Neuronens Fysiologi 3. Jonkanaler Ligand aktiverade

Transkript

1 Neuronens Fysiologi 3 Jonkanaler Ligand aktiverade

2 Neurotransmission excitatoriska ligand aktiverade jonkanaler

3 Excitation Na+ Na+ Cl- Cl-Cl- Cl- Cl- Na+ Na+ +++ Na+

4 Excitation och inhibition Cl - flödet släcker depolariseringen Na+ Na+ Na+ Na+ Cl- Cl- Cl- Cl- Na+ Cl

5 Ligand aktiverade jonkanler EXCITATORISKA RECEPTORER Ligand/receptor Acetylkolin Nicotin receptor, nachr Na + /K + / Ca 2+ 5HT, serotonin 5-HT3 receptor " ATP P 2X receptor " permeabel jon

6 Ligand aktiverade jonkanler EXCITATORISKA RECEPTORER Glutamatreceptorer NMDA Ca/Na/K AMPA Na/K / Ca Kainate "

7 Ligand aktiverade jonkanler INHIBITORISKA RECEPTORER -aminobutyrat (GABA) GABA A receptor Cl - Hjärnan GLYCIN glycin receptor ryggmärgen

8 Nicotinreceptorn Nikotinreceptorn är den bäst kända excitatoriska ligand aktiverade jonkanalen eller jonotropa receptorn. Den endogena stimulerande transmitter-substansen är acetylkolin (Ach). Nikotinreceptorn förorsakar EPSP Receptorn fungerar främst i muskelcellen men finns även i en anna molekylär form i hjärnans neuroner.

9 Nicotinreceptorns egenskaper Receptorn/kanalen karaktäriserades,isolerades och klonades först av alla och gav de första inblickarna i receptorers och jonkanalers molekylära struktur Att detta lyckades berodde på diverse forskningsresultat från olika områden. Namnet kommer från att receptorn också stimuleras av njutningsmedlet nikotin. Man kunde på detta sätt åtskilja nikotinreceptorn från muskarin acetylkolinreceptorn som igen kan stimuleras av muskarin ett gift från röda flugsvampen.

10 Faktorer som ökat vår kunskap om nicotinreceptorn 1. Elektriciteten som alstras via den elektriska rockans (torpedo marmorata) elektriska organ beror på nikotinreceptorer. 2. Giftet hos korallormen (bungarus bungarus) -bungarotoxin hämmar specifikt nikotinreceptorns kanal och kunde utnyttjas för rening av receptorna från det elektriska organet. 3. Curare som används i giftpilar av vissa pygmestammar hämmar acetylkolinets bindning till sin receptor. Curareanaloger används fortfarande i anestesi för relaxering av patienten.

11 Nikotin Skyddar mot Parkinsons och Alzheimers sjukdom Terapi vid Ulcerös kolit Tourettes syndrom ADHD hyperaktivitet hos barn

12 Nikotin Receptorer involverade bla i Pemphigus dysautonomier epilepsi (genetiskt betingad) myastenia gravis

13 Nicotinreceptorns egenskaper Nicotinreceptorer finns främst i skelettmuskel och utlöser muskelkontraktionen Nicotinreceptorer finns dock även i centrala nervsystemet nicotinet har en mängd effekter i hjärnan Nicotinreceptorer kopplar även mellan celler i det autonoma nervsystemet

14 Nicotinreceptors förstörs vid autoimmun Myastenia gravis

15 Nicotinreceptorns struktur Receptorn består av strukturellt liknande och subenheter med strukturen enheten binder acetylkolin Varje subenhet består av 4 stycken -helix segment M1- M4 (eller I-IV) av vilka segment M2 i samtliga subenheter bildar en jonkanal De olika subenheterna förekommer som olika isoformer De olika isoformerna ger olika egenskaper åt receptorn I skelettmuskel finns och

16 Nicotinreceptorns struktur I II III IV En subenhet från sidan

17 Nicotinreceptorns struktur Receptorns N- och C- terminus finns utanför cellen I II III IV En subenhet från sidan

18 Nicotinreceptorns struktur Den andra transmembrana helixen i samtliga subenheter bildar en jonkanal Till vänster ses subenheternas och helixarnas arrangemang från ovan

19 Neuronala Nicotinreceptorer Strukturellt och funktionellt olika muskelreceptorerna Enheterna är förekommer i flera isoformer och heter samt Vanligt förekommande kombinationer är, samt den unika homomeren Neuronala nikotinreceptorer är inte endast genomsläppliga för Na + /K + utan även Ca 2+ flödar in i cellen via dessa kanaler

20 Neuronala Nicotinreceptorer potentiella subtypselektiva läkemedel - DMXB/GTS21- neuroprotektiv - minne - cytisine (partiell agonist) - tobaksavänjning Alzheimers sjukdom- minne smärta minne, neuroprotektion tex epibatidin starkt smärtstillande minne, smärta

21 Glutamatreceptorer I hjärnan är glutamat receptorerna de främsta excitatoriska. Den endogena tramnsmittern är I detta fall aminosyran glutamat. Receptorerna förekommer som flera familjer med olika subtyper. Receptorerna uppdelas i NMDA receptorer och icke NMDA (non NMDA) på basen av reaktivitet på aminosyran N-metyl-D-aspartat.

22 Glutamatreceptorundertyper (subtyper, subeneheter) icke NMDA icke NMDA NMDA namn AMPA Kainate NMDA subtyp GlurI-IV KA-1 NR1 combined (A-D) with KBP NR2A-D agonist Kainate AMPA Kainate NMDA >quiqualate AMPA cis ACPD response Na + /K + Na + /K + Na + /K + /Ca 2+

23 Glutamatreceptorers function Glutamatreceptorernas funktion liknar nikotinreceptorns men de är ej genetiskt besläktade Liksom nicotinrecetporn så åstadkommer de EPSP Glutamatreceptorer finns på sgs alla nervceller i hjärnan och står för merparten av excitationen i hjärnan

24 Glutamatreceptorers struktur De transmembrana -helix segmentens topologi anses skilja sig från nikotinreceptorns såtillvida att den andra helixen inte går över membranen utan bildar en slinga inne i membranen.

25 Glutamatreceptorers struktur I II III IV En glutamatreceptor subenhet Det finns en mängd resultat som tyder på att TM II inte går över membranen utan bildar en slinga i membranen C-terminalen är inne i cellen

26 NMDA-RECEPTORN NMDA-receptorn har flera egenskaper och specifika funktioner som åtskiljer den från övriga jonotropa receptorer. I Jonkanalen har hög Ca 2+ permeabilitet II Mg 2+ blockerar jonkanalen vid negativ membranpotential III Glycin är en koagonist för receptorn

27 NMDA receptor kanalen är permeabel för Ca 2+ glutamate + 2+ Na /Ca

28 NMDA receptorn - Mg 2+ blocket Vid vilomembranpotentialer är NMDAreceptorkanalen blockerad av Mg 2+ En Depolarisation upphäver Mg 2+ -blockaden Detta innebär att NMDA-kanalen behöver en annan receptor eller en ledande / föregående depolarisation av annan orsak för sin funktion.

29 NMDA receptorn - Mg 2+ blocket depol.

30 Mg 2+ blocket förorsakar en böjd I/V kurva för NMDA kanalen

31 Glycin är en co - agonist för NMDA receptorn Glycin måste binda till sitt speciella bindningsställe på NMDA-receptorn, innan denna kan bli aktiverad av glutamat Man säger att glycin är en co-agonist Det behövs altså frisättning av glycin från en anna nervterminal

32 NMDA receptorn kräver altså depolarisering tex via AMPA receptorer för att upphäva Mg 2+ blocket GLUTAMATE ++ NMDAR ++ AMPAR Ca 2+ Na +

33 Samt glycin för att jonkanalen skall kunna aktiveras GLUTAMATE Glycine ++ NMDAR ++ AMPAR Ca 2+ Na +

34 Receptorkanalen reglerast ytterligare via andra transmittorer som påverkar G- protein kopplade receptorer GLUTAMATE Glycine ++ NMDAR ++ Amine Peptide Ca 2+ Na + G GPCR

35 NMDA receptorn - Mg 2+ blocket Detta betraktas som viktigt i många sammanhang, t.ex när två neuroners signaler skall sammanstråla (konvergera) i samma cell och ge eld samtidigt coincidence detection. Signal 2 Signal 4 Signal 1

36 Andra bindningställen på NMDA receptorn Flera andra ligandbindningsställen finns på och i NMDA-receptorn, exempelvis det för polyaminer Många ligander som är kända hallucinogener binder till det såkallade kanalbindningsstället

37 Bindningsställen på NMDA receptorn The NMDA receptor sites kanal bindningst glycine PCP glutamate Zn Mg 2+ Polyamine

38 NMDA receptorns struktur NMDA Receptorn består av subenheter av NR1- och NR2-typ. NR1-subenheter måste komma i kontakt med någon av NR2-(A,B,C,D) subenheterna för att skapa en funktionell kanal. NR2- subenheterna bestämmer affiniteten för glycin, Mg 2+ och droger.

39 NMDA receptorns funktioner Snabb transmission Neuronal utveckling Inlärning och minne Kontroll av andning och blodtryck Sinnestransmission

40 Excitoxicitet NMDA receptorerna anses ha betydelse vid såkallad excitoxicitet dvs vid neuronskada läcker glutamat ut från celler och orsakar stark icke-ändamålsenlig aktivering av glutamatreceptorer som leder till ytterligare cellskada

41 Excitoxicitet Cellskada leder till frisättning av glutamat som aktiverar glutamatreceptorer Cell damage GLUTAMATE GLUTAMATE Cell damage GLUTAMATE NMDAR AMPAR Ca 2+ Na +

42 Ytterligare skada och celldöd sker då Na + flödar in i cellen och orsakar osmotisk skada med celldöd som följd Cell damage GLUTAMATE GLUTAMATE Cell damage GLUTAMATE NMDAR AMPAR Ca 2+ Na + Ca 2+ Ca 2+ Na + Na + osmotic and chemical damage

43 Stroke är en typisk situation vid vilken excitoxicitet har en central betydelse i patofysiologin. En betydande komponent av excitocicitet också vid Parkinsons sjukdom Huntingtons Chorea Alzheimer sjukdom Trauma infektion etc

44 tabell 5: NMDA receptorernas farmakologi agonister antagonister antagonister antagonister till NMDA site till gly site till kanalen NMDA AP5 CNQX MK801 cis-acpd DNQX PCP HA966 ketamin Cl-kynureinat dextrofan PCP står för fenylcyklidin, som är en typisk hallucinogen drog. Ketamin är ett anaesteticum som används för barn och djur. Nya farmaka har utvecklats för behandling av stroke etc. De orskar dock obehagliga hallucinationer

45 AMPA och Kainatreceptorer Fungerar i princip som Nikotinreceptorer Samverkar ofta med NMDA receptorer i LTP och excitoxicitet Är främst permeabla för Na + Via såkallad RNA editering av den såkallade QRN sekvensen inne i kanalen uppstår även Ca 2+ permebla AMPA receptorunderenheter

46 Inhibition

47 GABA-RECEPTORN Transmittorn för GABA receptorn är aminosyran aminobutyrat eller GABA. GABA receptorns effekt är inhibitorisk. Aktivering av GABA receptorn leder till att excitationen hämmas. GABA receptorn fungerar som en broms om man antar att exciterande receptorer fungerar som gaspedal

48 GABA-RECEPTORN GABA bildas från glutamat via decarboxylering

49 Inhibitionen GABA- och glycin receptorerna är kopplade till Cl - kanal. Ligand Na+ Cl- Ligand Na + flödet via excitatoriska receptorer förmår inte depolarisera cellen eftersom Cl - flödet kompenserar för flödet av positiva laddningar. ++--

50 Bindningställen på GABA receptorn Liksom NMDA receptorna har GABA receptorn bindningställen för flera olika ligander. Många av dessa har klinisk betydelse. Barbiturater används för induktion av anestesi Benzodiazepiner används som lugnande medel. De fungerar genom att göra Cl - kanalen mera känslig för GABAs verkan.

51 tabell 6: olika bindningsställen på GABA-receptorn GABA/muscimol bicucullin benzodiazepiner barbiturater picrotoxin alkohol stimulerande agonister antagonist ökar på GABAs effect på Cl - kanalen används som lugnande medel binder sannolikt inne i jonkanalen och har en stimulerande effekt på Cl - flödet används som sömnmedel och vid anestesi blockerar jonkanaler stimulerar GABAs effekt på jonkanalen

52 Alkohol verkar via GABA receptorn

53 Bindningställen på GABA receptorn Cl - Benzodiazepine GABA Muscimol Picrotoxin Barbiturates

54 Glycin-RECEPTORN Medan GABA är den främsta inhibitoriska transmittorn i hjärnan så fungerar glycin som en inhiberande transmiter i ryggmärgen. Glycinreceptorerna hämmas a det kända toxinet Stryknin.

55 Glycin-RECEPTORN Medan GABA är den främsta inhibitoriska transmittorn i hjärnan så fungerar glycin som en inhiberande transmiter i ryggmärgen. Där reglerar Glycinfrisättningen från nervterminaler motoriska enheter