Slutrapport Screeningstudie kolorektal cancer

Transkript

1 (21) Vård och omsorg Ännu bättre cancervård Gunilla Gunnarsson Slutrapport Screeningstudie kolorektal cancer Ett utvecklingsarbete inom Ännu bättre cancervård Bakgrund 2009 överlämnade utredningen En nationell cancerstrategi sitt betänkande En nationell cancerstrategi för framtiden (SOU 2009:11) till Socialdepartementet. I betänkandet angavs att antalet patienter med cancersjukdom kommer att ha fördubblats till Till följd av utredningen har bl.a. överenskommelser om insatser för att förbättra cancervården och minska insjuknandet gjorts med Sveriges Kommuner och Landsting (SKL). En viktig del av den nationella cancerstrategin utgörs av insatser för förbättrad prevention. Möjligheterna till tidig upptäckt av begynnande cancer är av stor betydelse för sjukdomsförlopp samt behandlingsmöjligheter. Kolorektal cancer är den näst vanligaste tumörformen hos både män och kvinnor i Sverige. Trots förbättrade behandlingsmöjligheter avlider ungefär 50 % av de drabbade inom en 5-årsperiod efter diagnos. I Socialstyrelsens Nationella riktlinjer för kolorektal cancer från 2007 fick screening rekommendationen Forskning och Utveckling. Det innebär att screening inte bör införas som rutin, utan istället bör göras inom ramen för vetenskapliga studier eller på annat utvärderingsbart sätt. Stockholm påbörjade 2008 screening för personer mellan 60 och 69 år och senare har Gotland anslutit sig. Vid en hearing anordnad av Socialstyrelsen i maj 2011 framkom att det behöver klarläggas bl.a. vilken screeningmetod som bör användas och hur ett optimalt screeningprogram ska utformas innan det är möjligt att ta ställning till om screening för kolorektal cancer bör införas som rutin i Sverige. Uppdrag 2011 Regionala cancercentrums samverkansgrupp inledde efter Socialstyrelsens hearing i maj 2011 diskussioner om att ta fram en nationell screeningstudie för kolorektal cancer. Vid samverkansgruppens möte den 13 juni 2011 togs beslut att tillsätta en nationell arbetsgrupp under ledning av professor Rolf Hultcrantz och med regionala Sveriges Kommuner och Landsting Post: Stockholm, Besök: Hornsgatan 20 Tfn: väel , Fa: info@skl.se Org nr:

2 (21) representanter utsedda av respektive Regionalt cancercentrum (bilaga 1). Arbetsgruppen fick i uppdrag att ta fram förslag till en nationell randomiserad studie för tarmcancerscreening med olika metoder inklusive ej screenad kontrollgrupp. Studien skulle även innehålla uppföljning av patientupplevelse för de som genomgår screening samt en hälsoekonomisk del. Regeringen beslutade den 1 september 2011 att avsätta ekonomiska medel för att stötta framtagandet av en studie. Studiens framtagande Arbetet med framtagandet av studien genomfördes av den nationella arbetsgruppen under ledning av projektledaren och med regionala cancercentrums samverkansgrupp som styrgrupp. Erfarenheter inhämtades från pågående screening i Stockholm Gotland, EU - anknutna organisationer, internationella eperter, ledningsgruppen för NordiCC-studien, svenska professionella organisationer och patientföreningen för mag-tarmsjuka. Samråd skedde med Socialstyrelsen och ett förslag till studie föredrogs på Socialstyrelsens workshop om screening den 21 december Arbetet gällande hälsoekonomi skedde i samverkan med Prioriteringscentrum i Linköping och arbetet avseende patientupplevelse i samverkan med forskare på Karolinska Institutet. Det slutliga förslaget redovisades till Socialdepartementet den 31 januari 2012 i en delrapport. Uppdrag 2012 I enlighet med överenskommelsen mellan staten och SKL Ännu bättre cancervård 2012 skulle SKL under 2012 verka för att studien påbörjas och att alla landsting/regioner ansluter sig till studien. Även under 2012 har staten ekonomiskt stöttat studien. Förankring hos huvudmännen Arbetet under 2012 har fortsatt med projektledaren Rolf Hultcrantz och arbetsgrupp med regionala representanter. En inbjudan och uppmaning att delta i studien undertecknad sjukvårdsdelegationens ordförande och avdelningsdirektören på avdelningen för vård och omsorg på Sveriges Kommuner och Landsting skickades i april 2012 ut till samtliga landsting med begäran om svar om deltagande senast sommaren En intensiv diskussion med huvudmännen inleddes därefter kring studiens upplägg samt framförallt möjligheterna att genomföra nödvändiga koloskopier. Detta ledde till att studien reviderades under hösten 2012 så att

3 (21) undersökningarna med koloskopi nu är planerade till de första fem åren istället för de första tre åren (bilaga 2). Ett gemensamt kanslis uppbyggnad och resurser diskuterades också. Förankring hos professionen Projektledaren har bildat en grupp av representanter för den koloskoperande professionen från alla landsting. Gruppen har hittills haft tre möten där underlag för studien granskats och planering för koloskopiverksamheten utförts. Västra Götaland har ett förbehåll för deltagande i studien innebärande att koloskopiverksamhetens kapacitet ska ökas innan deltagande i studien. Koloskopigruppen har indelats i fem arbetsgrupper, som kommer att arbeta med registerfrågor, vårdprogram och flödesarbete, polyp- och cancerdiagnostik, kvalitet och omvårdnadsfrågor. Vetenskaplig förankring Målet med studien är i första hand att påvisa om screening minskar risken att avlida i tarmcancer och vilken metod som bäst minskar risken att avlida i tarmcancer. Det vetenskapliga innehållet har utvecklats så att studien beräknas ge stor information om genomförande, deltagarfrekvens och orsaker till uteblivet deltagande. En vetenskaplig kommitté är tillsatt och ett flertal internationella kontakter med forskare, som planerar andra studier på tarmcancerscreening, har förevarit. Etikansökan är godkänd av Regionala etikprövningsnämnden i Stockholm (bilaga 3). Beslut om deltagande Under hösten 2012 och de första månaderna 2013 har landsting och regioner efterhand beslutat om deltagande i studien. Det sista beslutet togs den 25 mars (bilaga 4). Därmed kan den nationella studien genomföras med beräknad preliminär start för de första landstingen hösten årsskiftet Projektet avslutas den 31 mars 2013 och går över i förvaltningsfas. RCC samverkansgrupp har utsett RCC Uppsala Örebro att stå för den gemensamma förvaltningen och verksamhetsansvaret. I första hand kommer nu ett kansli att byggas upp med studieledare, koordinator/monitor och laboratorieepertis. Ytterligare en läkare med kunskap om screeningfrågor och tarmcancer kommer att kopplas till verksamheten. Fortsatt arbete med att bygga upp ett uppföljande kvalitetsregister på INCA-plattformen kommer att ske. Framtida organisation Organisationen av det framtida arbetet framgår av bilaga 5. RCC samverkangrupp kommer att vara styrgrupp med rapportskyldighet till LD-

4 (21) nätverket. I frågor rörande tarmcancerscreening ska Principal Investigator (PI) vara föredragande för styrgruppen. Principal investigator (PI) och ansvarig vetenskapligt för studien är Rolf Hultcrantz. Studien kommer att organiseras på det sätt som krävs enligt regler från etikforskningråd och enligt så kallad Good Clinical Practice (GCP). En vetenskaplig kommitté skall utses med representanter för olika delområden så att alla vetenskapliga aspekter täcks in. Den föreslås av Rolf Hultcrantz och utses av styrgruppen. Den vetenskapliga kommittén är rådgivande till PI och leds av en ordförande som väljs ur kommittén. Det skall finnas en ansvarig representant för varje deltagande sjukhus. Vanligtvis utses denne från aktuell verksamhet men om denne representant inte är knuten till endoskopicentrum och ansvarig för koloskopi, ska också en sådan person utses. Denna grupp utgör tillsammans med PI studiens prövare och sammankallas av PI dels som stor grupp men också i mindre arbetsgrupper som definierar kvalitet, diagnostiska kriterier etc. Data monitoring and safety committee (DMSC) är en viktig del i alla kliniska prövningar. Den består av oberoende forskare som kan följa patientsäkerheten och kontrollera att studien genomförs i enlighet med planering. Gruppens uppgift är att ge råd om något ofördelaktigt inträffar som gör att man måste ändra studieupplägg, organisation eller i värsta fall avbryta studien. DMSC är rådgivande till PI och den vetenskapliga kommittén. DMSC skall i samråd med PI och den vetenskapliga kommittén utarbeta ett protokoll för sitt arbete. En mycket viktig del är hur den praktiska delen av studien genomförs. Analysen av avföringsproverna kommer att ske på ett centralt laboratorium. När blod i avföringen påvisas kommer ett meddelande att gå ut till det sjukhus som är närmast patienten och som då kallar patienten för koloskopi. I varje region bör samordning via RCC av ingående landsting finnas, och det bör bildas regionala samordningsgrupper med stöd av RCC. Ett endoskopicentrum på ett sjukhus kommer att utgöra ett så kallat site och måste innan personer kallas för undersökning visa att centrumet fyller vissa kvalitetskrav vad gäller lokaler, utrustning och personal som skall utföra undersökningen. Varje sådant site skall innan studiens start på sitet besökas av PI och genomgå ett så kallat initieringsmöte då man kontrollerar flera parametrar enligt en checklista.

5 (21) Sammanfattning Det är med stor tillfredsställelse vi konstaterar att en länge efterfrågad stor studie gällande tarmcancerscreening har tagits fram och förankrats hos landsting och regioner. Studien är en viktig del i satsning på cancerförebyggande åtgärder och tidig diagnostik och kommer därmed att påverka den svenska cancervården. Dessutom har arbetet lett till erfarenheter i frågan om samordning av insatser mellan landsting och regioner med målet jämlik vård. Stockholm Göran Stiernstedt Avdelningsdirektör Avd för vård och omsorg Sveriges Kommuner och Landsting Gunilla Gunnarsson Samordnare SKL Ordf. Regionala cancercentrums samverkansgrupp

6 (21) Bilaga 1 Nationell arbetsgrupp för tarmcancerscreening. Ordförande RCC norr RCC Stockholm Gotland RCC syd RCC sydöst RCC Uppsala-Örebro RCC väst Stödjande RCC Rolf Hultcrantz Michael Dahlberg Sven Törnberg Gudrun Lindmark Gunnar Arbman Thomas Hallgren Andreas Pischel Uppsala Örebro

7 (21) Bilaga 2 Svensk studie för tarmcancerscreening Rolf Hultcrantz Sammanfattning. Bakgrund. Kolorektalcancer är den cancer som är vanligast hos båda könen i Sverige. Cirka 6000 personer drabbas varje år och mer än 40% avlider. Patienter som upptäcks tidigt har betydligt bättre prognos. Studier har visat att om man undersöker befolkningen (screening) med ett test för blod i avföringen och låter personer som har positivt prov genomgå koloskopi, kan man minska risken att avlida på grund av tarmcancer. Sverige har inte infört screening och det behövs en studie som kan ge svar på frågan om mortaliteten i kolorektalcancer kan minskas med screening, vilken metod som skall användas, patientupplevelse av screening och hälsoekonomiska effekter av screening. Målsättning: Att studera om tarmcancerscreening påverkar dödlighet på grund av tarmcancer i Sverige och vilken metod som är lämpligast. Att studera patientupplevelse av tarmcancerscreening och hälsoekonomiska aspekter av tarmcancerscreening. Arbetsplan: Vi föreslår att man undersöker personer mellan år och att man använder två olika screeningmetoder och en kontrollgrupp. För att veta hur många som behöver vara med i studien har vi gjort en så kallad power analys. Den bygger på att mortaliteten i kolorektalcancer ska vara minskad efter 15 år. Analysen visar att skall inbjudas i Grupp 1 att undersökas med koloskopi en gång, om vi beräknar att vill delta. I Grupp 2 behöver personer inbjudas till undersökning med avföringsprov två gånger (år 1 och år 3) om vi räknar med att 60% deltar. De som uppvisar blod i avföringen skall sedan undersökas med koloskopi. I kontrollarmen behövs personer, som inte undersöks utan endast informeras via dagspress om att studien pågår. Data från undersökningarna analyseras och jämförs med svenska nationella register såsom befolkningsregistret, dödsorsaksregistret och cancerregistret. Analyser görs efter fullföljd första screeningomgång, efter 5, 10 och femton år.

8 (21) En hälsoekonomisk analys görs före, under och efter studien vid Linköpings universitet. Patientupplevelse undersöks först med fokusgrupper. På basen av information från fokusgrupperna görs ett frågeformulär som sänds ut till en större grupp deltagare för att få svar på hur man upplever att delta i ett screeningprogram. Den totala kostnaden för screening studien beräknas till ca 32 miljoner kronor och därtill kommer kostnader för ca koloskopier. Bakgrund Cirka 6000 personer insjuknar varje år i kolorektalcancer i Sverige, och mer än 40 procent avlider av sjukdomen (1). En mycket viktig faktor för prognosen är i vilket skede, som dessa patienter upptäcks. Hos patienter där cancern upptäcks tidigt är 5 10 års överlevnaden 90 procent medan den är betydligt lägre, ned mot 10 procent om cancern upptäcks sent. Alla patienter kräver behandling men beroende på när cancern upptäcks är det stora skillnader i mänskligt lidande, överlevnad och kostnader för behandlingen. Ett effektivt sätt att påverka dödligheten i koloncancer är således att hitta tumören tidigt. Detta sker dock sällan idag på grund av de sena kliniska symtomen. Kolorektalcancer upptäcks av patienten på två sätt, antingen på grund av förändrade avföringsvanor eller symptom på blodbrist då tumören blöder små mängder blod, vilket leder till järnbristanemi. Båda dessa symptom kommer relativt sent i förloppet. En person som drabbas av koloncancer upptäcks således relativt sent och den enda botande behandlingen än så länge är operation då hela eller delar av kolon tas bort, vilket ofta leder till handikapp för patienten. En femtedel av alla patienter upptäcks så sent att tumören har spritt sig. Då behövs mer avancerad terapi och sjukdomen får ofta ett långdraget förlopp som leder till omfattande lidande och hög dödlighet. Kostnaden för en operation på en patient med tidig cancer är cirka kronor medan den är mellan kronor för en patient med sent upptäckt cancer. I det senare fallet tillkommer även kostnader för strålbehandling och cytostatika. Tumören uppkommer oftast från polyper i tarmen och dessa är framförallt belägna i den vänstra delen av kolon. Det faktum att polyper kan upptäckas innebär också att cancer kan förebyggas, eftersom polyper kan tas bort. Det är visat att man kan minska risken för att avlida i kolorektalcancer genom att låta personer lämna avföringsprover för analys och om dessa visar blod i avföringen undersöka kolon med koloskopi. Studier har visat att screening kan påverka dödligheten i koloncancer. Det finns EUriktlinjer sedan 2003 som rekommenderar kolorektalcancerscreening och screening är infört i Storbritannien, Finland och i delar av Italien, Frankrike och Holland. I

9 (21) Danmark och Norge kommer projekt att startas. I andra länder (Tyskland och Polen) utförs koloskopi utan kostnad för patienten på screeeningindikation. I arbetet med nationella riktlinjer har Socialstyrelsen för svensk del bedömt att ytterligare forskning behövs och är angelägen för kolorektalcancerscreening. Screeningmetoder Det finns ett antal metoder att undersöka kolon med, för att finna cancer och dess förstadier. Metoderna är antingen direkta eller indirekta. 1. De indirekta innebär att man undersöker om det finns blod i avföringen så kallad Fecal Occult Blood Test (FOBT). Det finns också metoder beskrivna för att undersöka förekomst av genetiska förändringar i tumören. Det finns studier, bland annat en från Sverige, som visar att man kan minska dödligheten i kolorektalcancer med 15 procent genom att låta en befolkning kontrollera om det finns blod i avföringen, och låta de som har positivt prov genomgå koloskopi (2-5). Dessa studier är utförda med en teknik för att upptäcka heme som finns i blod (gfobt). Vid dessa studier har man låtit personer mellan 50 och 74 års ålder undersöka sig vartannat år i tio år. Några stora studier på andra indirekta metoder finns inte. Den kliniskt mest använda metoden numer är specifik för humant blod och kan också mäta mindre mängder blod (6). Den bygger på immunologisk teknik och benämns ifobt. Det saknas stora studier med evidens för ifobt även om den metoden nu rekommenderas av professionen. 2. Direkta metoder innebär att man undersöker tarmen med instrument, sigmoideoskopi eller koloskopi. Sigmoideoskopi innebär att man undersöker den vänstra delen av grovtarmen och vid koloskopi undersöker man hela grovtarmen. Den senare metoden tar längre tid och är mer ansträngande för undersökningspersonen då förberedelserna är mer omfattande för att rengöra tarmen. Det finns inte någon stor randomiserad screeningstudie på koloskopi. I sigmoideoskopistudierna har personer som haft fynd vid undersökningen också undersökts med koloskopi. Under 2010, 2011 och 2012 publicerades tre studier som visade att man kan minska dödligheten i koloncancer med mer är 30 procent om man undersöker personer med sigmoideoskopi (7,8,9). Man undersökte ett stort antal personer med sigmoideoskopi men kritik mot dessa studier är att man enbart inkluderade de personer som först hade kontaktats och sagt sig vara intresserade att delta, vilket i båda studierna var ca 25 procent. Bland de som sedan inkluderades och följdes upp fann man en minskning i både mortalitet och incidens av cancer beroende på att man kunde ta bort förstadier till cancer dvs. polyper. Man vet således att metoden fungerar men vi vet inte hur deltagandefrekvensen är i hela gruppen som inbjuds.

10 (21) Det finns således evidens för att sigmoideoskopi fungerar som metod men det är osäkert vilken deltagandefrekvens som kan förväntas. Det saknas data som visar om koloskopi är en bra metod. Deltagandefrekvensen bör inte skilja sig nämnvärt mellan de två sätten att undersöka tarmen då proceduren är relativt lika, det som skiljer sig är förberedelserna med en mer omfattande rengöring före koloskopin. För att få ut mest information av studien bör vi använda koloskopi då man dels får information om deltagandefrekvens samt även om koloskopi är en effektiv metod. Hälsoekonomiska aspekter En hälsoekonomisk utvärdering syftar till att analysera och besvara frågan om ett aktuellt screeningprogram är kostnadseffektivt eller ej. Frågan om kostnadseffektivitet aktualiseras när data visar att ett program kan genomföras och den samlade hälsoeffekten är positiv. Då återstår att ta ställning till om eventuella merkostnader för screeningprogrammet och dess ekonomiska konsekvenser står i en rimlig proportion till hälsovinsten. Kostnadseffektivitet beräknas genom att alla relevanta effekter på hälsan (vunna levnadsår och hälsorelaterad livskvalitet) summeras och relateras till summan av alla relevanta kostnader och intäkter på kort och lång sikt. I en sådan analys beräknas effekter både på direkta och indirekta kostnader. Kolorectalcancerscreening lämpar sig utmärkt som modell för en sådan studie i ett land som Sverige där vi kan följa personer väl, och vi kan få fram data på kostnader. Patientupplevelse Det finns ett fåtal studier som i huvudsak kartlagt hinder som bidrar till att individer inte deltar i screeningprogram för cancer (10). En kvalitativ studie visade att deltagare föredrar en personlig inbjudan till screening via sin vanliga läkare. Studien visar även att kvalitativa metoder kan användas för att ta reda på deltagares preferenser i populationsbaserade screeningprogram (10). Data från svenska utvärderingsstudier visar att patienter väl tolererar det obehag och den smärta som sigmoideoskopi kan orsaka, men att följsamheten för deltagande var låg (12, 13). Troligen beror den låga följsamheten på utformningen av informationen samt hur deltagarna blivit inbjudna att delta i programmet. Evidensbaserade kunskaper om vad som påverkar följsamhet saknas idag, dock har man i registerstudier funnit att ensamstående män med låg inkomst har lågt deltagande medan personer i glesbygd med släktingar med kolorektalcancer har högt deltagande (12). Oro och ångest som ett resultat av screeningdeltagande är sparsamt belyst i studier (14)

11 (21) och har tidigare inte undersökts som en avgörande faktor för deltagande i kolorektalcancerscreening program. Det är av stor vikt att befolkningsbaserade screening program monitoreras noggrant för att kunna utvärdera och kvalitetssäkra hela vårdkedjan (15). En viktig faktor som sällan ingår i monitoreringen och utvärderingen, är deltagarens upplevelse. För att undersöka deltagarupplevelse i hälso- och sjukvården påvisar flera forskare att flera metoder dvs. olika forskningsansatser bör användas, eftersom man då täcker in ett bredare perspektiv av fenomenet som undersöks (16, 17). På basis av att inga generellt accepterade metoder finns idag för att undersöka upplevelse, hur nöjd man är med deltagande i screeningprogram och utfall av screeningproceduren, kommer miade metoder att användas i föreliggande projekt. Syfte Primära studiemål 1. Effekt av kolorektalcancerscreening på mortaliteten i kolorektalcancer i en svensk befolkning. 2. Att studera med vilken metod kolorektalcancerscreening skall utföras i Sverige. 3. Påverkan på incidensen av kolorektalcancer av kolorektalcancerscreening. Sekundära studiemål 4. Att studera deltagandefrekvens och vilka faktorer som påverkar denna. 5. Skillnader i mortalitet och incidens mellan de som deltar, kontrollgruppen, och de som inbjuds men inte deltar. 6. Hälsoekonomiska effekter av och kostnader för kolorektalcancerscreening. 7. Hur upplevs information, inbjudan och deltagande i F-Hb/koloskopiscreening. 8. Vilka kunskaper finns om kolorektalcancer i befolkningen? 9. Kvalitetskontroll och negativa bieffekter av screeningundersökning med Koloskopi. Interimsanalyser kommer att utföras efter att alla inkluderade har erbjudits undersökning, efter 5 och 10 års medianuppföljningstid. Slutanalys skall ske vid en medianuppföljningstid av 15 år. Inklusions- och eklusionskriterier Inklusionskriterier Samtliga personer kommer att vara i års ålder och finnas i befolkningsregistret vid inklusion.

12 (21) Eklusionskriterier Personer som är bosatta i Stockholms läns landsting och Region Gotland. Tidigare eller pågående behandling för kolorektalcancer. Tre screeningarmar A. Koloskopiarm. Koloskopierna kommer att spridas över fem år. Undersökningen utförs med eller utan sedering efter förberedelser. Enheterna och undersökaren måste uppfylla vissa krav (appendi 1). Förberedelserna kommer att vara standardiserade, liksom alla procedurer i samband med koloskopin. Kvalitetskontroll är en mycket väsentlig del och finns väl beskriven i European Guidelines. Koloskopiresurserna kommer att belysas speciellt eftersom nuvarande kapacitet på cirka undersökningar per år i Sverige inte är tillräcklig vid ett framtida införande av kolorektalcancerscreening. Som en del i arbetet i denna studie skall vi undersöka möjligheten att öka antalet koloskopier som utförs av sköterskor, genom att öka utbildning via befintliga specialistsjuksköterskeutbildningar. En rimlig uppskattning är att en sköterska kan göra cirka 35 koloskopier per vecka vilket med 40 arbetsveckor innebär ca 1200 undersökningar per år. Utbildningsfrågan måste dock utredas. Kostnaderna för koloskopi genomförd av läkare framgår av budgetbilaga. B. ifobt arm. Vi kommer att använda en metod med hög känslighet vilket innebär att 10 procent kommer att få påvisad blod i avföringen. De inbjuds sedan till koloskopi. Metoden är välkänd och är testad i mindre serier vid kolorektalcancerscreening (6). Man kan med denna metod välja känslighetsnivå på testet från ca 2 procent testar positivt till ca 10 procent. Man vet dock att nästan alla personer har spår av blod i avföringen, varför känslighetsnivån är ett viktigt val. Vi planerar således en känslighet på ca 8-10 procent. I budgeten anges kostnaden för 2 utskick, ett första året och ett tredje året, och att 10 procent av personerna behöver undersökas med koloskopi år ett och år tre. I tidigare studier (2-5) har FOBT analyser gjorts vartannat år under tio år. Vi kommer att analysera fynden vid de två första utskicken och följa effekten på förekomst av kolorektalcancer i den gruppen årligen. Om den vetenskapliga kommittén anser att man behöver göra fler omgångar med ifobt- undersökningar kommer medel att äskas för detta efter femårsanalysen men det ingår inte i den initiala planen. C. Kontrollarm. Dessa personer informeras endast via media. Statistik och powerberäkning Individerna kommer att randomiseras till en av tre armar. A. Koloskopi B. ifobt

13 (21) C. Kontroll. Mortaliteten för kolorektalcancer kommer att vara den variabel som används för powerberäkning. Personer som inkluderas via befolkningsregistret kommer att utgöra basen för analysen intention to screen. Uppföljningstiden skall vara 15 år. Baserat på tidigare studier beräknar vi att mortalitetsreduktionen kommer att vara 50 procent för de personer som genomgår koloskopi och 30 procent för de som deltar i ifobt-armen. Vi räknar med en deltagandefrekvens på cirka procent i de båda interventionsarmarna, och att det förekommer en negligerbar kontamination, dvs att befolkningen undersöks för koloncancer utanför studien. Den kumulativa mortaliteten i kolorektalcancer är cirka 1 procent efter 15 år i kontrollgruppen. Om vi vill uppnå en power på 80 procent och en signifikansnivå på 2, 5 procent i vår trearmade studie behöver vi randomisera personer till arm A, till arm B och till arm C (Appendi 2). Tio procent av deltagarna i arm B kommer att ha positivt provresultat och erbjudas koloskopi som vi beräknar att 80-90% kommer att genomgå. Totalt kommer det således att utföras ca koloskopier i arm A och ca 4000 koloskopier i arm B varje år som arm B genomför ifobt. För arm A innebär det 13.5 koloskopier per innevånare och för arm B innebär det 5.4 koloskopier per innevånare och utskick. Specifikation per län finns i budget. Deltagarna kommer att följas upp till studiedeltagarna avlider eller till 15 år efter studiestart. Alla deltagare kommer att följas upp till via nationella register (cancerregistret och dödsorsaksregistret samt befolkningsregistret). På detta sätt får vi en mycket hög effektivitet i uppföljningen. Inbjudningsprocedur Samtliga personer kommer att randomiseras via befolkningsregistret och fördelningen kommer att vara 1:3:6 (koloskopi, ifobt, kontroll). Information om studien kommer att ges via annonser i dagspressen. Se flödesschema i appendi 3. Personer som randomiseras till koloskopi och ifobt kommer att få ett invitationsbrev och patientinformation. Deltagare i kontrollgruppen kommer inte att informeras om studien annat än i annonser i dagspressen. Alla undersökningar är kostnadsfria för patienten. Personer som skall delta i ifobt-armen kommer att få patientinformation tillsammans med testmaterialet. Då personen skickat in resultatet kommer hon/han att få svar med

14 (21) antingen negativt svar (dvs. inget blod i avföringen)per brev eller svar att hon/han erbjuds att undersökas med koloskopi. Det positiva svaret (dvs. blod har påvisats i avföringen) ges via telefon. Informationen om den uppföljande koloskopin kommer i övrigt att vara identisk med den som går till personer som direktundersöks med koloskopi. Personer som inbjuds till koloskopi kommer att få patientinformation om studien och kallas därefter via den koloskopienhet, som skall genomföra undersökningen. Kallelsen sker dels med brev se veckor innan undersökningen och via ett uppföljande telefonsamtal. Noggranna instruktioner om tarmrengöring skickas från koloskopienheten, inklusive recept på tarmrengöringsmedel, som är kostnadsfritt. Alla personer som inte hörsammat kallelsen får ett påminnelsebrev efter två månader. Kvalitetsparametrar, komplikationer Alla utskick kommer att ske av en central enhet enligt standard formulär. ifobtanalys kommer att ske centralt på samma laboratorium, oavsett vilket landsting studiepersonen bor i. Koloskopi kommer att utföras på närmaste enhet i förhållande till studiedeltagarens bostadsort. Enheterna kommer att kvalitetskontrolleras såväl med avseende på laboratoriefunktioner som undersökarens skicklighet (se appendi 1). Samtliga resultat från koloskopier kommer att matas in i ett centralt datasystem som är kopplat till INCA-den nationella plattformen för kvalitetsregister och vårdprogram för cancersjukdomar. Speciellt kommer bieffekter av koloskopiundersökningen att studeras via register och direkt uppföljning med avseende på blödning och perforationer(18, 19). Blödning kommer att inträffa ffa efter polypektomier. Blödningar förekommer speciellt vid borttagande av stora polyper med en kraftfull stjälk. Det är mycket ovanligt att det förekommer stora blödningar som patienten märker. Det krävs aldrig kirurgisk intervention utan blodtransfusion i kombination med ny koloskopi är den mest avancerade terapin (1/1000 undersökningar). Perforation är också en känd komplikation, som beräknas förekomma vid ca 1/1000 koloskopier, ffa vid polypektomi. Risken är liten om den utförs av erfaren skopist. Mortalitet är inte rapporterad men perforation kan leda till att det behövs ett kirurgiskt ingrepp. Via den s.k. KVAST gruppen i Svensk patologisk förening kommer alla polyper och maligna förändringar bedömas enligt ett detaljerat protokoll (20). Hälsoekonomi Uppläggning av en vetenskaplig utvärdering av kostnadseffektivitet. Utföres i samarbete med Professor Per Carlsson, Linköpings Universitet. En hälsoekonomisk utvärdering av screening för tarmcancer läggs upp på flera sätt som

15 (21) kompletterar varandra: 1. Modellanalys innan studiedata föreligger genom att ställa samman bästa tillgängliga data från den vetenskapliga litteraturen. Syftet med en sådan analys är dels att skärpa frågeställning, dels att skatta vilka delar i programmet som är mest osäkra men också mest känsliga det vill säga påverkar utfallet mest. I analysen simuleras kostnader och effekter för hypotetiska individer livslångt, det vill säga under så lång tid att samtliga individer i en tänkt kohort avlidit. Vanligt utfallsmått är kronor per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår (QALY). 2. Prospektiv analys av enbart studiedata (within-trial analysis). Kostnader och effekter (överlevnad och livskvalitet) hämtas från den planerade svenska studien. Kostnader och effekter beräknas för så lång tid som uppföljningsdata finns. Detta resulterar i en partiell analys. 3. Modellanalys efter. Samma metodik som ovan men modellen föds med relevanta data från den svenska studien men kompletteras med data från litteraturen för att göra det möjligt att beräkna kostnader och effekter på lång sikt. Del 1 motiveras av att införande av screening som rutin kommer att diskuteras under de år den prospektiva studien planeras att pågå. Det är rimligt att den diskussionen utgår från en så relevant analys som möjligt baserat på bästa tillgängliga information som finns nu. Ett annat motiv är att det tar lång tid att utveckla en modell, få modellen kritiskt granskad och accepterad. Det är också en stor fördel om den modell som ska ligga till underlag för huvudanalysen (del 3) är validerad när studiedata finns att sätta in i modellen. Den hälsoekonomiska utvärderingen måste göras som en integrerad del. Patientupplevelse Utföres i samarbete med Docent Yvonne Wengström, Karolinska Institutet. För att undersöka hur individer upplever att delta i de två armarna F-Hb och koloskopi kommer fokusgruppsintervjuer att användas som datainsamlingsmetod. Den valda metoden används för att ta del av gruppens tolkning och förståelse av deltagande i screeningprogrammet. Gruppens interaktion och gruppmedlemmarnas berättelser om sina erfarenheter ger en förståelse och kunskap både enskilt och kollektivt. Vid fokusgruppsintervjuerna kommer en semistrukturerad ansats att användas med en intervjuguide med diskussionsledare samt en observatör. Fokusgruppsintervjuerna kommer att spelas in på audio samt transkriberas ordagrant. Tre fokusgrupper planeras vid varje av de 6 regionala cancercentrumen (RCC) med 7 deltagare i varje grupp. De tre fokusgrupperna i varje region delas in i grupper om personer som deltagit i ifobt och

16 (21) koloskopi. Tre fokusgrupper planeras även som skall inkludera deltagare som tackat nej till deltagande i respektive screeningarm. Totalt innebär detta att 21 fokusgrupper kommer att genomföras med 147 deltagare. Utifrån screeningpopulationen kommer ett strategiskt urval att göras för samtliga fokusgrupper för att säkerställa att urvalet omfattar en spridning av screeningmetod, ålder, kön, landsbygds- samt storstads perspektiv. Deltagare kommer att inbjudas att vara med i fokusgrupperna via respektive regionalt cancercentrum. Manifest innehållsanalys kommer att användas för att analysera data från fokusgruppsintervjuerna. Analysen genomförs på vanligt sätt i fyra steg: Validering kommer att göras genom att två av forskarna analyserar steg 3 och 4 var för sig och därefter diskuterar subkategorier och kategorier tills konsensus uppnås. Metodvalet för studien i fas två är en kvantitativ survey med två frågeformulär, dels ett studiespecifikt formulär som baseras på det i USA nationellt använda modulbaserade formuläret Decision survey. Utifrån den nationella screeningpopulationen kommer ett slumpmässigt urval att göras. 319 individer behövs i varje screeninggrupp för att kunna upptäcka en skillnad på 0.43 standardavvikelser i medelvärde med STAI instrumentet som primär endpoint med en power på 0.80 på en a nivå av 0.01 med tvåsidigt test. För att säkerställa bortfall med ca 30 procent så beräknas totalt 1500 individer inkluderas av screeningpopulationen. Inbjudan till deltagande i survey undersökningen kommer att ske via respektive regionalt cancercentrum. Deltagarna identifieras via respektive regionalt cancercentrum och kommer via brev att informeras om syftet med undersökningen och tillfrågas om de vill delta i undersökningen. Frågeformuläret kommer att kunna besvaras via webbenkät eller telefonintervju om så önskas. Sedvanliga statistiska metoder kommer att användas för analys av data. Beskrivande statistik används för att kartlägga deltagarna. Skillnader i oro/ångest, beslutsprocess, kunskap om cancer samt utvecklade moduler kommer att undersökas med signifikansprövning. För varje modul i det utvecklade instrumentet beskrivs medelvärden samt proportioner med 95 procent konfidensintervall. Samband mellan variabler undersöks med korrelationer. Referenser: Mandel JS, Bond J, Church TR et al. Reducing mortality from colorectal cancer by screening for faecal occult blood. N Engl J Med 1993; 328:

17 (21) 3. Kronborg O, Fenger C, Olsen J et al. Randomised study of screening for colorectal cancer with fecal occult blood test. Lancet 1996; 348: Hardcastle JD, Chamberlein JO, Robinson MHE et al. Randomised controlled trial of faecal-occult-blood screening for colorectal cancer. Lancet 1996; 348: E. Lindholm, H Brevinge and E. Haglind Survival benefit in a randomized clinical trial of faecal occult blood screening for colorectal cancer. Europ J Surg 2008;95: Bretthauer M. Colorectal cancer screening. J Intern. Med Aug; 270(2):87-98.doi:10.111/j Epub 2011 Jun 9. Review. 7. Atkins WS, Edwards R, Kralj-Hans I, Wooldrage K, Hart AR, Northover JM, Parkin DM, Wardel J Duffy SW, Cuzick J; UK Sigmoidscopy Trial Investigators.Once-only fleible 9 sigmoidoscopy screeening in prevention of colorectal cancer: a multicentre randomized controlled trial. Lancet May 8; 375(9726): Epub 2010 Apr Segnan N, Amoroli P, Bonelli L, Risio M, Sciallero S, Zappa M, Andreoni B, Arrigoni A,Bisanti L, Casella C, Crosta C, Falcini F, Ferrero F, Giacomin A, Guiliani O, Santarelli A, Visioli CB, Zanetti R, Atkins WS, Senore C; SCORE Working Group.Once-only sigmoidoscopy in colorectal cancer screening; follow-up findings of the Italian Randomized Controlled Trial SCORE. J Natl Cancer Inst Sep 7; 103(17): Schoen RE, Pinsky PF, Weissfeld JL, Yokochi LA, Church T, Laiyemo AO, Bresalier R, Andriole GL, Buys SS, Crawford ED, Fouad MN, Isaacs C, Johnson CC, Reding DJ, O'Brien B, Carrick DM, Wright P, Riley TL, Purdue MP, Izmirlian G, Kramer BS, Miller AB, Gohagan JK, Prorok PC, Berg CD; PLCO Project Team. Colorectal-cancer incidence and mortality with screening fleible sigmoidoscopy. N Engl J Med Jun 21;366(25): doi: /NEJMoa Epub 2012 May Brouwers MC, De Vito C, Bahirathan L, Carol A, Caroll JC, Cotterchio M, Dobbins M,Lent B, Levitt C, Lewis N, McGregor SE, Paszat L, Rand C, Wathen N. What Implementation Interventions Increase Cancer Screening Rates? A Systematic Review. Implement Sci Sep 29, 6(1): Tinmouth J, etal. A qualitative evalution of strategies to increase colorectal cancer screening uptake. Can Fam Physician 2011; 57: Blom J, Liden A, Jeppsson B, Holmberg L, Påhlman L (2002). Compliance and findings in a Swedish population screened for colorectal cancer with sigmoidoscopy. Eur J Surg Oncol 28(8): Blom J, Lidén A, Nilsson J, Påhlman L, Nyrén O, Holmberg L. Colorectal cancer screening with fleible sigmoidoscopy-participats eperiences and technical feasibility.eur J Surg Oncol May, 30(4): Collins, RE, Lopez, LM, Marteau, TM. Emotional impact of screening: a systematic review and meta-analysis. BMC Public Health, 2011, 11:603.

18 (21) 15. Törnberg S, Gustafsson S, Lundström V, Hultcrantz R. Första året med screening för kolorektal cancer i Stockholm. Läkartidningen , (107) Foss C, Ellefsen B. The value of combining qualitative and quantitative approaches in nursing research by means of method triangulation. Journal of Advanced Nursing (2), Ostlund U, Kidd L, Wengström Y, Rowa-Dewar N. Combining qualitative and quantitative research within mied method research designs: A methodological review. Int. J Nurs Stud.2010 Nov 15 (Epub ahead of print). 18. Segnan N, Patnick J, von Karsa L. European guidelines for quality assurance in colorectal cancer screening and diagnosis. International Agency for Research on Cancer, WHO, first edition Rembacken B, Hassan C, Riemann JF, Chilton A, Rutter M, Dumonceau JM, Omar M, Ponchon T. Quality in screening colonoscopy: position statement of the European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE). Endoscopy Oct;44(10): Hamilton SR, Aaltonen LA. Pathology and Genetics. Tumours of the Digestive System WHO Classification of tumours, vol. 2. IARC WHO, Classification of tumours, No 2; 20

19 Bilaga (21)

20 (21) Bilaga 4 Tarmcancerscreening studie Landsting/region Ja, deltar Ja, beslutar datum Nej Stockholms Läns Landsting Landstinget i Uppsala län Landstinget Sörmland Landstinget i Östergötland Landstinget i Jönköpings län Landstinget Kronoberg Landstinget i Kalmar län Region Gotland Landstinget Blekinge Region Skåne Region Halland Har infört Har infört Västra Götalandsregionen Med förbehåll Landstinget i Värmland Örebro läns landsting Landstinget Västmanland Landstinget Dalarna Landstinget Gävleborg Landstinget Västernorrland Jämtlands läns landsting Västerbottens läns landsting Norrbottens läns landsting

21 Bilaga (21)