Skoningslös mot svampen, skonsam mot patienten.

Transkript

1 Skoningslös mot svampen, skonsam mot patienten. Effekt när den är som viktigast

2 AML * - och HSCT ** -patienter löper stor risk att drabbas av invasiva svampinfektioner I kliniska studier av dessa patientgrupper ligger incidensen av svampinfektioner i intervallet 15 24% 1-3 Invasiv aspergillos är fortfarande den vanligaste mögelsvampinfektionen hos immunkomprometterade patienter Under de två senaste decennierna har en förändring i epidemiologin för invasiva svampinfektioner observerats. Sedan början på 1990-talet har invasiv aspergillos blivit den dominerande invasiva svampinfektionen, medan incidensen av invasiv candidiasis har minskat signifikant i denna patientpopulation 6 Invasiv svampinfektion identifierades vid 314 av 1017 obduktioner Prevalensen i obduktionsstudier av invasiv svampinfektion hos patienter med hematologiska maligniteter Aspergillus 20% 15% 16% 19% 19% 10% 5% 0% Candida 20% 15% 13% 10% 10% 9% 5% 0% (Anpassat efter Chamilos G, et al. 2006) 7 * AML - Akut myeloisk leukemi ** HSCT: hematopoietisk stamcellstransplantation

3 Hög mortalitet hos AML- och HSCT-patienter med invasiv aspergillos I en prospektiv övervakningsstudie, som utfördes mellan 1994 och 1999, analyserades 621 fall bekräftade 506 sannolika Hematologiska sjukdomar (73%), inklusive stamcellstransplantation (36%), var det vanligaste bakomliggande tillståndet Mortaliteten bland patienter med AML, allogen HSCT eller autolog HSCT var 64%, 71% respektive 42% Craig mortality (%) % 71% 42% 0 AML (81/127) Allogen HSCT (136/191) Autolog HSCT (10/24) (Anpassat efter Cornet M, et al. 2002) 8 Mortaliteten vid aspergillos i centrala nervsystemet (CNS) närmar sig 100% 9 Tidig behandling med ett effektivt antimykotikum är avgörande vid misstänkt aspergillos 10 Misstänkt svampinfektion Ta prover Röntgen + Sätt in antimykotisk behandling Justera behandlingen efter behov när de diagnostiska resultaten föreligger (Anpassat efter Greene RE, et al. 2007) 10

4 VFEND har bättre effekt än amfotericin B som förstahandsmedel vid behandling av invasiv aspergillos VFEND är verksamt mot Aspergillus spp. enligt en av de största prövningarna i sitt slag 11 Bättre effekt än med amfotericin B vecka 12 (MITT-population) Patienter med tillfredställande svar (%) % VFEND (76/144) 21.2 IC 95% [10.4% %] 31.6% amfotericin B (42/133) (Anpassat efter Herbrecht R, et al. 2002) 11 Resultaten från en internationell, öppen multicenterprövning på 391 patienter avseende primär behandling av invasiv aspergillos (277 kunde utvärderas i MITT-analysen) som randomiserades till antingen VFEND (6 mg/kg IV var 12:e timme under de första 24 timmarna, och därefter 4 mg/kg var 12:e timme i minst 7 dagar, vilket kunde följas av 200 mg PO var 12:e timme) eller IV amfotericin B (1-1,5 mg/kg/dag) i upp till 12 veckor. Alla data avser MITT-populationen (modified intent-to-treat). Studiens primära syfte var att visa att vorikonazol vecka 12 inte var sämre än amfotericin B i MITT-populationen. Det sekundära syftet var att visa att det var överlägset vecka 12 i MITT-populationen. Andra sekundära syften var att jämföra säkerheten med de två läkemedlen och överlevnadstiden i de två grupperna fram till vecka 12. Effekt (tillfredsställande svar) = att alla associerade symtom, tecken och radiografiska avvikelser som förelåg vid studiestarten och som bedömdes av DRC (Data Review Committee) hade försvunnit helt eller delvis vecka 12. MITT-populationen inkluderar alla patienter som fick minst 1 dos av studieläkemedlet och vars aspergillosdiagnos bekräftades av DRC. Byte till annat godkänt antimykotikum (OLAT) tilläts efter inledande randomiserad behandling. VFEND uppvisade bättre svar än amfotericin B i en rad olika patientgrupper 11 Allogen hematopoietisk stamcelltransplantation Neutropeni vid hematologiska sjukdomar Andra immunkomprometterande tillstånd (AML 43% vid studiestarten)

5 VFEND ökar överlevnaden vid invasiv aspergillos 11 Vecka 12 var antalet överlevande i Herbrecht-studien: 70,8% av patienterna i MITT-populationen som behandlades med vorikonazol 57,9% i den grupp som fick amofotericin B VFEND uppvisade en statistiskt signifikant bättre överlevnad jämfört med konventionell behandling med amfotericin B vid invasiv aspergillos 12.9% fler överlevande Överlevnadskurvor (MITT-populationen) Överlevande patienter (%) VFEND (n=144) 70.8% 57.9% amfotericin B (n=133) 12,9% (p=0.02) Vecka Antal riskpatienter VFEND amfotericin B (Anpassat efter Herbrecht R, et al. 2002) 11 VFEND är det enda antimykotikum som har uppvisat bättre effekt och överlevnad än amfotericin B i en klinisk studie av invasiv aspergillos 11

6 Tidig behandling med VFEND förbättrar utfallet 10 En nyligen genomförd studie visade att om antimykotisk behandling sätts in vid specifika röntgenologiska förändringar på CT undersökning (halotecken), ses ett signifikant bättre svar på behandlingen och ökad överlevnad vid invasiv pulmonell aspergillos 10 N 1 cm (Anpassat efter Greene RE, et al. 2007) 10 Andel tillfredsställande behandlingssvar per behandling i förhållande till förekomst av halotecken vid studiestarten Andel tillfredställande svar (%) % p< % p< % 15.8% VFEND amfotericin B 0 Halotecken Inget halotecken (Anpassat efter Greene RE, et al. 2007) 10 Fynden vid datortomografi av lungorna som i en tidigare publicerad studie gjordes på 235 patienter med invasiv pulmonell aspergillos analyserades systematiskt. För att utvärdera den kliniska nyttan av halotecknet för tidig identifiering och behandling av invasiv pulmonell aspergillos, jämfördes behandlingssvaret och överlevnaden efter 12 veckors behandling hos 143 patienter med halotecken och 79 patienter med andra tomografiska fynd.

7 VFEND har god vävnadspenetration VFEND har god penetration och distribueras i hög grad till organ och vävnader Lungan är det vanligaste infektionsstället vid aspergillos 15 Aspergillos i CNS är förenad med mycket hög mortalitet 9,15 Många antimykotika har en dålig penetration till CNS 9 Hjärnan 7,5 x plasmakoncentrationen 13 Lungan 11 x plasmakoncentrationen 12 Visade värden representerar kvoten vävnad: plasma hos 12 patienter (lungvärden) 12 och 1 patient (hjärnvärden) 13

8 VFEND har bevisad effekt vid candidemi hos icke-neutropena patienter VFEND var lika bra som amfotericin B följt av flukonazol 16 Tillfredsställande svar- DRC-bedömda (MITT-population*) 80 70% 74% VFEND (n=248) amfotericin B (n=122) Tillfredställande svar (%) % 53% 44% 46% 41% 41% 0 Behandlingens slut 2 veckor efter behandlingsslut 6 veckor efter behandlingsslut 12 veckors uppföljning** (Anpassat efter Kullberg BJ, et al. 2005) 16 Data från en prospektiv, global, jämförande, öppen studie på 422 icke-neutropena patienter (370 utvärderade för MITT-analys) med candidemi randomiserades i förhållandet 2:1 till antingen IV VFEND (6 mg/kg var 12:e timme dag 1; 3 mg/kg var 12:e timme dag 2 och 3; sedan byte till 200 mg PO var 12:e timme om det var kliniskt indicerat) eller IV amfotericin B (0,7-1,0 mg/kg/dag; mellan dag 4 och 8 byte till IV eller oralt flukonazol 400 mg/dag). Behandlingen varade minst 14 dagar efter den senaste positiva blododlingen och som längst 8 veckor. * MITT-populationen inkluderade alla patienter som fick minst 1 dos av studieläkemedlet och som hade en positiv blododling från ett prov taget inom 96 timmar från randomisering. **Det primära effektmåttet var behandlingssvar, definierat som mykologisk eradikering och kliniskt botad eller förbättrad enligt DRC:s bedömning vid uppföljningsbesöket vecka 12. VFEND är verksamt mot andra arter av candida än C. albicans 16 I VFEND-gruppen var över 50% av infektionerna av annan typ än albicans spp. (15O/248) 16 Svarsfrekvens vecka 12 per patogen Svarsfrekvens per patogen (%) % 48% C. albicans 33% 33% C. glabrata 53% 53% C. parapsilosis VFEND (n=248) amfotericin B/Fluconazole (n=122) 32% 6% C. tropicalis 25% 0% C. krusei (Anpassat efter Kullberg BJ, et al. 2005) 16

9 VFEND är verksamt hos azol- (itra & fluko-) refraktära patienter 17 50% (151/301) av patienterna hade ett tillfredställande globalt svar Svarsfrekvens vid candidiasis - Tillfredsställande svar hos 56% (15/27) av de patienter som tidigare behandlats med itrakonazol - Tillfredsställande svar hos 60% (33/55) av de patienter som tidigare behandlats med flukonazol Data från en klinisk, öppen multicenterstudie utvärderade effekt, tolerabilitet och säkerhet med VFEND (6 mg/kg IV var 12:e timme under de första 24 timmarna; följt av 4 mg/kg var 12:e timme i 3 dagar; sedan byte till 200 mg PO 2 ggr/dag om det var kliniskt indicerat. Patienterna kunde inleda behandlingen med en laddningsdos om 400 mg 2 ggr/dag, följd av en underhållsdos om 200 mg 2 ggr/dag. Dosen kunde höjas till 300 mg 2 ggr/dag hos patienter som efter 3 dagar inte hade svarat på en lägre dos) som räddningsbehandling för 273 patienter med refraktära och behandlingsintoleranta svampinfektioner och som primär behandling för 28 patienter med infektioner för vilka det inte finns någon godkänd behandling. Det primära effektmåttet var det globala svaret utvärderat i slutet av behandlingen eller vecka 16 för patienter på kontinuerlig eller långvarig behandling med VFEND. Globalt svar definierades som en samlad bedömning av kliniska, mykologiska, radiologiska och serologiska svar. VFEND är det enda antimykotikum som är godkänt vid behandling av infektioner med Fusarium spp. och Scedosporium spp. 20 Positivt svar med VFEND vid scedosporium spp. eller Fusarium spp. 18 Patienter med tillfredställande utfall (%) % (16/28) S. apiospermum (6 fullständiga svar 10 partiella svar) 29% (2/7) S. prolificans (2 partiella svar) 33% (1/3) Scedosporium spp. (+ andra mikroorganismer) 41% (7/17) Fusarium spp. (3 fullständiga svar 4 partiella svar) 50% (2/4) VFEND Fusarium spp. (+ andra mikroorganismer) VFEND är det enda iv/po antimykotikum som är indicerat vid behandling av invasiv aspergillos candidemi hos icke-neutropena patienter flukonazolresistenta, allvarliga invasiva Candida-infektioner (inklusive C. krusei) allvarliga svampinfektioner orsakade av Scedosporium spp. och Fusarium spp. VFEND ska i första hand ges till patienter med progressiva infektioner som kan vara livshotande 18

10 VFEND bidrar till effektivare resursanvändning vid invasiv aspergillos 19 Bland de överlevande har patienter som behandlas med VFEND kortare vårdtid på intensivvårdsavdelning (IVA) 19 IVA-vårddagar, överlevande p= VFEND (n=101) amfotericin B (n=76) (Anpassat efter Wingard J, et al. 2007) 19 Metoder: Data om antal vårddagar på sjukhus och IVA, användning av antimykotikum och öppenvård samlades in under en stor, randomiserad, kontrollerad prövning på patienter med invasiv aspergillos som fick inledande behandling med VFEND eller konventionellt amfotericin B (Herbrecht R, et al. 2002). Enhetskostnader baserade på publicerade data tillämpades på sjukvårdsanvändning för att skatta kostnaderna under 12 veckor efter behandlingsstart. Resursanvändning och kostnader jämfördes för varje behandlingsarm för alla patienter och för överlevande. Totalkostnadernas känslighet för förändringar av sjukvårdsanvändning och enhetskostnader undersöktes.

11 Intravenöst och oralt VFEND för sjukhuspatienter och öppenvårdspatienter Patienter som får VFEND 19 Använder oral behandling under fler dagar och intravenös behandling under färre dagar jämfört med dem som får amfotericin B Genomsnittligt antal dagar med intravenös behandling: 20,9 (VFEND) jämfört med 30,0 (amfotericin B) - p < 0,01 Genomsnittligt antal dagar med oral behandling: 45,4 (VFEND) jämfört med 16,5 (amfotericin B) - p < 0,01 Tillbringar fler dagar utanför sjukhuset jämfört med dem som får amfotericin B Sjukhusfri överlevnad var 40,3 dagar (VFEND) jämfört med 28,4 dagar (amfotericin B) - p < 0,001 VFEND. Oralt en tablett var 12:e timme 18 VFEND oral suspension är biologiskt ekvivalent med oral tablett B Orala VFEND-tabletter har 96% skattad biotillgänglighet vilket underlättar övergång från intravenös till oral behandling när det är lämpligt 18

12 VFEND tolereras bättre än amfotericin B vid invasiv aspergillos och candidemi hos icke-neutropena patienter Invasiv aspergillos 11 Om behandlingen inleddes med VFEND jämfördes med om behandlingen inleddes med amfotericin B Signifikant färre behandlingsrelaterade händelser observerades med VFEND (343) än med amfotericin B (421) p=0,02 Patienter fick VFEND under en mediantid om 77 dagar jämfört med 10 dagar för amfotericin B Candidemi hos icke-neutropena patienter 16 Allvarliga biverkningar relaterade till inledande, randomiserad behandling Nedsatt 1.0% p<0.001 njurfunktion 10.3% Hypokalemi 0.0% 3.2% p=0.01 Den totala frekvensen av allvarliga händelser var högre i den grupp som fick amfotericin B/flukonazol än i den grupp som fick vorikonazol, liksom frekvensen av behandlingsrelaterade händelser (51% respektive 36%) p=0,003 Annan metabol 2.1% NS biverkning 1.1% Biverkningar av alla orsaker Avvikande 3.6% levervärden 2.2% NS Systemisk 0.5% p=0.03 biverkning 3.8% Patienter med allvarliga biverkningar Leverbiverkan 23.0% 24.0% 46.0% p= % NS Dyspné 0.0% NS 2.2% Sepsis 21.0% NS 25.0% Magtarmbiverkning 2.1% NS 0.5% Njurbiverkan 8.0% p= % Hypotoni 0.5% 0.0% Feber 15.0% NS 18.0% Hematologisk 1.0% biverkning 0.5% Frossa 3.0% p= % Hudutslag 0.5% 0.0% Kräkning 9.0% 13.0% NS Neurologisk 1.0% biverkning 0.5% Hudutslag 6.0% 5.0% NS Synbiverkning 1.0% 0.0% Synbiverkning 4.0% 1.0% NS VFEND IV/PO behandling (n=194) amfotericin B följt av OLAT (n=185) (OLAT = Other Licensed Antifungal Therapies) (Anpassat efter Herbrecht R, et al. 2002) 11 VFEND (n=272) amfotericin B/flukonazol (n=131) (Anpassat efter Kullberg BJ, et al. 2005) 16

13 Väl kartlagda läkemedelsinteraktioner 18 VFEND läkemedelsinteraktioner per kategori Kontraindikationer! Kan kräva dosjustering och/eller övervakning Hjärta/Kärl - Kinidin* - Warfarin (och andra orala coumarinantikoagulantia) Överväg - Statiner Överväg dosjustering. Övervaka läkemedelstoxicitet, biverkningar dosjustering. Övervaka protrombintid II HIV CNS Onkologi Diabetes - Efavirenz - Ritonavir (400mg eller mer 2 ggr/dag) - Karbamazepin - Fenobarbital - Proteashämmare (andra än indinavir och ritonavir [400 mg eller mer 2 ggr/dag]) Ingen dosjustering. Övervaka läkemedelstoxicitet, biverkningar - NNRTI:er (andra än efavirenz)# Ingen dosjustering. Övervaka läkemedelstoxicitet, biverkningar - Fenytoin Höj VFEND-dosen till 5 mg/kg IV var 12:e timme eller ge dubbel oral dos. Övervaka fenytoinplasmanivån, biverkningar. (Samtidig användning av vorikonazol och fenytoin ska undvikas om inte nyttan väger tyngre än risken) - Bensodiazepiner Överväg dosjustering. Övervaka läkemedelstoxicitet, biverkningar - Vinkaalkaloider Överväg dosjustering. Övervaka läkemedelstoxicitet, biverkningar - Sulfonylureapreparat Överväg dosjustering. Övervaka blodglukos för hypoglykemi Övriga - Ergotalalkaloider - Pimozid* - Rifampin - Omeprazol (vid doser 40 mg) Sänk omeprazoldosen till hälften. Ingen övervakning - Rifabutin Höj underhållsdosen till 5 mg/kg IV 2 ggr/dag eller från 200 mg till 350 mg oralt, 2 ggr/dag. Övervaka fullständig blodräkning, läkemedelstoxicitet, biverkningar - Metadon Överväg dosjustering. Övervaka läkemedelstoxicitet, biverkningar - P-piller Ingen dosjustering. Övervaka biverkningar Transplantion - Sirolimus - Cyklosporin Sänk cyklosporindosen till hälften. Övervaka läkemedelsnivån - Takrolimus Sänk takrolimusdosen till en tredjedel. Övervaka läkemedelsnivån Indragna från marknaden - Terfenadin* - Astemizol* - Cisaprid* * VFEND är kontraindicerat i kombination dessa läkemedel eftersom ökade plasmanivåer av dessa läkemedel kan orsaka potentiellt allvarliga hjärtkärlhändelser. Interaktion med dessa läkemedel har inte studerats men deras farmakokinetik gör interaktion sannolik. Interaktion med dessa substanser har studerats in vitro och resultaten tyder på klinisk interaktion. Interaktion med dessa substanser har studerats kliniskt. II Eller andra lämpliga antikoagulationstester. Samtidig administrering av VFEND och höga doser ritonavir (400 mg eller högre 2 ggr/dag) är kontraindicerad. Samtidig administrering av VFEND och låga doser ritonavir (100 mg var 12:e timme) ska undvikas om inte nytta/riskbedömningen för patienten motiverar behandling med VFEND. # Interaktion med vissa substanser (t.ex. delavirdin) har studerats in vitro; interaktion med andra substanser (t.ex. nevirapin) är sannolik med tanke på farmakokinetiken.

14 VFEND DOSERINGSGUIDE BARN (2 TILL <12 ÅR) 18 IV* Oral tablets Apelsinsmakande pulver till oral suspension 7 mg/kg 2 ggr/dag 200 mg 2 ggr/d 5 ml 2 ggr/dag Ingen oral eller intravenös laddningsdos rekommenderas * Om dosen inte tolereras, kan en dossänkning till 4 mg/kg IV 2 ggr/dag övervägas, baserat på tidigare klinisk erfarenhet. Detta ger en exponering som motsvarar 3 mg/kg 2 ggr/dag hos vuxna. IV - Max. infusionstakt 3 mg/kg/timme under 1 till 2 timmar Tabletter Minst 1 timme före eller 1 timme efter måltid Oral suspension Minst 1 timme före eller 2 timmar efter måltid VFEND oral suspension rekommenderas för oral behandling. Hos barn med malabsorption och mycket låg kroppsvikt rekommenderas VFEND IV. Användning hos barnpatienter med nedsatt levereller njurfunktion har inte studerats. VUXNA OCH UNGDOMAR (>12 ÅR) 18 Hos vuxna ger IV/PO laddningsdos snabbt terapeutiska plasmanivåer nära steady state IV Oral* (Patients <40kg) Oral* (Patients 40kg) Laddningsdos (dag 1) 6 mg/kg var 12:e timme 200 mg (5 ml suspension) var 12:e timme 400 mg (10 ml suspension) var 12:e timme Underhållsdos 4 mg/kg 2 ggr/dag 100 mg (2.5 ml suspension) 2 ggr/dag 200 mg (5 ml suspension) 2 ggr/dag *Tabletter och suspension Ingen dosjustering behövs hos äldre Ingen dosjustering behövs hos patienter med lindrig till grav njurfunktionsnedsättning Hos patienter med njurfunktionsnedsättning till kreatininclearance <50 ml/min, rekommenderas oral tillförsel även om VFEND IV kan användas efter nytta/ riskbedömning och med noggrann övervakning av serumkreatinin Halvera underhållsdosen hos patienter med lindrig till medelsvår leverfunktionsnedsättning

15 AML- och HSCT-patienter löper stor risk att drabbas av invasiva svampinfektioner, särskilt invasiv aspergillos, och bör behandlas tidigt Allogen hematopoietisk stamcelltransplantation Invasiv aspergillos är fortfarande den vanligaste mögelsvampinfektionen hos immunkomprometterade patienter 4,5 Mortaliteten vid aspergillos i centrala nervsystemet (CNS) närmar sig 100% 9 Tidig behandling med ett effektivt antimykotikum är avgörande vid misstänkt aspergillos 10 VFEND har bättre effekt än amfotericin B vid invasiv aspergillos 11 och rekommenderas som förstahandsmedel 20 VFEND som förstahandsmedel förbättrar överlevnaden vid invasiv aspergillos 11 VFEND är det enda antimykotikum som har uppvisat bättre effekt och överlevnad jämfört med amfotericin B i en klinisk studie av invasiv aspergillos 11 VFEND har god vävnadspenetration 9,12,13 Tidig behandling med VFEND förbättrar utfallet 10 VFEND har visat överlägsen effekt både tidigt och sent i sjukdomsförloppet vid invasiv aspergillos 11 VFEND har en bevisad bredspektrumeffekt VFEND är verksamt vid behandling av candidemi hos icke-neutropena patienter 16 VFEND är det enda antimykotikum som är godkänt som förstahandsbehandling av infektioner med Fusarium spp. och Scedosporium spp. 18 VFEND är verksamt mot icke-albicans candida och azol-(itra och fluko)-refraktära infektioner 18 VFEND bidrar till mer effektiv resursanvändning vid invasiv aspergillos 19 VFEND är kostnadseffektivt vid behandling av invasiv aspergillos 19 Patienter som får VFEND har fler dagar med oral behandling och färre dagar med intravenös behandling samt har färre sjukhusdagar. VFEND oralt: en tablett var 12:e timme 18

16 Referenser 1. Rotstein C, et al. Randomized Placebo-Controlled Trial of Fluconazole Prophylaxis for Neutropenic Cancer Patients: Benefit Based on Purpose and Intensity of Cytotoxic Therapy. Clin Infec Dis. 1999; 28: Baddley JW, et al. Invasive Mold Infections in Allogeneic Bone Marrow Transplant Recipients. Clin Infec Dis. 2001; 32: Jantunen E, et al. Incidence and risk factors for invasive fungal infections in allogeneic BMT recipients. Bone Marrow Transplantation. 1997; 19: Steinbach WJ, et al. Advances against aspergillosis. Clin Infect Dis. 2003;37(suppl 3):S155-S Denning DW, et al. Efficacy and safety of voriconazole in the treatment of acute IA. Clin Infect Dis. 2002; 34: Singh N. Trends in the Epidemiology of Opportunistic Fungal Infections: Predisposing Factors and the Impact of Antimicrobial Use Practices. Clin Infec Dis. 2001; 33: Chamilos G, et al. Invasive fungal infections in patients with hematologic malignancies in a tertiary care cancer center: an autopsy study over a 15-year period( ). Haematologica 2006; 91(7): Cornet M, et al. Epidemiology of IA in France: a six-year multicentric survey in the Greater Paris area Journal of Hospital Infection 2002; 51: Schwartz S, et al. Improved outcome in central nervous system aspergillosis, using voriconazole treatment. Blood. 2005(106)8: Greene RE, et al. Imaging Findings in Acute Invasive Pulmonary Aspergillosis: Clinical Significance of the Halo Sign. Clin Infec Dis. 2007; 44: Herbrecht R, et al. Voriconazole vs Amphotericin B for primary therapy of IA. N Engl J Med. 2002(347)6: Capitano B, et al. Intrapulmonary penetration of voriconazole in patients receiving an oral prophylactic regimen. Antimicrob Agents Chemother. 2006(50)5: Elter T, et al. Voriconazole brain tissue levels in rhinocerebral aspergillosis in a successfully treated young woman. Int J Antimicrob Agents. 2006; 28: Lutsar I, et al. Voriconazole concentrations in the cerebrospinal fluid and brain tissue of guinea pigs and immunocompromised patients. Clin Infect Dis. 2003;37: Lin S-J, et al. Aspergillosis case-fatality rate: systematic review of the literature. Clin Infect Dis. 2001; 32: Kullberg BJ, et al. Voriconazole vs a regimen of Amphotericin B followed by fluconazole for candidaemia in non-neutropenic patients: a randomised noninferiority trial. Lancet. 2005;366: Perfect JR, et al. Voriconazole Treatment for Less-Common, Emerging, or Refractory Fungal Infections. Clin Infec Dis. 2003; 36: FASS. SPC Wingard J, et al. Resource use and cost of treatment with voriconazole or conventional Amphotericin B for invasive Aspergillosis. Transpl Infect Dis 2007;9: Information från Läkemedelsverket 6:2005. M-PRO-07-INF-017-SG Pfizer AB, Sollentuna. Telefon Fax