Stegvist godkännande och införande av nya läkemedel

Transkript

1 Stegvist godkännande och införande av nya läkemedel NLS-projekt 6.6 Slutrapport från Läkemedelsverket Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE Uppsala, SWEDEN Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala Telefon/Phone: +46 (0) Fax: +46 (0) Internet:

2 Innehållsförteckning 1. Sammanfattning Uppdraget Tolkning av uppdraget Samråd Arbetets genomförande Bakgrund Efterfrågan på alternativa regulatoriska processer Definition av stegvist godkännande Vad innebär stegvist godkännande? Önskat läge Möjligheter och utmaningar med stegvist godkännande Möjligheter Utmaningar Värdering Internationella initiativ NEWDIGS-samarbetet EMAs pilotprojekt med stegvist godkännande Viktiga komponenter i stegvist godkännande Vetenskaplig rådgivning Strukturerad uppföljning av effekt och säkerhet i klinisk praxis Flexibel prismodell Analys av hur stegvist godkännande påverkar processen för ordnat införande Möjligheter till förbättrad infrastruktur och processer för strukturerad uppföljning Bedömning av om processen med stegvist godkännande är förenlig med det europeiska regulatoriska systemet En nationell svensk position Utvecklingsbehov och åtgärdsförslag Referenser Förkortningar Projektorganisationen Styrgrupp Mallversion (27)

3 14.2. Projektgrupp Referensgrupp Bilagor Mallversion (27)

4 1. Sammanfattning Konceptet stegvist godkännande är en av flera ansatser för att möjliggöra tidigare tillgång till nya innovativa läkemedel. Det som kännetecknar stegvist godkännande är att det syftar till att patienter med de mest uttalade medicinska behoven snabbare ska få tillgång till nya, innovativa läkemedel genom ökad samverkan mellan företag, myndigheter, sjukvård och patienter. Denna samverkan påbörjas under tidig läkemedelsutveckling och följer sedan läkemedlets livscykel med fortlöpande kunskapsuppbyggnad, successiv utveckling av produktens användningsområde och anpassning av pris och läkemedelskostnader. Den stegvisa godkännandeprocessen ger patienter och sjukvård bättre möjligheter att påverka läkemedelsutvecklingen från ett tidigt skede, men ställer också större krav på ökad samverkan och på möjligheter till strukturerad uppföljning. Den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) har under våren 2014 startat en pilotverksamhet för stegvist godkännande (Adaptive licensing/adaptive Pathways) för att utveckla konceptet. Stegvist godkännande verkar för patientnyttan genom att utgå från de svårast sjuka patienternas behov, och ger patienterna ett ökat inflytande över läkemedelsutvecklingen. Konceptet ger också möjligheter till en effektivare och bredare kunskapsuppbyggnad vid introduktion av nya läkemedel. Stegvist godkännande är ett koncept under kontinuerlig utveckling och utvärdering internationellt. Ett antal viktiga utmaningar återstår som motiverar ett fortsatt arbete inom området. Det gäller exempelvis att få fram data vid uppföljning med tillräcklig kvalitet för både regulatoriska och hälsoekonomiska ändamål samt att säkerställa att patienternas och sjukvårdens perspektiv beaktas. Sverige har goda förutsättningar att påverka och nyttiggöra konceptet genom Läkemedelsverkets starka ställning inom det europeiska regulatoriska samarbetet och genom att Sverige har en välutvecklad sjukvård med goda grundförutsättningar för att följa upp läkemedel. Ett aktivt nationellt engagemang i den fortsatta utvecklingen av stegvist godkännande kan bidra till patientnyttan och även stödja innovation och läkemedelsutveckling, både nationellt och internationellt, genom att utnyttja och vidareutveckla förutsättningarna för strukturerad läkemedelsuppföljning och registerforskning i Sverige. Utvecklingsbehov och åtgärdsförslag För att vidareutveckla processen för stegvist godkännande och för att utveckla en gemensam nationell position har följande behov identifierats: Nära och tidig samverkan mellan myndigheter, sjukvård, betalare och patienter behöver stärkas; Formerna och ansvarsfördelningen för den gemensamma vetenskapliga rådgivningen behöver utvecklas och tydliggöras; Mallversion (27)

5 Den regulatoriska nyttan och erfarenheterna av systematisk och strukturerad uppföljning behöver prövas; Samordning med processen för ordnat införande behöver prövas i praktiken; Erfarenhet av att använda dynamiska flexibla prismodeller behöver utvecklas. Mot denna bakgrund föreslås följande åtgärder: att utveckla processen med stegvist godkännande på nationell nivå genom att utvärdera aktuella läkemedelskandidater från EMAs pilotprojekt ur ett svenskt perspektiv tillsammans med TLV och övriga berörda aktörer; att operativt pröva möjligheterna till strukturerad uppföljning för att generera data av regulatoriskt och hälsoekonomiskt värde; att följa och aktivt bidra till utvecklingen av stegvist godkännande internationellt, både inom och utanför det europeiska samarbetet. Övriga slutsatser Det befintliga regulatoriska regelverket möjliggör redan idag ett stegvist godkännande av nya läkemedel i Sverige och EU. För närvarande är bedömningen att det inte krävs några förändringar i det regulatoriska regelverket för att möjliggöra stegvist godkännande. Efter analys av hur stegvist godkännande kan komma att påverka processen för ordnat införande av nya läkemedel är bedömningen att inga konflikter finns och att stegvist godkännande både kan och bör samordnas med ordnat införande av nya läkemedel. 2. Uppdraget Läkemedelsverket har i regleringsbrevet för 2014 (S2012/4488/FS), (S2013/9047/SAM (delvis)) fått i uppdrag att, i samråd med Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV), studera olika internationella initiativ och processer för att stegvis godkänna och prissätta nya läkemedel och vilka för- och nackdelar en sådan process har. Projektet har genomförts i nära dialog med SKL och deras arbete med NLS delaktivitet 6.1, Ordnat införande av nya läkemedel. I uppdraget till Läkemedelsverket ingår även att överväga en gemensam nationell position och föreslå åtgärder som bidrar till att processen utvecklas och bedöma om den är förenlig med det europeiska regulatoriska systemet eller om anpassningar krävs. Vidare ska myndigheten analysera hur stegvist godkännande kan komma att påverka processen för ordnat införande av läkemedel. Uppdraget ska slutredovisas till Regeringskansliet (Socialdepartementet) senast den 15 december En delredovisning har lämnats till Socialdepartementet i juni Tolkning av uppdraget I den delredovisning, som överlämnades i juni 2014, gavs en översikt av olika internationella initiativ och processer för att stegvis godkänna och prissätta nya läkemedel, samt en Mallversion (27)

6 beskrivning av möjligheter och risker med att införa ett stegvist godkännande och hur arbetet hade bedrivits fram till överlämnandet av delrapporten. I denna slutrapport belyses möjligheten till en gemensam nationell position för stegvist godkännande och införande av nya läkemedel, samt åtgärdsförslag för att utveckla processen, hur stegvist godkännande kan komma att påverka processen för ordnat införande av nya läkemedel och om den är förenlig med det europeiska regulatoriska systemet eller om anpassningar krävs Samråd Samråd har skett genom löpande kontakt med TLV, SKL och landstingsrepresentanter. En bred samverkan har eftersträvats i sammansättningen av projekt- och referensgrupp och i projektarbetet Arbetets genomförande Utöver litteratursökning och inhämtande av information från regulatoriska myndigheters hemsidor, har Läkemedelsverket tagit initiativ till en workshop med de länder och regioner som leder utvecklingen av konceptet. I samband med uppstartsmöte med projekt- och referensgrupp i april genomfördes en workshop om konceptets för- och nackdelar. Inför slutrapporten har ett möte genomförts med en arbetsgrupp för att diskutera hur samordning kan göras mellan stegvist godkännande och ordnat införande av nya läkemedel. Två arbetsmöten har genomförts med projektgruppen tillsammans med deltagare från referensgruppen inklusive en workshop med praktiska exempel på stegvist godkännande samt fortsatta möten med styrgruppen. För mer information om vilka personer som deltagit i arbetet se kapitel Bakgrund Begreppet stegvist godkännande är närmare definierat och diskuterat i delrapporten (se bilaga 3). Här sammanfattas och illustreras begreppet och ytterligare för- och nackdelar diskuteras Efterfrågan på alternativa regulatoriska processer Utvecklingstiden för nya läkemedel är lång. Såväl de forskande läkemedelsföretagen, patienter/patientorganisationer och vårdprofessionerna har agerat för att korta ledtiderna för utvecklingen av nya läkemedel från projektstart till ansökan om godkännande och fram till att ett marknadsföringstillstånd erhålls. Det finns ett brett samförstånd bland hälso- och sjukvårdsintressenter att ytterligare åtgärder behöver vidtas för att möjliggöra att patienter med ej tillgodosedda medicinska behov får tillgång till nya och innovativa läkemedel med så liten fördröjning som möjligt. Med start under senare delen av 1980-talet/början av 1990-talet har regulatoriska myndigheter, och senare även betalningsansvariga, tagit olika initiativ för att möjliggöra att patienterna får tidigare tillgång till nya innovativa läkemedel. Mallversion (27)

7 Några av de problem som identifierats är: att bristande flexibilitet i de existerande godkännandeprocesserna medför ökade kostnader för nya, innovativa läkemedel; att den regulatoriska flexibilitet som finns inte utnyttjas tillräckligt väl och proaktivt av företagen; att samverkan/samarbetet mellan regulatoriska och HTA myndigheter är otillräcklig; samt att ett centralt godkännande av ett läkemedel inte utgör en garanti för att produkten finns tillgänglig på alla EU:s marknader. Olika alternativa godkännandeprocesser har därför introducerats de senaste decennierna och tillämpas i Europa såväl som på andra marknader Definition av stegvist godkännande Stegvist godkännande är en term för och översättning av det som på engelska har kallats Adaptive licensing. Adaptive licensing (AL) har av Eichler och medarbetare definierats som a prospectively planned, adaptive approach to regulation of drugs and biologics. Through iterative phases of evidence gathering to reduce uncertainties followed by regulatory evaluation and license adaption, adaptive licensing seeks to maximize the positive impact of new drugs on public health by balancing timely access for patients with the need to assess and provide adequate evolving information on benefits and harms so that better-informed patient-care decisions can be made (1). Begreppen adaptive licensing, progressive licensing och staggered approval har använts omväxlande för att beskriva samma koncept. Begreppen är utbytbara och motsvarar det som vi i denna rapport benämner stegvist godkännande. Ovanstående definition av adaptive licensing fångar dock inte hela innebörden i stegvist godkännande. Samtliga benämningar för processen har sina tillkortakommanden och fångar inte hela konceptet. Benämningen stegvist godkännande leder lätt tankarna till att konceptet endast handlar om en successiv utökning av godkända indikationer/ indikationsområden för nya läkemedel. Mot den bakgrunden har begreppet medicines adaptive pathways (to patients) (MAP(P)s) utvecklats. I pathway-begreppet inryms de komponenter som rör prismodell, införande och uppföljning. Inom EMA kommer framgent begreppet Adaptive pathways att användas. En successiv utökning av godkända indikationer har sedan tidigare varit en möjlighet för de företag som ansöker om godkännande för försäljning, men också för de regulatoriska myndigheterna att initialt endast godkänna ett nytt läkemedel för en avgränsad patientpopulation, t.ex. för användning som tilläggsbehandling eller när andra behandlingsalternativ sviktat. Likaså finns sedan tidigare andra regulatoriska möjligheter, t ex Mallversion (27)

8 villkorligt godkännande, som kan bli aktuellt vid stegvist godkännande. Den stegvisa godkännandeprocessen som diskuteras i denna rapport skall ses mot denna bakgrund Vad innebär stegvist godkännande? Stegvist godkännande syftar till att förbättra möjligheten för patienter med de mest uttalade medicinska behoven att snabbare kunna få tillgång till nya, innovativa läkemedel genom samverkan mellan företag, myndigheter, sjukvård och patienter. Samverkan startar tidigt och följer sedan läkemedlets livscykel med löpande kunskapsuppbyggnad och anpassning av indikationer och pris på läkemedlet. Målet är att korta utvecklingstiderna fram till godkännande och introduktion för nya, innovativa läkemedel för behandling av patienter med ej tillgodosedda medicinska behov" (unmet medical needs). Med detta avses patienter med sjukdomar som kan vara livshotande eller medföra påtagligt försämrad livskvalitet, och där det saknas en adekvat, godkänd och effektiv eller säker läkemedelsbehandling, eller där ett nytt läkemedel kan erbjuda väsentliga fördelar. Tanken med konceptet är att i takt med att fler patienter har behandlats, ökar kunskapen successivt om medlets effekter samtidigt som osäkerheten om nytta/risk-balansen minskar, vilket kan leda till en utveckling av indikationen och värdet av behandlingen. Det kan behöva poängteras att syftet med den aktuella stegvisa godkännandeproceduren inte innebär att de regulatoriska myndigheterna kommer att godta en förändring av kraven med avseende på nytta/risk-balansen, eller en sänkning av kraven på kvalitet, effekt och säkerhet, eller en förändring med avseende på ansvarsfördelningen Konceptet med stegvist godkännande bygger vidare på en rad tidigare regulatoriska early access -initiativ. Det befintliga regulatoriska regelverket möjliggör redan idag ett stegvist godkännande av nya läkemedel i Sverige och EU. Det är emellertid viktigt att komma ihåg att det är det ansökande företaget som väljer godkännandeprocess för sitt läkemedel, och stegvist godkännande är bara en av flera möjliga vägar. Konceptet med stegvist godkännande är i god överensstämmelse med "livscykelbegreppet" för läkemedel Stegvist godkännande är i god överensstämmelse med det övergripande livscykelperspektiv för läkemedel som Läkemedelsverket arbetar efter, från utveckling, marknadsföringstillstånd, tillsyn, säkerhetsuppföljning, ändringar till avregistrering. Det är inte ovanligt att en utvidgning av ett läkemedels indikationsområde sker över tid. Det som konceptet med stegvist godkännande bidrar med är att ge en mer strukturerad process och möjlighet till tidigt samarbete mellan olika parter för godkännande, uppföljning, prissättning och kontrollerad användning. Mallversion (27)

9 Viktiga grundläggande komponenter i processen för stegvist godkännande är: Återkommande gemensamma regulatoriska och hälsoekonomiska vetenskapliga rådgivningar med möjlighet för flera aktörer att delta. Strukturerad uppföljning och återkommande utvärdering av effekt och säkerhet i klinisk praxis som bygger på ordnat införande och genererar data (i exempelvis kvalitetsregister) som är användbara ur ett regulatoriskt och hälsoekonomiskt perspektiv. Konceptet bör vara förenat med en flexibel prismodell med möjlighet att anpassa priset under läkemedlets livscykel för att skapa incitament och förbättrad kostnadseffektivitet. Figur 1 visar en schematisk bild av processerna för stegvist godkännande över tid. Figur 1. Processen för stegvist godkännande illusterat över tid med gemensam vetenskaplig rådgivning som inkluderar fler aktörer tidigt, en strukturerad uppföljning och en prismodell som är flexibel och dynamisk Önskat läge Konceptet förutsätter ett samarbete mellan alla olika parter som slutligen påverkar patienternas tillgång till behandling (företag, regulatoriska myndigheter, HTA-organisationer som tar fram hälsoekonomiska beslutsunderlag och fattar förmånsgrundande beslut, sjukvården, betalningsansvariga, de organisationer som utfärdar kliniska behandlingsrekommendationer samt patientföreträdare) och att alla parter är med och samverkar redan på ett tidigt stadium. Mallversion (27)

10 Utvecklingen av konceptet ställer krav på: 1. samverkan mellan de olika intressenterna - läkemedelsföretag, patienter/patientorganisationer, vårdprofession, akademi, regulatoriska myndigheter (LV/EMA) och HTA- myndighet (TLV) samt betalningsansvariga, och 2. att läkemedelsutvecklingen för sjukdomar med ej tillgodosedda medicinska behov prioriteras; samt 3. att kunskap och minskad osäkerhet om nytta/risk-balansen med produkterna kan erhållas snabbare genom en systematisk och strukturerad insamling av data och återkommande utvärderingar efter första godkännandet. Det ideala läget är att förmånsgrundande beslut och förskrivningsbeslut kommer samtidigt med godkännandebeslut, för att ge tidig tillgång till nya läkemedel (se Figur 2 för en schematisk bild) samt att relevanta feedback-system finns för att ge myndigheter, betalningsansvariga, vårdgivare och patienter bättre underlag för en fortlöpande nytta/risk-bedömning av nyintroducerade läkemedel och fortlöpande öka kunskapen om den mest optimala användningen av produkten. Figur 2. Schablonmässig beskrivning av proceduren fram till första godkännandet och till att läkemedlet når patienten. Övre bilden (A) beskriver nuläget, där de olika stegen huvudsakligen sker sekventiellt och där målgruppen är en bred patientpopulation. Nedre bilden (B) beskriver önskat läge vid stegvist godkännande där de olika stegen sker mer parallellt, och där första godkännandet är inriktat på patienter med de mest uttalade medicinska behoven. Mallversion (27)

11 4. Möjligheter och utmaningar med stegvist godkännande Möjligheter och utmaningar med stegvist godkännande som tidigare har presenterats i delrapporten har nyligen diskuterats på Europa-nivå (2) och sammanfattas övergripande och värderas nedan Möjligheter Möjligheter som ses med stegvist godkännande är: kortare utvecklingstid för nya, innovativa läkemedel och därmed sänkta utvecklingskostnader och slutligt pris; stöd till utvecklingen av innovationer; användning av mer data från "klinisk vardag" (real world evidence); "tidig användning" möjliggörs genom godkännande och ger en minskad efterfrågan på "icke-auktoriserad" försörjning; samt en mer flexibel godkännande-process kan ge företagen ökad trygghet vid läkemedelsutveckling. EMA bedömning är att ett stegvist godkännandeförfarande kommer innebära: tidig medverkan och ömsesidiga ansträngningar av intressenterna; en koordinerad och strömlinjeformad procedur; en samlad bedömning med utnyttjande av olika metoder och undviker successiva parallella bedömningar av samma data; vetenskaplig rådgivning till ansökande företag; samt att en tydlig förklaring av konceptet skapar förståelse för processen. Att skapa en tydlighet kring vilka frågor de olika intressenterna vill ha besvarade ger en möjlighet till ökad förutsägbarhet vilket är en faktor som påverkar företagens investeringsvilja Utmaningar Svagheter/risker som identifierats med stegvist godkännande är: att beslut avseende ett läkemedels nytta/risk-balans kan komma att grundas på alltför begränsade data och undergräva förtroendet för processen bland läkare, patienter och allmänhet; att det kan bli svårt att genomföra randomiserade kliniska prövningar efter ett första godkännande; samt att nytta/risk-balansen för den bredare patientpopulationen inte kommer att kunna fastställas på grund av risker för alltför låg datakvalitet på uppföljningsstudierna. Utmaningar som framhållits med stegvist godkännande är: Mallversion (27)

12 att problemen med prissättning/förmånsgrund på grund av den stora variationen i HTA-regelverken inom EU kommer att accentueras och skulle kunna medföra ökad ojämlikhet mellan länder avseende patienters tillgång och möjlighet till behandling med nya läkemedel.(anm.detta är ett övergripande problem som inte enbart gäller stegvist godkännande där en tidigare och bättre samverkan skulle kunna förbättra situationen); att det finns svårigheter att kommunicera osäkerheterna i nytta/risk-balansen till patienter, läkare, allmänheten och betalningsansvariga; att patienter och förskrivare uppfattar att när ett nytt läkemedel har godkänts på data för en snävare patientgrupp, att det uppfyller samma krav som ställts på tidigare godkända läkemedel för en bredare patientgrupp; att stegvist godkännande förutsätter en ny nivå av deltagande från alla intressenter med betydande investeringar i såväl mänskliga resurser som finansiering; att det kan vara utmanande att dra tillbaka produkter (från subventionering eller registrering) som inte uppfyller förväntningarna; risk för "off-label"-användning; att den kan komma att påverka godkännandet för särläkemedel att tidpunkten för första godkännande avgör perioden för exklusivitet/ensamrätt till data och produkt Värdering För patienter kan utvecklingen med stegvist godkännande, ordnat införande och strukturerad uppföljning innebära en möjlighet att få tillgång till nya innovativa läkemedel tidigare och förbättra möjligheten till jämlik vård. Men en snabbare introduktion får inte ske på bekostnad av säkerheten. Det är viktigt att framhålla att de bedömningsgrunder, baserade på ett positivt nytta/risk förhållande, som gäller vid stegvist godkännande är desamma som gäller vid annan typ av läkemedelsutveckling. Det är av utomordentlig vikt att patienter såväl som vårdgivare skall kunna känna sig trygga och ha förtroende för godkännandeprocessen, och att integritetsaspekterna beaktas. Det är sannolikt att en tidigt planerad strukturerad uppföljning som tar hänsyn till samtliga aktörers behov kan spara tid och resurser och gynnar alla parter inklusive samhälle och patienter. Stegvist godkännande kan också bidra till innovation och till att stödja klinisk forskning och läkemedelsutveckling i Sverige, framförallt genom att efterfråga och driva utvecklingen av strukturerad uppföljning och registerforskning. Det kan därför finnas anledning att samverka, t.ex. med den nationella samordningen, rådgivningen och stödet till den kliniska forskningens aktörer, se betänkandet "Starka tillsammans" (SOU 2013:87) och andra initiativ som stödjer och vill utveckla innovation och klinisk forskning. Mallversion (27)

13 Sammanfattningsvis bedöms konceptet med stegvist godkännande ha goda utvecklingsmöjligheter och utmaningarna som hanterbara. Erfarenheter från EMAs pilotprojekt och föreslagna åtgärder i denna rapport förväntas kunna bidra till att konceptet utvecklas. 5. Internationella initiativ Olika internationella initiativ har beskrivits mer utförligt i delrapporten. Nedan följer en sammanfattning och uppdatering NEWDIGS-samarbetet Internationellt är det några länder och regioner som bidragit till utvecklingen av stegvist godkännande och som kan ses som ledande internationella exempel. Dessa är Singapore, Kanada, USA och Europa/EMA. Det finns ett etablerat nätverk, NEWDIGS, för samverkan mellan dessa aktörer. Inget av dessa länder eller regioner anser sig i dagsläget ha implementerat konceptet, men olika mer eller mindre framgångsrika early access - modeller är i bruk. Perspektiven på vad konceptet med stegvist godkännande medför för förändringar varierar och är färgade av skillnader i bl.a. region och kontext (3). Mot bakgrund av bl. a. den påbörjade pilotverksamheten i Europa har NEWDIGS nu fokuserat mer på utmaningarna kring uppföljningsaspekten av stegvist godkännande konceptet. Ett möte i Sverige i juni 2014 ägnades helt åt temat kring möjligheter med onmarket data analyses. Svenska erfarenheter från datainsamling och uppföljning i kvalitetsregister för reumatologi och multipel skleros presenterades bl.a. Goda möjligheter ses både med användning av stora databaser, som i Mini-sentinelprojektet i USA, och mindre men mer högkvalitativa system, som vissa av de svenska kvalitetsregistren i kombination med befolkningsregister. För t.ex. särläkemedel är patientpopulationerna i Sverige ofta varken tillräckligt stora för utvärderingen av effekt och säkerhet i det kliniska prövningsprogrammet i Fas III eller för uppföljningen av effekt och säkerhet i den aktuella patientpopulationen efter ett första godkännande. Dokumentationen av effekt och säkerhet för dessa läkemedel förutsätter därför ofta ett flernationellt samarbete. Ett sådant samarbete är av värde även vid andra frågor som kräver tillgång till större patientpopulationer. För närvarande är ambitionen att ta fram en global frågelista (Global question list) utifrån de olika aktörernas behov och som är utgångspunkt för bl.a. utvärdering av "Data readiness assessment" inom olika regioner. Det är av vikt att följa och delta i denna utveckling för att kunna bidra till utvecklingen av strukturerad uppföljning i Sverige och samtidigt skapa bättre möjligheter för stegvist godkännande. Mallversion (27)

14 5.2. EMAs pilotprojekt med stegvist godkännande Det är en mycket stor spännvidd och variation mellan de produkter som har anmälts som kandidater till pilotprojekt för stegvist godkännande på EMA, både med avseende på utvecklingsstadium/mognadsgrad som patientpopulationernas storlek. Utvecklingsstadiet varierar från tidigt idéstadium med flera års återstående utvecklingstid till projekt som finns i senare delen av utvecklingsarbetet. Sjukdomsförekomsten varierar från läkemedel vid vanliga sjukdomar till läkemedel vid sällsynta (rare/orphan diseases; färre än 500 fall/miljon invånare) respektive mycket sällsynta sjukdomar (ultra-rare/ultra-orphan diseases; färre än 20 fall/miljon invånare). Processerna behöver därför vara tillräckligt flexibla för att klara alla typer av läkemedel som kan bli aktuella. För projekt som anmäls till EMAs pilot-verksamhet har det funnits ca en månad för medlemsländerna att bilda sig en första uppfattning om respektive kandidat innan de tagits upp för diskussion inom EMA. Fram till oktober 2014 har 28 produkter anmälts och ett fortsatt inflöde av 1-2 projektförslag per månad förväntas framöver. Av de anmälda kandidaterna kommer 9 st. från ett SME (small medium size enterprises), 9 st. är särläkemedel (orphan drugs) och 5 st. utgör s.k. avancerade terapier (advanced therapy medicinal products, ATMP). Av de anmälda produkterna hade i oktober 6 valts ut till fortsatta, ingående diskussioner med respektive företag. De vanligaste orsakerna till avslagen för de övriga har varit att de redan kommit allt för långt i utvecklingen (dvs. för sent att ändra på något) eller att "lärdomspotentialen" med produkten varit alltför begränsad. Förutsättningarna för en fortsatt ingående diskussion har varit: att den är "icke-bindande", sker som en s.k. "safe harbour-brainstorming" och att det inte är fråga om någon ny procedur eller godkännandeväg; att involvera alla intressenter och diskutera hur en optimering av utvecklingsvägen kan göras för att tillgodose alla intressenters krav; att påvisande av sedvanlig positiv nytta/risk-balans krävs för godkännande; att enbart existerande verktyg inom regelverket används; att det förväntas resultera i en begäran om parallell rådgivning från EMA/HTA för ingående diskussion om vetenskapliga regulatoriska krav och HTA-krav och ett formellt "advice letter"; att stegvist godkännande är flexibelt; samt att accept/avslag till deltagande i piloten inte har något inflytande på möjligheten att få produkten godkänd. Erfarenheterna hittills har varit: att inkorporering i vetenskaplig rådgivning ger en optimering av resursanvändning och underlättar möjligheten att ge råd av hög kvalitet; att stegvist godkännande är en livscykel-ansats; Mallversion (27)

15 att företagen skall vara väl införstådda med att involvera andra intressenter, särskilt HTA-myndighet, för en meningsfull diskussion; att tidigare HTA-involvering är värdefull (för val av kandidatprodukter, prioriteringar och involvering av lämpliga partners); att förväntningar och överraskningar måste tas upp och hanteras. Möjliga fortsatta steg i EMAs pilotprojekt är: att uppmärksamma att det finns många initiativ inom området (synergi- och integreringsmöjligheter); att förtydliga kriterierna för att stödja företag att ingå i piloten; att stegvist godkännande är en "lärdomsövning"; samt att ta reda på deltagarnas erfarenheter och föra det vidare till EU-kommissionens organ STAMP (Safe and Timely Access of Medicines to Patients). En rimlig bedömning är att behovet av lämpliga projekt för EMA piloten snart är fyllt och att projektet övergår i en fas av fördjupad diskussion med ett antal projekt, uppskattningsvis ca 10, för att ta dessa vidare enligt konceptet. Parallellt drivs initiativ för att skapa förutsättningar för företagen att fortsätta använda de centrala delarna av konceptet med assistans från myndigheterna för att komma överens om bästa väg framåt (pathfinder). Konceptet är således under stark utveckling. 6. Viktiga komponenter i stegvist godkännande 6.1. Vetenskaplig rådgivning För att förbättra möjligheterna för patienterna med de mest uttalade medicinska behoven att få tillgång till nya läkemedel tidigare är det är viktigt att flera parter involveras tidigt. Det kan förutom företaget och myndigheterna gälla betalningsansvariga, specialistläkarföreningar, registerföreträdare, patientråd/patientföreträdare. I den tidigaste fasen av stegvist godkännande kan det bli en utmaning att involvera parter på nationell nivå på ett meningsfullt sätt då den tidiga dialogen av stegvist godkännande för nya läkemedel sker på Europanivå. Sverige företräds i den pågående pilotverksamheten på EMA av Läkemedelsverkets representanter i Scientific advice working party (SAWP). Även TLV har möjlighet att delta. Vetenskaplig rådgivning från regulatoriska myndigheter är en redan etablerad verksamhet i flera EU-länder (inklusive Sverige), och gemensam rådgivning från en regulatorisk myndighet (LV) och en HTA-organisation (TLV) är också en redan etablerad verksamhet i Sverige. Det finns med andra ord en struktur att bygga vidare på nationellt. Ett förslag till nationell aktivitet diskuteras vidare i kapitel 10. Mallversion (27)

16 6.2. Strukturerad uppföljning av effekt och säkerhet i klinisk praxis Vid inlämnandet av en ansökan om marknadsföringstillstånd har ett begränsat antal individer behandlats med läkemedlet. De patienter som ingår i prövningsprogrammet uppfyller dessutom krav på strikta inklusions- och exklusionskriterier dvs. utgör en selekterad patientgrupp, som endast utgör en mindre del av hela patientpopulationen med den aktuella sjukdomen. Vid första godkännandet finns därför en begränsad kunskap om produktens effekt och säkerhet i hela den aktuella patientpopulationen. Efter ett godkännande ökar antalet patienter som får det nya läkemedlet. En strukturerad och systematisk insamling av data från patienter i den kliniska verkligheten (dvs. från en oselekterad patientpopulation) och återkommande utvärderingar, innebär att kunskapen om effekt och säkerhet med läkemedlet kan öka snabbare, vilket är angeläget för alla intressenter. En central frågeställning för denna utredning har varit hur insamlingen av data skall gå till, och vem som äger/har tillgång till dessa data. Med tanke på den stora spännvidden av projekt och förutsättningar som kan förväntas bli aktuell blir slutsatsen att detta måste avgöras från fall till fall och regleras via särskilda avtal. Godkännandeprocessen vid ett stegvist godkännande skiljer sig inte från den ordinarie godkännandeprocessen. Startsteget för ett stegvist godkännande kan dock vara den vetenskapliga rådgivningen som erbjuds från den regulatoriska myndigheten och HTAmyndigheten, vanligtvis innan Fas II/Fas III-studier har påbörjats. Den gemensamma vetenskapliga rådgivningen är inte obligatorisk utan en möjlighet. Viktiga frågor som behöver diskuteras vid den vetenskapliga rådgivningen för ett stegvist godkännande är bl.a. att avgöra vilka data som krävs, vilka data som finns i aktuella databaser/källor och med vilken kvalitet, vilka data som saknas och hur insamlingen och tillgängliggörandet kan ske av de data som krävs Flexibel prismodell Konceptet stegvist godkännande bör vara förenat med en flexibel prismodell med möjlighet att anpassa priset under läkemedlets livscykel för att skapa incitament och förbättrad kostnadseffektivitet. TLVs pågående utveckling av den värdebaserade prismodellen är väl förenlig med stegvist godkännande. Modellen ger möjligheter till en mer dynamisk prissättning som kan stimulera tidig tillgång till läkemedel och tar höjd för upprepade utvärderingar av effektivitet och kostnader och kopplade prisjusteringar under läkemedlets livscykel. Under året har också praktiska framsteg gjorts som går i denna riktning. Bl.a. har TLV fördjupat sitt samarbete med landstingen och genomfört s.k. trepartssamtal med företagen. Nyligen har också avtal där riskdelning ingår som en komponent använts för första gången. En mer utförlig diskussion av denna centrala del av konceptet finns i bilaga 1. Mallversion (27)

17 7. Analys av hur stegvist godkännande påverkar processen för ordnat införande Syftet med ordnat införande (Otis, där alla landsting/regioner är med i hela processen) är en kostnadseffektiv och ändamålsenlig användning av nya läkemedel för patienter i hela landet. Processen har beskrivits i de olika stegen (se figur 3). Figur 3. Översikt av komponenterna i gemensamma införandeprocessen över tid, relativt den regulatoriska godkännandeprocessen. Processen kring införande av nya läkemedel syftar övergripande till en långsiktigt säker, innovativ, kostnadseffektiv och jämlik vård, där det stegvisa godkännandet möjligen kan utgöra en viktig komponent. Processen med ordnat införande har utvecklats inom flera NLSprojekt, framför allt delaktiviteterna 6.1 och 6.2 om ordnat införande och strukturerad uppföljning. I dessa projekt har modeller för protokoll till införande och uppföljning tagits fram och kommer att testas i praktiken under året. Det är angeläget att förstå hur väl dessa protokoll lämpar sig för att tillgodose behoven för stegvist godkännande och om detta koncept ställer andra krav på uppföljningen. Ett antagande är att de mer välutvecklade kvalitetsregistren inom t.ex. reumatologi och MS har bäst förutsättningar att uppfylla nödvändiga kvalitetskrav. Erfarenheterna av den samverkan mellan aktörer (landstingen, TLV, LV, företag m.fl.) som sker inom ramen för ordnat införandeprocessen, bör också beaktas vid stegvist godkännande. Mallversion (27)

18 Figur 4. Översikt av komponenterna i ordnat införandeprocessen vid stegvist godkännande över tid, relativt den regulatoriska godkännandeprocessen. Ordnat införandesurvalsprocessen vid stegvist godkännande (figur 4) bör starta tidigt, redan vid Fas IIa. Den första översiktliga planeringen av uppföljningsprotokoll kan påbörjas redan i denna tidiga fas där också LV och TLV bör involveras då det är viktigt att inkludera de regulatoriska och hälsoekonomiska frågeställningarna i uppföljningsplaneringen. Den anpassning som behövs gäller framför allt initieringsfasen som startar tidigare än Fas III och som förutsätter tidigare samverkan, samt en anpassning till den iterativa processen i stegvist godkännande. Den hälsoekonomiska värderingen kan göras tidigare men förutsätter att man får en hälsoekonomisk utredning från företagen i mycket tidigt skede. Ordnat införande processen är en väsentlig del av konceptet Medicines adaptive pathways to patients (MAPPs). Sammanfattningsvis så har inga konflikter med processen för ordnat införande och stegvist godkännande identifierats. Processen med stegvist godkännande är väl förenlig med arbetet och datainsamlingen vid ordnat införande/otis och både kan och bör samordnas med detta. Mallversion (27)

19 8. Möjligheter till förbättrad infrastruktur och processer för strukturerad uppföljning En central nationell fråga kommer att vara bedömningen av möjligheterna till ett genomförande i Sverige med avseende på strukturerad uppföljning med data/datainsamling med tillräcklig kvalitet. En aktuell frågeställning som behöver utvecklas i dialog med EMA är det regulatoriska behovet och nyttan av olika data, och i vad mån de regulatoriska myndigheterna kan acceptera andra datakällor för uppföljning, utvärdering och beslut än de traditionella, och vilka data som kommer att accepteras. Denna fråga kommer sannolikt att belysas i fortsättningen av EMAs pilotprojekt men det kan finnas anledning att driva speciellt angelägna frågor vidare även på andra sätt. Ett exempel av speciellt intresse är möjligheterna att använda randomiserade observationsstudier i dessa sammanhang, en fråga som redan har varit uppe till diskussion vid det informella CHMP-mötet i Uppsala i juni 2014 men som ej fullt besvarades. Begreppet uppföljningsstudier omfattar många olika typer av studier, alltifrån uppföljning av läkemedlets effekter och hälsoekonomiska konsekvenser till enklare kartläggningar av förskrivningsmönster till uppföljning av följsamheten till riktlinjer och förmånsbeslut och studietypen kan påverka vilka krav som ställs på variabler och kvalitet i använda register och datakällor. Medan en randomiserad klinisk läkemedelsprövning (Randomised clinical trial, RCT) genomförs med en i viss mån selekterad patientgrupp, under kontrollerade former, och där patienterna slumpmässigt fördelats till en av flera behandlingar, baseras observationsstudier på ett eller flera urvalskriterier, t.ex. efter sjukdom eller läkemedelsbehandling. Avsaknaden av randomisering och därmed risken för confounding gör att observationsstudier har lägre evidensgrad än randomiserade kliniska prövningar. Observationsstudier har emellertid andra styrkor, och kan användas för att studera frågeställningar som inte kan besvaras i en klinisk prövning, eller då det av etiska eller praktiska skäl inte är möjligt att göra en klinisk prövning. I Sverige finns ett stort antal datakällor/register som är individbaserade (personnummerbaserade) och som därmed kan länkas till varandra (efter vederbörliga tillstånd från Forskningsetisk kommitté och Datainspektionen). Sverige har därmed goda möjligheter att bidra med att bedriva uppföljningsstudier med olika register. Medicinska data finns t.ex. i vårddatabaser (ex. VAL-databasen SLL; VEGA VGR; Vårddatalagret Östergötland), kvalitetsregister och i journaldatalager (se bilaga 2). En systematisk genomgång av styrkor och svagheter med dessa datakällor saknas och skulle kunna bli föremål för ytterligare utredning. När aktuella diagnoser finns i de vårddata som landsting/regioner förfogar över finns också förutsättningar för att få en aktuell bild över sjukdomsförekomst (prevalens och incidens) Mallversion (27)

20 samt även en bas för rekrytering av patienter till kliniska studier. Tillgängliga register bör i görligaste mån användas för datainsamling och återrapportering. Om företaget väljer att gå vidare med utvecklingen av sin produkt för ett stegvist godkännande krävs en planering av strukturen för datainsamlingen. Idealet vore att de uppgifter som krävs registreras en gång direkt i patientjournalen och sedan extraheras från respektive datalager. Det som på lite längre sikt skulle underlätta läkemedelsuppföljning vore om vårddata fanns i strukturerad form från början, samt om det går att extrahera direkt till register eller databaser oavsett patientjournalsystem. Arbete med detta pågår inom ramen för arbetet med den nationella informationsstrukturen. I dagsläget pågår också flera utvecklingsprojekt inom ramen för den nationella läkemedelsstrategin, t.ex. utvecklingen av en nationell databas för ordinationsorsak (del av NLS 1.6), förbättrade möjligheter för uppföljning av läkemedelsdosering (NLS 6.3) samt uppföljning av rekvisitionsläkemedel på individnivå (NLS 6.4). Om valet är att upprätta ett kvalitetsregister är det viktigt att respektive specialistläkarförening är involverade från början och är drivande i arbetet för att ett kvalitetsregister skall få hög täckningsgrad och kvalitet (en av slutsatserna från NLS 6.2). Det medför att såväl landsting/regioner (SKL) som specialistläkarförening(ar) behöver involveras på olika sätt på ett tidigt stadium vid den vetenskapliga rådgivningen. För uppföljning av effekt och säkerhet har emellertid flera av de tillgängliga registren inte de data eller den datakvalitet som myndigheterna kräver för uppföljning av läkemedelsbehandling. Det saknas t.ex. uppgifter om använda doser/doseringar av läkemedlen, eller information om varför en behandling avbrutits (bristande effekt, biverkningar, ej läkemedelsrelaterade orsaker mm). Projektet med Förbättrad återrapportering med kvalitetsregister som finns på den s.k. INCA-plattformen har emellertid visat att det går att utnyttja informationen i kvalitetsregistren bättre genom utveckling av den tekniska plattformen och integrering av statistikverktyg (5). Myndigheterna behöver emellertid också internt skapa arbetsformer, riktlinjer och organisera sig för hanteringen av insamlade data. Från patientsäkerhetssynpunkt är det dessutom viktigt att infrastrukturen för hanteringen av akuta (enskilda) säkerhetsfrågor för den enskilda patienten är tillgodosedd. Läkemedelsverket och RCC har under 2014 initierat ett samverkansprojekt, det s.k. SAMMSprojektet (Samverkan mellan Myndigheter och Sjukvård). Projektets mål är att bidra till utvecklingen av samverkan mellan myndigheter och mellan myndigheter och sjukvård för strukturerad uppföljning av läkemedel; Mallversion (27)

21 att studera och utveckla processer för strukturerad uppföljning med hjälp av konkreta exempel inom cancerområdet; att identifiera möjligheter för ökad samverkan och dataöverföring mellan myndigheter och sjukvård Projektet kan bidra till att utveckla vissa av förutsättningarna för ett stegvist godkännande, som nära samverkan mellan alla intressenter (myndigheter, sjukvård, patienter, företag), och väl fungerande processer för strukturerad uppföljning. 9. Bedömning av om processen med stegvist godkännande är förenlig med det europeiska regulatoriska systemet Det befintliga regulatoriska regelverket möjliggör redan idag ett stegvist godkännande av nya läkemedel i Sverige och EU. Inom EMA anses det för närvarande inte att det krävs några förändringar i det regulatoriska regelverket för att använda processen för stegvist godkännande i praktiken. EMA har under våren 2014 initierat en pilotverksamhet för stegvist godkännande (4) (se avsnitt 4.5). Eftersom de överordnade besluten att utveckla och försöka införa stegvist godkännande redan tagits inom EU/EMA, handlar bedömningen om de utmaningar och möjligheter som måste hanteras för att få processerna att fungera i praktiken. 10. En nationell svensk position I regeringsuppdraget ingår att överväga en nationell position. EMAs pilotverksamhet startades i mars 2014, strax efter att detta uppdrag formulerades, och tolkningen av en nationell position har påverkats av detta. Då EMAs pilot startade fann projektgruppen det angeläget att utveckla en nationell position på en mer konkret nivå i relation till den europeiska utvecklingen av konceptet än att enbart väga och nationellt värdera generella för- och nackdelar av konceptet. I delrapporten skissas övergripande en väg att utveckla en nationell position genom: 1. att närmare beskriva Sveriges styrkor och svagheter gällande utveckling och implementering av konceptet stegvist godkännande; 2. att tidigt inkludera landsting/regioner, sjukvård och akademi vid introduktion av nya läkemedel inom ramen för stegvist godkännande i Sverige; 3. att LV och TLV aktivt deltar i EMAs pilotverksamhet, som kommer att sätta normerna för den vetenskapliga rådgivningen; 4. att fortsätta att utveckla infrastrukturen för den strukturerade uppföljningen av nyintroducerade läkemedel i klinisk praxis, hur data ska samlas in/register ska byggas för att motsvara EMAs behov och önskemål och påverka utvecklingen mot en lösning som tillvaratar svenska behov och intressen; samt Mallversion (27)

22 5. att knyta an till det arbete som pågår med kostnadskontroll och värdebaserad läkemedelsanvändning I denna rapport ges förslag på hur punkterna 2 och 3 ovan kan utvecklas. En genomlysning enligt punkt 1 görs lämpligast i ett internationellt samarbete, t.ex. med NEWDIGS-nätverket. NEWDIGS-samarbetet har gått vidare under året, men det finns i nuläget inte förutsättningar att starta en sådan kartläggande jämförelse. Förslaget är därför att avvakta med detta men att fortsatt stödja utvecklingen genom NEWDIGS-samarbetet. Utveckling av infrastrukturen för strukturerad uppföljning enligt punkt 4 är en övergripande angelägenhet för rationell läkemedelsanvändning och patientnytta. Denna punkt diskuteras i kapitel 8 i rapporten och en översikt över tillgängliga datakällor i Sverige har gjorts (se bilaga 2). Det vore av värde att operativt pröva möjligheterna till strukturerad uppföljning för att tydligare identifiera brister i infrastrukturen och förbättra förutsättningarna för Sverige att bidra i utvecklingen. SAMMS-projektet är ett sådant exempel. Punkt nr 5 som gäller den fortsatta utvecklingen av den svenska prismodellen och hur den kan anpassas till och stödja stegvist godkännande beskrivs i bilaga 1. I denna rapport föreslås att en försöksverksamhet påbörjas för att öka förutsättningarna för att från svenskt perspektiv påverka och stödja utvecklingen av stegvist godkännande (Adaptive pathways) inom EMA- samarbetet. Förslaget är att LV tillsammans med TLV utvärderar aktuella läkemedelskandidater från EMAs pilotprojekt ur ett svenskt perspektiv. Om företagen är intresserade av en fortsatt utveckling i Sverige, och beredda att inkludera fler aktörer, kan en nationell gemensam rådgivning bli aktuell eller annan form av avstämning med företrädare för regioner/landsting, sjukvården och patienter. En målsättning är att bedöma på vilket vis Sverige skulle kunna introducera, följa upp och bygga kunskap kring läkemedlet. I ett inledande skede bör LIF/EFPIA tillfrågas vilket intresse som kan förväntas och vilka möjligheter och problem företagen generellt kan se med en sådan möjlighet till nationell kontakt. En sådan försöksverksamhet kan exempelvis knytas till den redan etablerade parallella rådgivningen som Läkemedelsverket och TLV tillhandahåller men behöver då kunna kompletteras med lämpliga representanter för sjukvården men även patienter, när så är möjligt. Den breda projektorganisation som etablerats i detta projekt (NLS 6.6) och som har kunskap om konceptet skulle vara en utmärkt fortsatt referensgrupp för att stödja utvecklingen av denna verksamhet genom att som enskilda ledamöter aktivt delta i rådgivningar, utveckla kriterier för bedömningar och förmedla kontakter vidare till lämpliga representanter inom t.ex. specialistföreningar, registerhållare och patientföreträdare. Vi ser också behov av att samla projektgruppen i dess helhet även fortsättningsvis, förslagsvis 2 gånger per år. En sådan fortsättning av projektet ger också goda förutsättningar att fortsätta integrera stegvist Mallversion (27)

23 godkännande med processen för ordnat införande och nationell samordning med utvecklingen av konceptet på europanivå. Då detta förslag till försöksverksamhet innebär en utveckling som påtagligt kräver god samverkan mellan flera viktiga läkemedelsaktörer är det angeläget att utvecklingen bibehålls inom den nationella läkemedelsstrategin även framgent. 11. Utvecklingsbehov och åtgärdsförslag För att vidareutveckla processen för stegvist godkännande och för att utveckla en gemensam nationell position har följande behov identifierats: Nära och tidig samverkan mellan myndigheter, sjukvård, betalare och patienter behöver stärkas. Formerna och ansvarsfördelningen för den gemensamma vetenskapliga rådgivningen behöver utvecklas och tydliggöras. Den regulatoriska nyttan och erfarenheterna av systematisk och strukturerad uppföljning behöver prövas. Samordning med processen för ordnat införande behöver prövas i praktiken. Erfarenhet av att använda dynamiska flexibla prismodeller behöver utvecklas. Mot denna bakgrund föreslås följande åtgärder: att utveckla processen med stegvist godkännande på nationell nivå genom att utvärdera aktuella läkemedelskandidater från EMAs pilotprojekt ur ett svenskt perspektiv tillsammans med TLV och övriga berörda aktörer; att operativt pröva möjligheterna till strukturerad uppföljning för att generera data av regulatoriskt och hälsoekonomiskt värde; att följa och aktivt bidra till utvecklingen av stegvist godkännande internationellt, både inom och utanför det europeiska samarbetet. Mallversion (27)

24 12. Referenser 1. Eichler HG et al. Adaptive licensing: Taking the next step in the evolution of drug approval. Clin Pharmacol. Ther 2012; 91: Nuläges-presentation av EMAs Adaptive Licensing-pilot vid Pharmaceutical Committe-mötet, pdf 4. /news_detail_ jsp&mid=wc0b01ac058004d5c1, Besökt df 13. Förkortningar AL ATMP CHMP EMA LV HTA MAPPs MIT NEWDIGS NLS RCC RCT SAMMS SKL SME TLV Adaptive licensing Advanced therapy medicinal products Committee for Medicinal Products for Human Use European Medicines Agency Läkemedelsverket Health Technology Assessment Medicines adaptive pathways (to patients) Massachussets Institute of Technology New Drug Paradigms Nationella läkemedelsstrategin Regionalt Cancercentrum Randomised clinical trials Projekt för samverkan mellan myndigheter och sjukvård Sverige Kommuner och Landsting Small medium size enterprises Tandvårds- och Läkemedelsförmånsverket Mallversion (27)