräkningar och feber. I studier av patienter med pulmonell arteriell hypertension var förekomsten av förhöjda aminotransferaser (> 3 ULN) 12,7% av de bosentanbehandlade patienterna (N = 165), 11,6% av patienterna som behandlades med 125 mg två gånger per dag och 14,3% av patienterna som behandlades med 250 mg två gånger per dag. Åttafaldiga ökningar sågs hos 2,1% av PAH-patienterna på 125 mg två gånger per dag och 7,1% av PAH-patienterna på 250 mg två gånger per dag. Hemoglobin Den genomsnittliga minskningen i hemoglobinkoncentration från baslinjen till slutet av studierna var 0,9 g/dl för bosentanbehandlade patienter och 0,1 g/dl för placebobehandlade patienter. I åtta placebokontrollerade studier observerades kliniskt relevanta hemoglobinminskningar (> 15% minskning jämfört med utgångsvärdet, vilket resulterar i värden < 11 g/dl) hos 5,6% av bosentanbehandlade patienter jämfört med 2,6% av placebobehandlade patienter. Hos patienter med pulmonell arteriell hypertension behandlade med doser på 125 och 250 mg två gånger dagligen 8

9 förekom kliniskt relevanta hemoglobinminskningar hos 3,0% och 1,3% av de bosentan- respektive placebobehandlade patienterna. 4.9 Överdosering Bosentan har administrerats som enstaka dos på upp till 2400 mg till friska personer och i doser på upp till 2000 mg/dag i 2 månader till patienter med en annan sjukdom än pulmonell hypertension. Den vanligaste biverkningen var huvudvärk med lätt till måttlig intensitet. Det finns ingen speciell erfarenhet av överdosering av Tracleer utöver doserna som beskrivits ovan. Kraftig överdosering kan eventuellt förorsaka uttalad hypotension, som kräver aktivt kardiovaskulärt stöd. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: övriga antihypertensiva medel, ATC-kod: C02KX01 Verkningsmekanism Bosentan är en icke selektiv endotelinreceptorantagonist (ERA) med affinitet för både endotelin A och B-receptorer (ETA och ETB). Bosentan minskar både det pulmonella och det systemiska vaskulära motståndet, vilket resulterar i förbättrad pumpfunktion utan att öka hjärtfrekvensen. Neurohormonet endotelin-1 (ET-1) är en av de mest potenta av de kända vasokonstriktorerna och kan även främja fibros, cellproliferation, kardiell hypertrofi och ombildningar och är pro-inflammatorisk. Dessa effekter förmedlas av endotelinbindningar till ETA- och ETB-receptorer i endotelium och vaskulära glatta muskelceller. ET-1-koncentrationerna i vävnader och plasma ökas vid ett antal kardiovaskulära sjukdomar och bindvävssjukdomar, inklusive pulmonell arteriell hypertension, sklerodermi, akut och kronisk hjärtsvikt, myokardischemi, systemisk hypertension och ateroskleros, vilket tyder på att ET-1 har en patogen roll i samband med dessa sjukdomar. Vid pulmonell arteriell hypertension och hjärtsvikt, vid frånvaron av endotelinreceptorantagonism, har förhöjda ET-1- koncentrationer starkt samband med sjukdomens svårighetsgrad och prognos. Bosentan konkurrerar med bindning av ET-1 och andra ET-peptider för både ETA- och ETBreceptorer med något högre affinitet för ETA-receptorer (Ki = 4,1 43 nm) än för ETB-receptorer (Ki = nm). Bosentan antagoniserar specifikt ET-receptorer och binder inte till andra receptorer. Effekt Djurmodeller I djurmodeller av pulmonell hypertension minskade kronisk oral administrering av bosentan det pulmonella vaskulära motståndet och reverserade den pulmonella vaskulära och högerventrikulära hypertrofin. I en djurmodell av pulmonell fibros minskade bosentan avlagring av kollagen i lungorna. Effekt hos patienter med pulmonell arteriell hypertension Två randomiserade, dubbelblinda, multicenter och placebokontrollerade studier har gjorts på 32 (studien AC ) och 213 (studie AC , BREATHE-1) patienter med WHO funktionsklass III IV pulmonell arteriell hypertension (primär pulmonell hypertension eller pulmonell hypertension som är sekundär främst i förhållande till scleroderma). Efter 4 veckor med Tracleer 62,5 mg två gånger per dag var underhållsdosen som studerades i dessa prövningar 125 mg två gånger per dag i AC och 125 mg två gånger per dag och 250 mg två gånger per dag i AC

10 Tracleer lades till patienternas pågående terapi, som kunde bestå av en kombination av antikoagulanter, vasodilatorer (t.ex. kalciumkanalblockerare), urindrivande preparat, syre och digoxin, men inte epoprostenol. Kontrollen bestod av placebo plus den befintliga terapin. Den primära slutpunkten för var och en av studierna var förändringarna i en 6 minuters gångsträcka vid 12 veckor för den första studien och 16 veckor för den andra studien. I båda studierna resulterade behandlingen med Tracleer i en signifikant förbättring av konditionen. Den placebokorrigerade ökningen i gångsträckan jämfört med utgångsvärdet var 76 meter (p = 0,02; t-test) och 44 meter (p = 0,0002; Mann-Whitney U-test) vid den primära slutpunkten för varje studie. Skillnaderna mellan de två grupperna 125 mg två gånger per dag och 250 mg två gånger per dag var inte statistiskt signifikanta men det fanns en trend i riktning mot förbättrad kondition i gruppen som behandlades med 250 mg två gånger per dag. Förbättringen av gångsträckan var märkbar efter 4 veckors behandling och var tydlig efter 8 veckors behandling och upprätthölls under upp till 28 veckor vid en dubbelblind behandling i en undergrupp till patientpopulationen. I en retrospektiv responsanalys baserad på förändringar i gångsträcka, WHO-funktionsklass och dyspné för de 95 patienter som randomiserats till behandling med Tracleer 125 mg två gånger per dag i de placebokontrollerade prövningarna, fann man att vid vecka 8 hade 66 patienter förbättrats 22 var stabila och 7 hade försämrats. Av dessa 22 patienter som var stabila vecka 8 hade 6 förbättrats vid vecka 12/16 och 4 försämrats jämfört med utgångsläget. Av de 7 patienter som försämrats vid vecka 8, hade 3 förbättrats vid vecka 12/16 och 4 försämrades jämfört med utgångsläget. Invasiva hemodynamiska parametrar utvärderades endast i den första studien. Behandling med Tracleer ledde till en signifikant ökning av det kardiella indexet, associerat med en signifikant minskning av det pulmonella arteriella trycket, pulmonärt vaskulärt motstånd och medeltryck i höger förmak. En minskning av symptom för pulmonell arteriell hypertension observerades med Tracleerbehandlingen. Dyspnémätningarna under promenadtesterna visade en förbättring hos Tracleerbehandlade patienter. I studien AC klassificerades 92% av de 213 patienterna vid baslinjen som WHO funktionsklass III och 8% som klass IV. Behandlingen med Tracleer ledde till en förbättrad WHO-klass för 42,4% av patienterna (placebo 30,4%). Den totala förändringen i WHOklassificeringen under båda studierna var signifikant bättre bland Tracleerbehandlade patienter jämfört med placebobehandlade patienter. Behandling med Tracleer associerades med en signifikant minskning av den kliniska försämringsfrekvensen jämfört med placebo efter 28 veckor (10,7% respektive 37,1%, p = 0,0015). Det finns inga data om överlevnadseffekten av bosentan. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Det finns inga farmakokinetiska data beträffande oral administration hos patienter med pulmonell arteriell hypertension. Hos patienter med svår kronisk hjärtsvikt, som i många hänseenden liknar patienter med pulmonell arteriell hypertension var exponeringen för bosentan vid steady state 30%-40% högre än hos friska personer. Bosentan uppvisar dos- och tidsberoende farmakokinetik. Clearance och distributionsvolym minskar med ökade intravenösa doser och ökar med tid. Efter oral administrering är den systemiska exponeringen dosproportionell upp till 500 mg. Vid högre orala doser ökar Cmax och AUC mindre än proportionellt till dosen. 10

11 Absorption Hos friska personer är den absoluta biotillgängligheten av bosentan uppskattningsvis 50% och påverkas inte av mat. Maximala plasmakoncentrationer uppnås inom 3 5 timmar. Fördelning Bosentan binds i hög grad (> 98%) till plasmaproteiner, huvudsakligen albumin. Bosentan penetrerar inte erytrocyter. En distributionsvolym på cirka 18 liter konstaterades efter en intravenös dos på 250 mg. Biotransformation och eliminering Efter en enstaka intravenös dos på 250 mg var clearance 8,2 l/timme. Den terminala elimineringshalveringstiden (t1/2) är 5,4 timmar. Efter upprepad dosering minskar plasmakoncentrationerna för bosentan gradvis till 50% 65% av de som observerats efter enkeldosadministreringar. Denna minskning beror sannolikt på autoinduktion av metaboliserande leverenzymer. Ett steadystate-förhållande nås inom 3 5 dagar. Bosentan elimineras genom biliär utsöndring efter metabolism i levern genom cytokrom P450- isoenzymerna, CYP3A4 och CYP2C9. Mindre än 3% av en tillförd oral dos återfinns i urin. Bosentan bildar tre metaboliter, och bara en av dessa är farmakologiskt aktiv och kan bidra med upp till 20% av effekten av bosentan. Bosentan är en inducerare av CYP2C9 och CYP3A4 och möjligen även CYP2C19 och P-glykoprotein. Bosentan hämmar in vitro gallsaltutförselpumpen i hepatocytkulturer. In vitro-data visade att bosentan inte hade någon relevant hämmande effekt på de testade CYP-isoenzymerna (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Följaktligen förväntas inte bosentan höja plasmakoncentrationerna av läkemedel som metaboliseras av dessa isoenzymer. Farmakokinetik i speciella populationer Bosentans farmakokinetik förväntas inte att påverkas av kön, vikt, ras eller ålder i den vuxna populationen i någon väsentlig omfattning baserat på det undersökta intervallet för varje variabel. Det finns inga farmakokinetiska data för barn eller ungdomar under 15 år. Nedsatt leverfunktion Hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A) har inga relevanta förändringar i farmakokinetiken observerats. Steadystate AUC för bosentan var 9% högre och AUC för Ro var 33% högre hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion än hos friska frivilliga. Bosentans farmakokinetik har inte studerats på patienter med nedsatt leverfunktion i Child-Pugh klass B eller C. Nedsatt njurfunktion Hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance på ml/min) minskade plasmakoncentrationerna av bosentan med ca 10%. Plasmakoncentrationerna av de tre metaboliterna ökade med ungefär det dubbla hos dessa patienter jämfört med personer med normal njurfunktion. Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion. Det finns ingen specifik klinisk erfarenhet av patienter som genomgår dialys. Baserat på fysikaliskt kemiska egenskaper och den höga graden av proteinbindning förväntas inte att bosentan avlägsnas ur cirkulationen med dialys i någon signifikant utsträckning (se avsnitt 4.2). 11

12 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter En 2-årig karcinogenicitetsstudie i möss visade en ökad förekomst av hepatocellulära adenom och karcinom kombinerat hos hanmöss, men inte hos honmöss, vid plasmakoncentrationer cirka 2 till 4 gånger de plasmakoncentrationer som uppnåddes vid den terapeutiska dosen för människor. En liten signifikant ökning av den kombinerade förekomsten av tyreoida follikulära celladenom och karcinom noterades hos hanråttor, men inte hos honråttor, efter oral administration av bosentan under 2 år, vid plasmakoncentrationer ungefär 9 till 14 gånger högre än den terapeutiska plasmakoncentration i människa. Bosentan var negativt i tester för genotoxicitet. Det fanns tecken på en viss tyreoid hormonell obalans i råttor behandlade med bosentan. Däremot fanns inget bevis för att bosentan påverkar sköldkörtelfunktionen (tyreoxin, TSH) hos människor. Bosentans effekt på mitokondriefunktion är okänd. Bosentan är teratogent i råtta vid plasmanivåer 1,5 gånger högre än de plasmakoncentrationer som uppnås vid den terapeutiska dosen för människor. Teratogena effekter, däribland missbildningar av huvud och ansikte och av de större kärlen var dosberoende. Likheterna i missbildningsmönstret observerade med andra ET-receptorantagonister och i ET knock-out möss tyder på en klasseffekt. Vederbörlig försiktighet skall iakttas när det gäller kvinnor i fertil ålder (se avsnitt 4.3, 4.5, 4.6). I fertilitetsstudier på han- och honråttor vid plasmakoncentrationer på 21 respektive 43 gånger den förväntade terapeutiska nivån för människor noterades inga effekter på spermieantal, motilitet och viabilitet, eller på parningsförmåga eller fertilitet. Ej heller noterades någon effekt på utveckling av preimplantationsembryo eller implantation. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Tablettkärna Majsstärkelse Pregelatiniserad stärkelse Natriumstärkelseglykolat (typ A) Povidon K90 Glyceroldibehenat Magnesiumstearat Filmdragering: Hypromellos Glyceroltriacetat Talk Titandioxid (E171) Gul järnoxid (E172) Röd järnoxid (E172) Etylcellulosavattendispersion 6.2 Blandbarhet Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 2 år 12

13 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 30 C 6.5 Förpackningstyp och innehåll Blisterförpackningar av PVC/PE/PVDC/aluminium med 14 filmdragerade tabletter. Kartonger med 14, 56 eller 112 filmdragerade tabletter. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Anvisningar för användning och hantering samt destruktion Inga speciella anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Actelion Registration Ltd 90 Fetter Lane (ground floor) London EC4A 7JP Storbritannien 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 13

14 1. LÄKEMEDLETS NAMN Tracleer 125 mg filmdragerade tabletter 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje filmdragerad tablett innehåller 125 mg bosentan (i form av bosentanmonohydrat). Beträffande hjälpämnen se LÄKEMEDELSFORM Filmdragerad tablett: Orange-vita, ovala, bikonvexa, filmdragerade tabletter präglade med "125" på ena sidan. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Behandling av pulmonell arteriell hypertension (PAH) för att förbättra ansträngningskapacitet och symptom hos patienter med funktionsstatus grad III. Effekt har påvisats vid: Primär PAH PAH sekundär till sklerodermi utan signifikant interstitiell lungsjukdom 4.2 Dosering och administreringssätt Behandling skall endast inledas och monitoreras av läkare med erfarenhet av att behandla pulmonell arteriell hypertension. Behandlingen skall inledas med en dos på 62,5 mg två gånger dagligen i 4 veckor och sedan ökas till underhållsdosen 125 mg två gånger dagligen. Tabletterna skall tas oralt morgon och kväll med eller utan föda. I fall av klinisk försämring (t.ex. minskning i 6-minuterstest av gångsträcka med minst 10% jämfört med mätning före behandling) trots Tracleer-behandling i minst 8 veckor (måldos i minst 4 veckor), skall alternativa terapier övervägas. Vissa patienter som inte visat terapisvar efter 8 veckors behandling med Tracleer kan dock svara gynnsamt efter ytterligare 4 till 8 veckors behandling. Om man fattar beslutet att sätta ut Tracleer, skall detta ske gradvis samtidigt som alternativ behandling sätts in. I fall av sen klinisk försämring trots behandling med Tracleer (dvs. efter flera månaders behandling), skall ny bedömning av insatt behandling göras. Vissa patienter som inte svarar bra på Tracleer 125 mg två gånger dagligen kan förbättra sin ansträngningskapacitet något när dosen ökas till 250 mg två gånger dagligen. En noggrann bedömning av förhållandet risk/nytta skall göras, där man också beaktar att levertoxiciteten är dosberoende (se avsnitt 4.4 och 5.1). Avbrytande av behandling Erfarenhet av abrupt utsättande av behandling med Tracleer är begränsad. Inga tecken på akuta rebound effekter har observerats. För att undvika uppkomst av en eventuellt skadlig klinisk försämring på grund av potentiell rebound effekt, skall en gradvis minskning av dosen (halvering av dosen under 3 till 7 dagar) övervägas. Intensifierade kontroller under utsättningsperioden rekommenderas. Dosering vid nedsatt leverfunktion 14

15 Ingen dosjustering behövs för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (dvs. Child-Pugh klass A) (se avsnitt 5.2). Tracleer är kontraindicerad för patienter med måttlig till svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2). Dosering vid nedsatt njurfunktion Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion. Ingen dosjustering krävs för patienter som genomgår dialys (se avsnitt 5.2). Dosering för äldre patienter Ingen dosjustering krävs för patienter som är äldre än 65 år. Barn Säkerhet och effekt hos patienter under 12 års ålder har inte fastställts. Patienter med låg kroppsvikt Det finns endast begränsade erfarenheter av patienter med en kroppsvikt under 40 kg. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot bosentan eller något hjälpämne Child-Pugh klass B eller C, dvs. måttlig till svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2) Utgångsvärden för leveraminotransferaser, dvs. aspartat-amino-transferas (ASAT) och/eller alanin-aminotransferas (ALAT), som överstiger tre gånger den övre normalgränsen (se avsnitt 4.4) Samtidig användning av cyklosporin A (se avsnitt 4.5) Graviditet Kvinnor i fertil ålder, som inte använder en säker preventivmetod (se avsnitt 4.4, 4.5 och 4.6) 4.4 Varningar och försiktighetsmått Effekten av Tracleer har inte fastställts hos patienter med svår pulmonell arteriell hypertension. Det finns inga tillgängliga data om överlevnad. Övergång till en terapi som rekommenderas i sjukdomens mest allvarliga stadium (t.ex. epoprostenol) skall övervägas om det kliniska tillståndet försämras (se avsnitt 4.2). Det finns inte tillräckligt med data för att fastställa effekt och säkerhet vid samtidig användning av epoprostenol och Tracleer. Det finns inget stöd för att rekommendera denna kombination. Balansen risk/nytta har inte fastställts för bosentan när det gäller patienter med en funktionell status för pulmonell arteriell hypertension enligt WHO klass I eller II. Inga studier har utförts på sekundär pulmonell arteriell hypertension annat än vid bindvävsjukdomar (primärt sklerodermi). Tracleer skall endast sättas in om det systemiska systoliska blodtrycket är högre än 85 mmhg. Leverfunktion Förhöjningar av leveraminotransferaser, dvs. aspartat- och alanin-aminotransferas (ASAT och/eller ALAT) som förknippas med bosentan är dosberoende. Leverenzymförändringar inträffade typiskt inom de första 16 veckorna av behandlingen (se avsnitt 4.8). Dessa ökningar beror förmodligen delvis på kompetitiv hämning av elimineringen av gallsalter från hepatocyter men andra mekanismer som ännu ej helt fastställts, är troligen också involverade i förekomsten av leverdysfunktion. Ansamling av bosentan i hepatocyter vilket leder till cytolys med potentiellt allvarlig leverskada, eller en immunologisk mekanism, kan ej uteslutas. Risken för leverdysfunktion kan även ökas när läkemedel 15

16 som hämmar gallsaltutförselpumpen (BSEP), t.ex. rifampicin, glibenklamid och cyklosporin A (se avsnitt 4.3 och 4.5) administreras samtidigt med bosentan, men endast begränsade data finns tillgängliga. Leveraminotransferaser måste kontrolleras innan behandlingen påbörjas och därefter varje månad. Dessutom måste leveraminotransferasnivån mätas 2 veckor efter en dosökning. Rekommendation vid ALAT/ASAT-ökningar ALAT/ASAT-nivåer Behandlings- och kontrollrekommendationer > 3 och 5 ULN Bekräfta med ytterligare ett leverfunktionstest. Om resultaten bekräftas reducera den dagliga dosen, eller avbryt behandlingen (se avsnitt 4.2), kontrollera aminotransferasnivåerna minst varannan vecka. Om aminotransferasnivåerna återgår till de utgångsvärden de hade innan behandlingen överväg att fortsätta behandlingen eller återinsätta behandlingen med Tracleer enligt beskrivningen nedan. > 5 och 8 ULN Bekräfta med ytterligare ett leverfunktionstest. Om resultaten bekräftas avbryt behandlingen (se avsnitt 4.2), kontrollera aminotransferasnivåer minst varannan vecka. Om aminotransferasnivåerna återgår till de utgångsvärden de hade innan behandlingen överväg att återinsätta behandlingen med Tracleer enligt beskrivningen nedan. > 8 ULN Behandlingen måste avslutas och Tracleer bör inte återinsättas Om det föreligger associerade kliniska symtom på leverskada, dvs. illamående, kräkning, feber, buksmärta, gulsot, onormal letargi eller trötthet, influensaliknande syndrom (artralgi, myalgi, feber), måste behandlingen avslutas och Tracleer bör inte återinsättas. Återinsättande av behandlingen Återinsättande av behandlingen med Tracleer skall bara övervägas om de potentiella fördelarna med behandlingen med Tracleer överväger de potentiella riskerna och när leveraminotransferasnivåerna ligger inom de värden de hade innan behandlingen. Diskussion med hepatolog rekommenderas. Ett återinsättande måste följa de riktlinjer som anges i avsnitt 4.2. Aminotransferasnivåerna måste kontrolleras inom 3 dagar efter återinsättande av behandlingen, därefter efter ytterligare 2 veckor och sedan i enlighet med rekommendationerna ovan. ULN = Upper Limit of Normal (övre normalgränsen) Hemoglobinkoncentration Behandling med bosentan har associerats med en dosrelaterad, måttlig minskning av hemoglobinkoncentrationen (se avsnitt 4.8). Bosentanrelaterade minskningar i hemoglobinkoncentrationen är inte progressiva utan stabiliseras efter de första 4 12 veckornas behandling. Kontroller av hemoglobinkoncentrationerna rekommenderas innan behandlingen inleds, varje månad under de första 4 månaderna och därefter kvartalsvis. Om en kliniskt relevant minskning av hemoglobinkoncentrationen förekommer, bör ytterligare utvärderingar och undersökningar genomföras för att fastställa orsaken och behovet av en specifik behandling. Användning hos kvinnor i fertil ålder Behandling med Tracleer skall inte påbörjas hos kvinnor i fertil ålder, förutom om de använder en säker antikonceptions metod (se avsnitt 4.5) och först efter att resultatet av ett graviditetstest innan behandlingen är negativt (se avsnitt 4.6). Graviditetstest rekommenderas varje månad under behandling med Tracleer. 16

17 Samtidig användning med andra läkemedel Glibenklamid: Tracleer bör inte användas samtidigt som glibenklamid på grund av en ökad risk för leveraminotransaminasökningar (se avsnitt 4.5). En alternativ behandling mot diabetes skall användas till patienter för vilka orala antidiabetika är indicerad. Flukonazol: samtidig användning av Tracleer med flukonazol rekommenderas inte (se avsnitt 4.5). Även om detta inte studerats, kan kombinationen möjligtvis leda till stor ökning av bosentans plasmakoncentration. Samtidig administrering av både en CYP3A4-hämmare och en CYP2C9-hämmare bör undvikas (se avsnitt 4.5). 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Bosentan är en inducerare av cytokrom P450 (CYP) isoenzymerna CYP2C9 och CYP3A4. In vitrodata tyder även på en induktion av CYP2C19. Följaktligen minskas plasmakoncentrationerna av substanser som metaboliseras av dessa isoenzymer när Tracleer ges samtidigt. Risken för förändrade effekter av läkemedel som metaboliseras av dessa isoenzymer skall beaktas. Doseringen av dessa läkemedel kan behöva justeras efter insättning, doseringsförändring eller utsättning av samtidig Tracleer-behandling. Bosentan metaboliseras av CYP2C9 och CYP3A4. En hämning av dessa isoenzymer kan öka plasmakoncentrationen av bosentan (se ketokonazol). Påverkan av CYP2C9-hämmare på bosentankoncentrationen har inte studerats. Denna kombination ska användas med försiktighet. Samtidig administrering med flukonazol, som huvudsakligen hämmar CYP2C9, men i viss utsträckning även CYP3A4, skulle kunna leda till stora ökningar i plasmakoncentrationen av bosentan. Kombinationen rekommenderas inte (se avsnitt 4.4). Av samma skäl rekommenderas inte samtidig administrering av både en potent CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol, itrakonazol och ritonavir) och en CYP2C9-hämmare (t.ex. vorikonazol) med Tracleer (se avsnitt 4.4). Hormonella preventivmedel: inga specifika interaktionsstudier har utförts med hormonella preventivmedel (inklusive orala, injicerbara och implanteringsbara preventivmedel). Eftersom östrogener och progestagener delvis metaboliseras av CYP450, finns det en risk för att kontraceptionen misslyckas vid samtidig administrering av Tracleer. Därför måste kvinnor i fertil ålder använda ett ytterligare preventivmedel eller en alternativ säker preventivmetod när de tar Tracleer (se avsnitt 4.3 och 4.6). Specifika interaktionsstudier har visat följande: Cyklosporin A: samtidig administrering av Tracleer och cyklosporin A är kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Vid samtidig administrering var de initiala låga koncentrationerna av bosentan cirka 30 gånger högre än de som mättes efter endast bosentan. Vid steady state var plasmakoncentrationerna av bosentan 3 till 4 gånger högre än med enbart bosentan. Mekanismen för denna interaktion är okänd. Plasmakoncentrationerna av cyklosporin A (ett CYP3A4-substrat) minskade med cirka 50%. Glibenklamid: samtidig administrering med Tracleer 125 mg två gånger dagligen i fem dagar minskade plasmakoncentrationerna av glibenklamid (ett CYP3A4-substrat) med 40% och med potentiellt signifikant sänkning av den hypoglykemiska effekten. Även plasmakoncentrationerna av bosentan minskade med 29%. Dessutom observerades en ökad incidens av höjda aminotransferaser hos patienter som fick samtidig terapi. Både glibenklamid och bosentan hämmar gallsaltutförselpumpen, vilket kan förklara de förhöjda aminotransferaserna. Därav bör denna kombination inte användas (se avsnitt 4.4). Inga uppgifter om interaktioner mellan läkemedel är tillgängliga för övriga sulfonureider. 17

18 Warfarin: samtidig administrering av bosentan 500 mg två gånger dagligen under 6 dagar minskade plasmakoncentrationerna både av S-warfarin (ett CYP2C9-substrat) och R-warfarin (ett CYP3A4- substrat) med ca 29% resp. 38%. Klinisk erfarenhet av samtidig administrering av bosentan och warfarin indikerade inga kliniskt relevanta förändringar i International Normalized Ratio (INR) eller warfarindos (utgångsvärde jämfört med slutet av de kliniska studierna). Dessutom var frekvensen av förändringarna i warfarin-dosen föranledd av förändringar av INR eller biverkningar likvärdiga hos bosentan- som hos placebobehandlade patienter. Ingen dosjustering behövs för warfarin och liknande orala antikoagulanter när bosentan initieras, men intensifierade kontroller av INR rekommenderas, särskilt under inlednings- och upptitreringsperioden. Simvastatin: samtidig administrering av Tracleer 125 mg två gånger dagligen under 5 dagar minskade plasmakoncentrationerna av simvastatin (ett CYP3A4-substrat) och dess aktiva >-hydroxisyrametabolit med 34% resp. 46%. Plasmakoncentrationerna av bosentan påverkades inte av samtidig behandling med simvastatin. Kontroll av kolesterolnivåerna och påföljande doseringsjustering skall övervägas. Ketokonazol: samtidig administrering av Tracleer 62,5 mg två gånger dagligen under 6 dagar och ketokonazol, en potent CYP3A4-hämmare, ökade plasmakoncentrationerna av bosentan ungefär 2 gånger. Dosjustering av Tracleer behövs ej. Även om det inte påvisats genom in vivo-studier, förväntas liknande ökningar i plasmakoncentrationer av bosentan med de andra potenta CYP3A4- hämmarna (t.ex. itrakonazol och ritonavir). I kombination med en CYP3A4-hämmare löper dock patienter som är långsamma metaboliserare avseende CYP2C9 risk för ökningar av plasmakoncentrationerna av bosentan som kan vara av högre magnitud, vilket sålunda leder till potentiellt skadliga biverkningar. Digoxin: samtidig administrering av bosentan 500 mg två gånger dagligen i 7 dagar minskade AUC, Cmax och Cmin för digoxin med 12%, 9% respektive 23%. Mekanismen för denna interaktion kan vara induktion av P-glykoprotein. Denna interaktion är sannolikt ej kliniskt relevant. 4.6 Graviditet och amning Graviditet Djurstudier har visat på reproduktiv toxicitet (teratogenicitet, embryotoxitet, se avsnitt 5.3). Data från behandling av gravida kvinnor med Tracleer saknas. Risken för människa är okänd, men Tracleer måste ses som teratogen för människa, och skall inte användas under graviditet. Kvinnor får inte bli gravida under minst 3 månader efter avslutad behandlingen med Tracleer. Tracleer är kontraindicerad under graviditet (se avsnitt 4.3). Kvinnor i fertil ålder måste använda en säker antikonceptionsmetod under behandlingen med Tracleer och under minst 3 månader efter det att behandlingen avslutats. Tracleer kan göra hormonella preventivmedel ineffektiva (se avsnitt 4.5). Därför skall kvinnor i fertil ålder inte använda hormonella preventivmedel som enda preventivmedelsmetod, utan använda en ytterligare eller en alternativ säker antikonceptionsmetod. Graviditetstest rekommenderas varje månad under Tracleer-behandling. Kvinnor som blir gravida medan de får Tracleer måste informeras om den potentiella risken för fostret. Användning under amning Det är inte känt om bosentan utsöndras i modersmjölk. Ammande kvinnor som tar Tracleer skall rådas att avsluta amningen. 18

19 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts om hur Tracleer påverkar förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Tracleer kan möjligtvis förorsaka yrsel vilket skulle kunna påverka förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. 4.8 Biverkningar Biverkningar Samtliga placebo-kontrollerade studier I åtta placebo-kontrollerade studier, varav sex var för andra indikationer än pulmonell arteriell hypertension, behandlades totalt 677 patienter med bosentan med dagliga doser från 100 mg till 2000 mg och 288 patienter behandlades med placebo. Den planerade behandlingstiden var mellan 2 veckor och 6 månader. De biverkningar som inträffade oftare ( 3% hos bosentanbehandlade patienter, med en skillnad på 2%) hos patienter som behandlades med bosentan än hos dem som behandlades med placebo var huvudvärk (15,8% vs. 12,8%), rodnad (6,6% vs. 1,7%), onormal leverfunktion (5,9% vs. 2,1%), benödem (4,7% vs. 1,4%) och anemi (3,4% vs. 1,0%). Samtliga var dosrelaterade. Placebokontrollerade studier vid pulmonell arteriell hypertension Tabellen nedan visar de medicinrelaterade biverkningar som förekom hos 3% av patienter som behandlats med Tracleer (125 och 250 mg två gånger dagligen) i placebokontrollerade studier av pulmonell arteriell hypertension och som var vanligare hos dessa patienter: Medicinrelaterade biverkningar som förekom hos 3% av patienterna och var vanligare hos Tracleerbehandlade patienter (125 och 250 mg två gånger dagligen) i placebokontrollerade studier av pulmonell arteriell hypertension: Kroppssystem / biverkningar Placebo Tracleer (samtliga) N = 80 N = 165 Nr. % Nr. % Andnings-, hjärt- och mediastinala störningar Övre luftvägsinfektion 9 11% 20 12% Nasofaryngit 6 8% 18 11% Lunginflammation 1 1% 5 3% Kardiella störningar Ödem nedre extremitet 4 5% 13 8% Hjärtklappningar 1 1% 8 5% Ödem 2 3% 7 4% Mag- och tarmstörningar Dyspepsi 7 4% Muntorrhet 1 1% 5 3% Störningar i nervsystemet Huvudvärk 16 20% 36 22% Vaskulära störningar Rodnader 4 5% 15 9% Lågt blodtryck 3 4% 11 7% Störningar i hud och subkutan vävnad Klåda 6 4% Allmänna störningar och störningar vid administrationsstället 19

20 Trötthet 1 1% 6 4% Lever och gallstörningar Onormal leverfunktion 2 3% 14 8% Observera: endast sådana biverkningar som började någon gång från att behandlingen inleddes och till och med en kalenderdag efter att behandlingen avslutades är medtagna. En patient kan ha haft mer än en biverkning. Vid den rekommenderade underhållsdosen eller dubbel underhållsdos (dvs. 125 eller 250 mg två gånger dagligen) var de medicinrelaterade biverkningar som förekom oftare med Tracleer än med placebo (hos 3% av Tracleer-behandlade patienter med en skillnad på 2%) nasofaryngit, rodnad, onormal leverfunktion, benödem, lågt blodtryck, hjärtklappning, dyspepsi, trötthet och klåda. Medicinrelaterade biverkningar som förekom i 1% och 3% av dessa patienter och oftare med Tracleer än med placebo (med en skillnad på 2%) var anemi, gastroesofageala refluxstörningar och rektala blödningar, samtliga med 2,4% för Tracleer jämfört med 0% för placebo. Behandlingsavslutning på grund av biverkningar under de kliniska studierna hos patienter med pulmonell arteriell hypertension vid doser på 125 och 250 mg två gånger dagligen förekom mer sällan hos Tracleerbehandlade patienter än hos sådana som behandlades med placebo (5,5% vs. 10%). Laboratorieavvikelser Levertestavvikelser Bosentan har associerats med dosrelaterade förhöjningar av leveraminotransferaser, dvs. aspartat och alaninaminotransferaser. Leverenzymförändringarna inträffade vanligtvis inom de första 16 behandlingsveckorna, utvecklades vanligtvis gradvis och var huvudsakligen asymptomatiska. De återgick i samtliga fall under det kliniska programmet till nivåerna före behandlingen, utan följdtillstånd, inom några dagar till 9 veckor, antingen spontant eller efter dosreduktion eller avbrott. Mekanismen för denna biverkning är oklar. Dessa ökningar i aminotransferaser kan gå tillbaka spontant under fortsatt behandling med underhållsdosen av Tracleer eller efter dosreduktion, men det kan bli nödvändigt med uppehåll eller avbrott (se avsnitt 4.4). I åtta placebo-kontrollerade studier, varav sex var för andra indikationer än pulmonell arteriell hypertension, observerades ökningar i leveraminotransferaser med upp till 3 gånger den övre gränsen för normalt intervall (upper limit of normal, ULN) hos 11,2% av bosentanbehandlande patienter, jämfört med 1,8% av placebobehandlade patienter. Bilirubinökningar till > 3 ULN associerades med aminotransferashöjningar (> 3 ULN) hos 2 av 658 (0,3%) patienter som behandlades med bosentan. Nio av de 74 bosentanbehandlade patienterna som hade förhöjda leveraminotransferaser (> 3 ULN) hade även symptom som buksmärtor, illamående/kräkningar och feber. I studier av patienter med pulmonell arteriell hypertension var förekomsten av förhöjda aminotransferaser (> 3 ULN) 12,7% av de bosentanbehandlade patienterna (N = 165), 11,6% av patienterna som behandlades med 125 mg två gånger per dag och 14,3% av patienterna som behandlades med 250 mg två gånger per dag. Åttafaldiga ökningar sågs hos 2,1% av PAH-patienterna på 125 mg två gånger per dag och 7,1% av PAH-patienterna på 250 mg två gånger per dag. Hemoglobin Den genomsnittliga minskningen i hemoglobinkoncentration från baslinjen till slutet av studierna var 0,9 g/dl för bosentanbehandlade patienter och 0,1 g/dl för placebobehandlade patienter. I åtta placebokontrollerade studier observerades kliniskt relevanta hemoglobinminskningar (> 15% minskning jämfört med utgångsvärdet, vilket resulterar i värden < 11 g/dl) hos 5,6% av bosentanbehandlade patienter jämfört med 2,6% av placebobehandlade patienter. Hos patienter med pulmonell arteriell hypertension behandlade med doser på 125 och 250 mg två gånger dagligen 20