Arbetsdokument Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar

Transkript

1 Arbetsdokument Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar Detta arbetsdokument är resultatet av en litteratursökning utifrån ett tillstånds- och åtgärdspar. Dokumentet har använts som underlag vid prioriteringen av tillstånds- och åtgärdsparet. (Läs mer om nationella riktlinjer och prioriteringar på Arbetsdokumentet har inte blivit korrekturläst varför det kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel.

2 Tillstånd: Artros i knä och höft Åtgärd: Glukosamin Rad: B07.02 Metod: Litteratursökning utförd med en uppdatering som identifierade en systematisk översikt (SÖ) från Cochrane som uppdaterats till och med januari Översikten innehöll 25 randomiserade kontrollerade studier med totalt 4963 patienter diagnostiserade med artros och avsåg effekterna på smärta och funktion av behandling med glukosaminsulfat eller glukosaminhydroklorid jämfört med placebo. För att klarlägga en markerad heterogenitet i resultaten används ytterligare en SÖ publicerad 2007, vilken redovisar analys av 15 RCT [1]. Samtliga RCT redovisade i Vlad 2007 ingår i även i den senare publicerade Cochrane-rapporten. En kompletterande sökning i april 2009 identifierade ytterligare en RCT [2]. Vidare har granskats systematiska översikter och rekommendationer från OARSI [3], NICE [4], American Academy of Orthopaedic Surgeons [5] samt AHRQ Evidence Report/Technology Assessment [6]. I denna sammanfattning används termen glukosamin när resultaten avser båda formerna av glukosaminsalt (hydroklorid resp. sulfat). När resultaten avser enbart den ena formen av glukosamin används termerna glukosaminhydroklorid respektive glukosaminsulfat. Resultat: Cochrane SÖ baserar sina primära slutsatser om effekten av glukosamin på en särredovisning av 11 studier med hög kvalitet och adekvat blindning. Resultaten från dessa studier redovisas överst i nedanstående tabell. En metaanalys av dessa studier visade ingen effekt av glukosamin på patientrapporterad smärta eller funktion med den allmänt använda mätskalan WOMAC. Mätt med en komposit och undersökarrapporterad mindre allmänt använd mätskala (Lequesne index) och baserat på 4 RCT visades en effekt av glukosamin på funktion. Analys baserad på alla 25 studier inkluderade i Cochrane SÖ visar effekt av glukosamin på smärta. Man dock noterar en hög grad av oförklarad heterogenitet i resultaten vilket gör att poolning av resultaten från alla 25 RCT starkt kan ifrågasättas. Analys baserad enbart på de 8 RCT som använt glukosaminsulfat från företaget Rottapharm visar effekt av glukosaminsulfat på smärta och funktion (poolade resultat olika skalor), medan 2 RCT som använt glukosaminsulfat från annan källa inte visar någon effekt av glukosaminsulfat. Resultaten redovisas i nedanstående tabell. En studie av Rozendaal 2008 visar ingen effekt av glukosaminsulfat (ej från Rottapharm) på smärta eller funktion (WOMAC). Resultaten redovisas i nedanstående tabell.

3 Analys av 10 RCT som använt glukosamin (ej Rottapharm) visar ingen effekt av på smärta (poolat olika skalor) eller funktion (WOMAC). Resultaten redovisas i nedanstående tabell. Rapporterade biverkningar av glukosamin har varit av samma storleksordning som för placebo. Resultaten redovisas i nedanstående tabell. Vlad SÖ utför en ingående analys av 15 RCT (2613 randomiserade patienter) i avsikt att finna förklaringar till den avsevärda heterogenicitet som även noteras i Cochrane SÖ. Med alla 15 glukosaminstudier inkluderade finner Vlad SÖ en ES=0,35 (95 % ki 0,14, 0,56) för effekt på artrossmärta och ett högt heterogenitetsvärde I 2 =0,80. Detta antyder att 80 % av effekten kan hänföras till heterogenitet och enbart 20% till förväntad slumpmässig variation i utfall mellan olika prövningar. För 3 studier utförda med glukosaminhydroklorid finner man ES=0,06 (-0,08, 0,20) och I 2 =0,00. För 12 studier utförda med glukosaminsulfat finner man ES=0,44 och I 2 =0,80. Vid en så hög grad av heterogenitet avråder man från att utföra poolning av resultat då effektstorleken inte blir rättvisande. En fortsatt analys av subgrupper med hänsyn till företagsfinansiering eller inte av prövningen visar att för de 4 prövningar som inte var företagsfinansierade var ES=0,05 (-0,32, 0,41) I 2 =0,00, och för de 11 RCT med företagsfinansiering var ES=0,47 (0,24, 0,70) I 2 =0,81. Subgruppsanalyser med avseende på företagsmedverkan eller medförfattare från företag visade samma resultat: ingen behandlingseffekt påvisades i studier utan medverkan eller författare från företag, samt kvarstående hög grad av heterogenitet i studier med någon form av företagsmedverkan. För de 7 studier som använt glukosamin (-hydroklorid eller -sulfat) som inte kom från Rottapharm var ES=0,11 (-0,16, 0,38) I 2 =0,00, medan de för 8 studier som använt glukosaminsulfat från Rottapharm var ES=0,55 (0,29, 0,82) I 2 =0,84. Ytterligare faktorer analyserades i avsikt att förklara den höga heterogeniteten både vid analys av samtliga 15 studier och i vissa av subgrupperna. Författarna drar slutsatsen är att den enda gemensamma faktor som rimligt förklarar heterogeniteten är företagsmedverkan i någon form (finansiering, medförfattare, företagsmedverkan) i prövningen. I sammanfattning drar författarna slutsatsen att glukosaminhydroklorid saknar effekt på smärta vid artros. För glukosaminsulfat anger man att de 2 prövningarna utan industrimedverkan i någon form visade ES=0,07 resp 0,08 på smärta vid artros. Man anger slutligen att företagsmedverkan i någon form kan förklara hela effekten av glukosamin på smärta vid artros.

4 Författare, år Studiedesign Patientpopulation Intervention Effektmått Effektmått Effektmått Smärta Fysisk funktion Biverkningar Towheed T, m.fl [7] SÖ Blindning Studielängd 3v 3år Genomsnitt 25,5v Kvalitetsbedö mning enl. JADAD 25 RCT:s N=4963 Artros i knä och/eller höft Ålder, medel 60,7 år Kvinnor 69 % I= Glukosamin (Glukosaminhydroklorid/Glukosaminsulfat) mg dagligen p.o., i.m., i.a. K=Placebo Smärta Reduktion av smärta genomsnittligt (poolat resultat, olika skalor ) SMD: (-0.72, -0.23) Subgruppsanalyser (endast studier med adekvat blindning) Smärta Reduktion av smärta genomsnittligt (poolat resultat, olika skalor )11 RCTs WOMAC Reduktion av aktivitetsinskränkning 10 RCTs Biverkningar, risk för 12 RCTs Glukosamin (n:1089). Placebo (n:1084) SMD (-0.36, 0.04) Glukosamin (n:1010) Placebo (n:1007) SMD (-0.17, 0.00) Glukosamin (n:1218) Placebo (n:1217) Risk Ratio 0.76 (0.54, 1.07) WOMAC Reduktion av smärta 10 RCTs Glukosamin (n:1010) Placebo (n:1007) SMD -0,06 (-0.14, 0.03) Lequesne Index Reduktion av aktivitetsinskränkning 4 RCTs Glukosamin (n:406) Placebo (n:403) SMD -0,54 (-0.96, -0.12) Rapporterade biverkningar 9 RCTs Glukosamin (n:816). Placebo (n:824) Risk Ratio 0,99 (0.91, 1.07)

5 I= Glukosaminsulfat (Rottapharm) 6 studier mg p.o. / 2 studier 400mg IM/IA K= placebo Smärta Reduktion (poolat olika skalor) 8RCTs Glukosaminsulfat (n:472) Placebo (n:468) SMD -1,11 (-1.66, -0.57) WOMAC Reduktion av smärta 3 RCTs Glukosaminsulfat (n: 313) Placebo (n:311) SMD -0,17 (-0.32, -0.01) WOMAC Reduktion av aktivitetsinskränkning 3 RCTs Glukosaminsulfat (n:313) Placebo (n:311) SMD -0,19 (-0.35, -0.03) Lequesne Index Reduktion av aktivitetsinskränkning 5 RCTs Glukosaminsulfat (n:479) Placebo (n:472) SMD -0,47 (-0.82, -0.12) I = Glukosamin (ej Rottapharm) 8 studier mg p.o/2 studier 400mg IM/IA K= placebo Smärta Reduktion (poolat olika skalor) 10 RCTs Glukosamin (n: 804) Placebo (n: 799) SMD -0,05 (-0.15, 0.05) WOMAC Reduktion av aktivitetsinskränkning 6 RCTs Glukosamin (n: 596) Placebo (n: 592) SMD -0,01 (-0.13, 0.10)

6 WOMAC Reduktion av smärta 7 RCTs Glukosaminhydroklorid (n: 697) Placebo (n: 696) SMD -0,01 (-0.11, -0.10) Rozendaal RM, m.fl [2] RCT Placebokontrol lerad, dubbel blind, multicenter, Holland ITT, LOCF (?) Studielängd 24mån (Bortfall 15 st) 222 pat Artros i höftled Ålder/kön I= 63,1(SD 9,5)/70,3 % kv K= 63,7(SD 8,5)/ 68,5% kv Diagnos enl. ACR klinisk us Exklusion: grav radiografisk artros eller signifikant komorbiditet Bortfall: 8 st Glukosamin 7 st Placebo I= Glukosaminsulfat (Ej Rottapharm) 1500mg x 1 (n: 111) K= placeboläkemedel (n: 111) WOMAC smärta (v 3.1) (skala 0-100) e 24 mån Genomsnittlig reduktion av smärta från baseline Glukosamin -1,90 SE ± 1,6 n s Placebo -0,30 SE ± 1,6 n s WOMAC funktion (v 3.1) (skala 0-100) e 24 mån Förändring av aktivitetsinskränkning från baseline Glukosamin -1,69 SE ± 1,3 n s Placebo 0,38 SE ± 1,3 n s

7 Evidenssummering framgår av tabellen nedan: Fråga: Effekt av glukosaminhydroklorid/glukosaminsulfat Patientpopulation: Patienter med artros Vårdmiljö: Effektmått Antal deltagare (antal studier) Utfall i kontrollgrupperna (spännvidd) Relative effekt (95 % CI) Standard mean difference (95 % CI) Evidensstyrka Kommentarer Smärta - poolat olika skalor 2173 (11) (-76,5, 129,62) Minskning av smärta med från baseline: 7 % (-17 %, 1.8 %) (-0.36, 0.04) Smärta (WOMAC) 2017 (10) (-76,5, 164,2) (-0.14, 0.03) Funktion (WOMAC) 2017 (9) (-77, 610,8) Förbättring av aktivitetsinskränknin g från baseline: -3 % (-6 %, 0 %) (-0.17, 0.00) Funktion (Lequesne) 809 (4) (5.5, 7.97) (-0.96, -0.12) Risk för bortfall pga biverkningar 2435 (12) Risk Ratio 0,76 (0.54,1.07) Risk för biverkningar 1640 (9) Risk Ratio 0,99 (0.91,1.07)

8 Fråga: Effekt av glukosamin (ej Rottapharm) Patientpopulation: Patienter med artros Vårdmiljö: Effektmått Antal deltagare (antal studier) Risk i kontrollgruppen (Range) Relative effekt (95% CI) Standard mean difference (95 % CI) Evidensstyrka Kommentarer Smärta (poolat olika skalor) 10 (1603) (-76.5, ) (-0.15, 0.05) Smärta (WOMAC) 7 (1393) (-76.5, ) (-0.11, 0.10) Funktion (WOMAC) 6 (1188) (-70, 70.5) (-0.13, 0.10)

9 Fråga: Effekt av glukosaminsulfat (Rottapharm) Patientpopulation: Patienter med artros Vårdmiljö: Effektmått Antal studier (antal deltagare) Risk i kontrollgruppen Relative effekt (95% CI) Standard mean difference (95 % CI) Evidensstyrka Kommentarer Smärta (poolat olika skalor) 8 (940) (1.13, 164.2) Smärtminskning, förändring från baseline: -42 % (-63 %, -21 %) (-1.66, -057) Smärta (WOMAC) 3 (624) (5.03, 164.2) (-0.32, -0.01) Funktion (WOMAC) 3 (614) (18.3, 610.8) (-0.35, -0.03) Funktion (Lequesne) 5 (951) (8.12, 9.7) (-0.82, -0.12)

10 Fråga: Effekt av glukosaminsulfat (ej Rottapharm) Patientpopulation: Patienter med höftartros Vårdmiljö: Primärvård Antal studier (antal deltagare) Risk i kontrollgruppen Relative effekt (95% CI) Adjusted mean difference (95 % CI) Evidensstyrka Kommentarer Smärta (WOMAC) 1 (222) -1,54 (-5,43 to 2,36) Funktion (WOMAC) 1 (222) (-5,38 to 1,36) Kommentarer: De studier som ingår i analysen har i flertalet fall använt effektmåtten smärta och funktion. Oftast har detta registrerats via delskalor i ett PRO (patient reported outcome) formulär (WOMAC, ett välvaliderat och modernt instrument för att mäta smärta, stelhet och funktion vid artros i perifera leder). Vissa studier har använt ett äldre komposit och mindre väl validerat instrument (Lequesne index), eller separata visuella analogskalor. Biverkningar har registrerats och redovisats i studierna. Effektstorleken i de studier som visat positiv effekt är av kliniskt relevant storlek, men detta uppvägs av andra studier som inte visar någon effekt. I den Cochrane SÖ (2009) som utgör grunden för denna sammanfattning är den primära slutsatsen att glukosamin ej har någon effekt på smärta eller funktion vid artros, baserat på analys av studier med hög kvalitet. Denna slutsats gäller för både glukosaminsulfat och glukosaminhydroklorid. Man noterar en avsevärd heterogenitet när alla studier, oavsett kvalitet, inkluderas. Denna heterogenitet analyseras i detalj i SÖ av Vlad och medförfattare [1], se ovan. Vlad SÖ drar slutsatsen att glukosaminhydroklorid saknar effekt på smärta vid artros, och anger att de effekter som kan påvisas för glukosaminsulfat i sin helhet kan förklaras av företagsmedverkan i prövningen i någon form. Den primära slutsatsen i Cochrane SÖ (2009) stöds av övriga refererade aktuella SÖ och riktlinjer baserade på SÖ [3-6]. Det noteras sålunda i refererad internationellt baserad SÖ [3] att 10 RCT:s med Rottapharms glukosaminsulfatpreparation visar på signifikanta förbättringar på smärta (ES=1.31 (95 % CI 0.64, 1.99) samt funktion (ES 0.51, 95 % CI 0.05, 0.96) medan poolade resultat av RCT:s med andra glukosaminpreparationer inte visade några signifikanta förbättringar. Samson [6] är en AHRQ rapport från USA med en mycket uttömmande

11 genomgång där ingående studier och deras styrkor och svagheter analyseras och redovisas i detalj. Man finner en stor heterogenitet i de studier som ingått i MA/SÖ. Dessutom anges farhågor att de positiva resultat som finns för glukosaminsulfat är påverkade av att de samtliga utförts med substans, stöd och medverkan från samma företag (Rottapharm). Man efterlyser en fristående studie med glukosaminsulfat av annan preparation vilken nu utförts [2]. Denna studie är en välgjord RCT [2] med 222 patienter med höftartros som behandlades med antingen 1500 mg glukosaminsulfat (n= 111, annan tillverkning än Rottapharm) eller placebo (n=111) under två år. Smärta eller funktion (mätt med WOMAC) visade inga skillnader efter två år. AHRQ rapporten från USA [6] lägger stor tyngd vid slutsatserna från den stora oberoende RCT [8] som genomfördes på initiativ och med stöd av NIH. Sammantaget anser man inte att glukosaminbehandling vid knäledsartros uppvisar någon klar evidens för klinisk nytta. AAOS i USA anger som rekommendation att glukosaminsulfat eller glukosaminhydroklorid inte ska förskrivas till patienter med symptomatisk knäledsartros (evidensgrad I, rekommendationsgrad A). NICE rapporten från UK [4] sammanfattar att användning av glukosaminprodukter inte rekommenderas för behandling av artros. Vid diskussion av de eventuella effekterna av glukosamin är det viktigt att klarlägga elementära fakta kring de två i Sverige och internationellt saluförda preparationerna av glukosamin: glukosaminhydroklorid och glukosaminsulfat. Den i bägge ingående och identiska organiska komponenten är glukosamin. Preparaten skiljer sig åt endast med avseende på det salt som ingår för att neutralisera protonen i aminogruppen i glukosamin: klorid för glukosaminhydroklorid eller en blandning av klorid och sulfat för glukosaminsulfat. Bägge dessa saltformer av glukosamin dissocierar i magsäckens sura miljö och den intagna formen påverkar således efter upptag inte den cirkulerande (och antaget aktiva) formen av glukosamin. Det saknas därför vetenskapligt underlag för att anta att dessa två saltformer av glukosamin skulle ha olika effekt på smärta eller funktion vid artros. Farmakokinetiken för glukosamin är sparsamt studerad. Tillgängliga data från djur- och humanstudier anger Cmax vid 1-2 tim efter oral engångsdos till cirka 10 mikrom, med nivåer lägre än 1 mikrom efter 12 tim. I sammanfattning noteras vid en genomgång av laboratoriestudier av effekten av glukosamin på broskceller att gånger högre in vitro koncentrationer ofta använts. Vetenskapligt underlag saknas för att biologiskt förklara en positiv effekt av glukosamin på smärta och funktion vid artros vid de koncentrationer som uppnås vid oralt intag i rekommenderade doser. Referenser: 1. Vlad, SC, LaValley, MP, McAlindon, TE, Felson, DT. Glucosamine for pain in osteoarthritis: why do trial results differ? Arthritis Rheum. 2007; 56(7): Rozendaal, RM, Koes, BW, van Osch, GJ, Uitterlinden, EJ, Garling, EH, Willemsen, SP, et al. Effect of glucosamine sulfate on hip osteoarthritis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2008; 148(4):

12 3. Zhang, W, Moskowitz, RW, Nuki, G, Abramson, S, Altman, RD, Arden, N, et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage. 2008; 16(2): National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Osteoarthritis: National Clinical Guideline for care and management in adults. London: Royal College of Physicians. Funded by the UK National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) American Academy of Orthopaedic Surgeons. Treatment of Osteoarthritis of the Knee (Non-arthroplasty). Complete guideline. Adopted by the American Academy of Orthopaedic Surgeons Board of Directors, Samson, D, Grant, M, Ratko, T, Bonnell, C, Ziegler, K, Aronson, N. Treatment of Primary and Secondary Osteoarthritis of the Knee. Evidence Report/Technology Assessment No. 157 (Prepared for: Agency for Healthcare Research and Quality, U.S. Department of Health and Human Services Prepared by: Blue Cross and Blue Shield Association Technology Evaluation Center Evidence-based Practice Center under Contract No ). AHRQ Publication No. 07-E012; Towheed, T, Maxwell, L, Anastassiades, T, Shea, B, Houpt, J, Welch, V, et al. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2. The Cochrane Library ; (1). 8. Clegg, DO, Reda, DJ, Harris, CL, Klein, MA, O'Dell, JR, Hooper, MM, et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med. 2006; 354(8):

13 Litteratursökningar PubMed Artros farmakoterapi (UPPDATERING) Sökning gjord vid Socialstyrelsens bibliotek. Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **) Artros i händer, knän, höfter -NSAID, Paracetamol, Opioider, Glukosamin sulfat vs Glukosamin hydroklorid 1. "Osteoarthritis"[Mesh:NoExp] OR Osteoarthritis, Hip[MeSH] OR Osteoarthritis, Knee[MeSH] 2. Osteoarthrosis[tiab] OR Osteoarthroses[tiab] OR Osteoarthritis[tiab] OR arthrosis[tiab] OR Heberden's nodes[tiab] OR Bouchard's nodes[tiab] OR Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal[MeSH] OR Acetaminophen[MeSH] OR Glucosamine/therapeutic use[mesh] OR Analgesics[MeSH] 5. (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Agents[tiab] OR NSAID[tiab] OR Coxibs[tiab] OR Paracetamol[tiab] OR COX-inhibitors[tiab] OR glucosamin*[tiab]) NOT medline[sb] OR AND AND Limits: Humans AND Limits: Entrez Date from 2008/05/01, Humans AND systematic[sb] AND RCT MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed) FT = Fritextterm/er SB = PubMeds filter för systematiska översikter (systematic[sb]) för alla MeSH-indexerade artiklar (medline[sb]) Tiab= söker i title- och abstractfälten Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln)