Läkemedelsbehandling av multipel skleros (MS) bakgrundsdokumentation

Transkript

1 Läkemedelsbehandling av multipel skleros (MS) bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Orsaker och sjukdomsmekanismer vid MS Fredrik Piehl, Tomas Olsson Diagnostik, sjukdomsförlopp och symtomatologi vid multipel skleros Jan Lycke, Petra Nilsson Grundläggande behandlingsprinciper vid MS Martin Gunnarsson, Anders Svenningsson Behandling av progressiv MS och MS hos äldre Oluf Andersen, Fredrik Piehl Biologiska läkemedel vid behandling av MS Anders Svenningsson Perorala läkemedel för behandling av skovvis MS Jan Lycke Injektionsläkemedel vid behandling av MS Martin Gunnarsson, Anders Svenningsson Uppföljning av patienter med multipel skleros kvalitetsregister Jan Hillert, Jan Lycke, Anders Svenningsson Symtomatisk behandling av MS Lou Brundin, Magnus Vrethem Behandlingsaspekter för barn och fertila kvinnor med MS Katharina Fink, Ronny Wickström Terapier under utveckling Joachim Burman Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på 26 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2015

2 Orsaker och sjukdomsmekanismer vid MS Fredrik Piehl, Tomas Olsson Sammanfattning Multipel skleros (MS) är en av de mest frekventa orsakerna till neurologisk funktionsnedsättning i yngre åldersgrupper. Livstidsrisken för MS i Sverige är cirka 1 på 500 och totalt lever omkring personer med diagnosen MS i Sverige, där sjukdomen är mer än dubbelt så vanlig hos kvinnor. Vanligen insjuknar man i 20- till 40-årsåldern, men sjukdomen kan också debutera hos yngre eller äldre individer. Samhällets kostnader för MS är höga i förhållande till sjukdomsprevalensen; för år 2005 uppskattades de direkta och indirekta kostnaderna till nära 6 miljarder kronor, som till största delen beror på förlust av arbetsförmåga och kostnader för personlig assistans. Sjukdomsmodulerande läkemedel för MS är dyra, men står endast för en mindre del av de totala kostnaderna. De stora framsteg som på senare år gjorts inom läkemedelsutveckling för MS gör att förutsättningarna för att förhindra utveckling av funktionshandikapp avsevärt förbättrats för de patienter som befinner sig i den första, inflammatoriska fasen av sjukdomen. Samtidigt innebär ett ökande antal behandlingsalternativ, med sinsemellan olika egenskaper, att kraven på att på individnivå göra en kvalificerad avvägning av risk/ nytta har ökat. Idag finns ingen sjukdomsmodulerande behandling som entydigt har visad effekt i den progressiva sjukdomsfasen, men sjukdomsmodulerande behandling kan och ska ändå övervägas hos vissa undergrupper. För patienter i senare sjukdomsfaser blir behovet också större av att få symtomatisk behandling utprövad för olika sekundära tillstånd, såsom neurogena smärtor, spasticitet, urinvägsproblem, fatigue och depression. Syftet med denna behandlingsöversikt är att belysa de framsteg som gjorts inom området, men också risker och begränsningar för de terapier som idag finns tillgängliga. Sjukdomsprocessen vid MS involverar enbart det centrala nervsystemet (CNS), som inbegriper hjärnan, lillhjärnan, hjärnstammen och ryggmärgen, och medför utspridda inflammatoriska förändringar med åtföljande ärrbildning (skleros) i nervvävnaden, vilket också har gett sjukdomen dess namn (1). Historiskt har en rad olika orsaker, inte minst infektiösa agens, misstänkts ligga bakom sjukdomen, men under senare år har alltmer övertygande bevis framkommit för att MS är en autoimmun sjukdom och därmed en i raden av olika tillstånd där en eller flera felaktigheter i reglerande mekanismer gör att immunsystemet angriper den egna kroppens vävnader. I likhet med andra autoimmuna sjukdomar tros MS uppstå som ett resultat av ett komplext samspel mellan arvsanlag (gener) och omgivningsfaktorer (2) (Figur 1). Sjukdomsmekanismer vid skovformad MS Rekrytering av immunceller till nervsystemet En central del i sjukdomsprocessen vid MS är att vita blodkroppar från blodbanan går ut i nervvävnaden och angriper nervtrådar (3). Flera typer av immunkompetenta celler kan passera blod-hjärnbarriären, såsom T- och B-celler och monocyter/makrofager. Nervtrådar omges av ett fettrikt skikt, myelin, som anses vara det primära målet som de vita blodkropparna reagerar emot. En mångfald effektormekanismer finns beskrivna (3). Dessa inkluderar lokal produktion av inflammatoriska signalämnen, så kallade proinflammatoriska cytokiner. Aktivering av makrofager leder till produktion av reaktiva ämnen som syreradikaler, vilket ger skador på myelinet, men till viss del även på nervtrådar (axon) och troligen också på nervceller (4). Experimentellt har man visat att både T-celler och antikroppar direkt kan skada axon och hos MSpatienter med aktiv sjukdom ses förhöjda nivåer av en axonal nervskademarkör (neurofilament-light, NFL) (5). Den dramatiskt ökade kunskapen om dessa mekanismer har varit grunden för utveckling av en hel serie nya läkemedel vid MS (6). Inflammationen försvinner normalt efter någon eller några veckor varpå en läkningsprocess med återbildning av nervskidor kan sätta igång, med avklingande av skovsymtomen. När inflammationen varit särskilt stark och själva axonen också skadats får man bestående neurologiska bortfall. Även om nervfunktionen återkommit kan man vid till exempel infektioner med feber återfå de symtom som man hade vid skovet. Detta brukar kallas för pseudo-skov och beror på att funktionen hos de skadade nervtrådarna är känslig även för små förändringar av kroppstemperaturen, som kan uppstå vid infektioner eller kraftig fysisk ansträngning. Utfallet efter ett skov kan alltså variera från fullständig återhämtning av funktion till kvarstående permanenta restsymtom. Ofta bildas det ett ärr vid platsen för inflammationen, vilket kan visualiseras med magnetkamera (MR). Antalet sådana fläckar korrelerar endast delvis med sjukdomens svårighetsgrad. På senare år har man utvecklat mer förfinade tekniker för kvantifiering av vävnadsskada, inklusive atrofimått, som korrelerar bättre med funktionspåverkan och prognos (7). Dessa har börjat användas inom ramen för kliniska studier, men hittills endast sparsamt i klinisk rutin. Totalt lever omkring personer med diagnosen MS i Sverige Felaktig immunaktivering Grunden för att immunsystemets celler angriper myelinet är inte helt känd. Förekomst av vita blodkroppar som reagerar mot myelin är i sig inte ett specifikt sjukdomsfenomen, eftersom sådana celler kan ses även hos friska. En viktig skillnad är dock att de sjukdomsdrivande autoimmunt reaktiva cellerna i INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:

3 Figur 1. Bakgrundsorsaker till MS. Miljöfaktorer Epigenitik Gener Brist på solljus/d-vitamin HLA + > 150 icke HLA-gener Infektioner/virus Tobak Multipel skleros Föda/övervikt större omfattning producerar proinflammatoriska cytokiner (8). En starkt bidragande orsak vid MS anses också vara en otillräcklig funktion hos reglerande mekanismer i immunsystemet. För immunsystemet är det en svår balansgång att å ena sidan vara förberett på att försvara organismen mot olika typer av ständigt föränderliga virus och bakterier, och å andra sidan undvika att reagera mot den egna kroppens vävnader. Vid MS liksom vid andra autoimmuna sjukdomar kan man säga att immunsystemet blivit för känsligt. Ur ett evolutionärt perspektiv är det rimligt att anta att de arvsanlag som idag främjar uppkomsten av autoimmuna tillstånd under tidigare generationer utgjorde en överlevnadsfördel, eftersom infektioner under större delen av människans historia varit det dominerande hotet mot vår existens. I det perspektivet kan autoimmuna sjukdomar kanske ses som det pris människan får betala för att vi har utvecklat ett effektivt försvar mot infektioner. Detta stöds av den kliniska erfarenheten att personer med MS tenderar att ha en mindre risk för infektioner. Eventuellt gäller detta även risk för tumörsjukdomar, där immunsystemet också förefaller ha en viktig funktion (9,10). Tillsammans gör detta att man kan misstänka att de immunologiska mekanismer som är relevanta för att MS bryter ut är intimt förknippade med immunsystemets normala (och livsviktiga) funktioner. Detta försvårar möjligheten att utveckla rent botande behandlingar och förklarar varför högeffektiva sjukdomsbromsande behandlingar är förknippade med ökad risk för opportunistiska infektioner (och på sikt kanske även tumörer). Det mest drastiska exemplet på en opportunistisk infektion är JCvirusinfektion i hjärnan, progressiv mulitfokal leukoencefalopati (PML). Detta gäller framför allt vid behandling med natalizumab, men även vid en del andra immunomodulerande terapier. Intressant nog är bärarskap av JC-virus också genetiskt kontrollerat (11). Grunden för att immunsystemets celler angriper myelinet är inte helt känd Sjukdomsmekanismer vid progressiv MS Med tiden kommer en majoritet av de patienter som har skovformad MS att utveckla sekundärprogressiv MS (12). Detta är en sjukdomsfas som defineras av kontinuerlig försämring som inte kan förklaras av skov. Hos 5 10 % är sjukdomen progressiv från start, primärprogressiv MS. Primäroch sekundärprogressiv sjukdom uppvisar likheter, såsom debut i 40- till 50-årsåldern, relativt större andel män och dominerande spinala symtom (13). Betydligt mindre är känt om sjukdomsmekanismer som är viktiga för progressiv sjukdom. Både skovfrekvens och nivåer av markörer för adaptiv immunitet i ryggmärgsvätska minskar vid stigande ålder, vilket kan förklara varför den relativa nyttan av befintliga immuninriktade behandlingar minskar hos äldre patienter (14,15). Istället kan det vara så att progressiv sjukdom uppvisar likheter med andra neurodegenerativa sjukdomar, med lokala vävnadsreaktioner som involverar det medfödda immunsvaret, störningar i mitokondrierna, proteindegrade- 28 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2015

4 Tabell I. Interaktion mellan arv (HLA) och miljöfaktorer för MS-risk. Oddsrisk HLA-interaktion Kombinerad oddsrisk Referens Positiv EBV-serologi* 3, (28) Mononukleos** 2,3 + 7 (28) Positiv CMV-serologi 0,7 - (29) Låg solexponering 2 - (21) Vitamin D < 50 nmol/l 1,4 - (21) Rökning 1, (24) Passiv rökning 1,3 1,6 + 6 (30) Tonårsövervikt (22) Skiftarbete < 20 års ålder 1,7 - (23) * Positiv serologi för EBV-antigen föreligger vid diagnos. ** Mononukleos föreligger i autoanamnesen vid diagnos. ringssystem med mera (16). Ytterligare en bidragande faktor kan vara rent åldersbetingad neurodegeneration, det vill säga att man under den tidiga, inflammatoriska fasen av sjukdomen har förbrukat den reservkapacitet som finns i nervsystemet och att en fortsatt långsam åldersbetingad förlust av axonala förbindelser leder till ökad funktionsnedsättning. Eventuellt kan minskade möjligheter att vara fysiskt aktiv vara en ytterligare faktor. En ökande mängd data visar att fysisk aktivitet uppvisar skyddande effekter på en lång rad sjukdomstillstånd, inkluderande inflammatoriska och neurodegenerativa sjukdomstillstånd. Studier i betydelsen av fysisk aktivitet vid MS har dock hittills endast gjorts i begränsad omfattning. En viktig uppgift för framtiden är att generera ett bättre kunskapsunderlag för i vilken omfattning och hur fysisk träning ska rekommenderas för MSpatienter. Ärftlighet Att MS har en ärftlig komponent har varit känt sedan länge. Dock har endast en MS-patient av fem en nära släkting med sjukdomen. Störst är risken för enäggstvillingar, där konkordansen ligger på ungefär 17 % att insjukna om syskonet har MS; ett mycket starkt belägg för att MS har en ärftlig komponent (17). Tvåäggstvillingar har istället samma risk att insjukna som vanliga syskon (ungefär 2 4 %). Flera mycket stora undersökningar av arvsanlagens betydelse vid MS har utförts de senaste åren (18,19). Resultaten visar att det finns en dominerande ärftlig riskfaktor i de så kallade transplantationsantigenen (humant leukocytantigen, HLA). HLA är ett komplex av flera hundra arvsanlag, varav flera har utomordentligt viktiga funktioner för immunsystemet. Den mest kända riskökande HLA-varianten är DRB1*1501. Den medierar en riskökande effekt med ett odds ratio (OR) på omkring tre och är vanlig i nordisk befolkning, vilket därmed bidrar till att förekomsten av MS här är bland de högsta i världen. Funktionen av molekylen är att presentera peptider för T-celler så de kan aktiveras. Den främsta spekulationen om att just denna HLA klass II-variant disponerar för MS är att den preferentiellt binder peptider som kan aktivera T- celler med autoimmun specificitet för centrala nervsystemet. Till skillnad från klassiskt neurodegenerativa sjukdomar, som i vissa fall kan orsakas av enskilda arvsanlag (så kallade familjära former), så har man vid MS nu identifierat långt över hundra andra riskökande arvsanlag utöver HLA. Gemensamt för dessa är att den riskökande effekten är betydligt mindre med OR mellan 1,1 och 1,2, men där en ansamling av sådana anlag tillsammans kan få stora effekter. De små effekterna av dessa genvarianter tagna var för sig gör att det idag inte finns något värde med att på individnivå testa för genetisk MS-risk hos nära släktingar till MS-patienter. Ändå har kunskapen om vilka arvsanlag som bidrar till MS stor betydelse för förståelsen av varför sjukdomen uppkommer. Många av de arvsanlag som har identifieras har betydelse för immunsystemets funktion, vilket är ett av de starkaste beläggen för att MS primärt är en autoimmun sjukdom (18). På sikt kan denna kunskap även vara värdefull för utvecklingen av nya behandlingar. Att MS har en ärftlig komponent har varit känt sedan länge Miljöfaktorer Även vad gäller faktorer i vår livsstil och omgivning som kan medverka till uppkomst av MS vet vi idag mer än för bara några år sedan (Figur 1, Tabell I) (20). Till de främsta hör infektioner under uppväxten (eller kanske redan under fosterstadiet), vilka starkt bidrar till att forma vårt immunsystem. Den infektion som tydligast kan kopplas till ökad MSrisk är körtelfeber orsakad av Epstein-Barr-virus (EBV). Andra omgivningsfaktorer som har förknippats med ökad MS-risk är brist på solljusexponering och vitamin D. Solljus aktiverar vitamin D i huden och det är omdebatterat om det är solljuset i sig eller vitamin D som skyddar mot MS, eftersom data indikerar att solljuset utöver sin roll att alstra aktivt vitamin D också har en oberoende skyddande roll (21). Frågan är inte oviktig eftersom den avgör om brist på solljus kan kompenseras med intag av vitamin D. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:

5 Ytterligare livsstilsfaktorer som nyligen identifierats är övervikt och nattskiftsarbete (22,23). I båda fallen ses den tydligaste risken vid exponering före 20 års ålder. För övervikt kan det vara så att inflammatoriska signalämnen alstrade i fettvävnad bidrar till sjukdomsrisken, medan störd dygnsrytm kan påverka immunsystemets reglering. Nu finns också starka belägg för att både rökning och passiv rökning är en betydande riskfaktor. Intressant nog visar det sig att risken förknippad med rökning samverkar med den riskökande HLA-typen DRB1*1501 (24). Var för sig ökar de risken för sjukdom i mer begränsad omfattning, men förekommer de tillsammans blir risken mångdubbelt större. Samma mönster ses för övrigt vid ledgångsreumatism, men då med en annan HLA-typ. Det visar att en gemensam omgivningsfaktor (rökning) kan bidra till att en autoimmun sjukdom uppkommer, men att arvsanlag (HLA) avgör om inflammationen drabbar lederna eller nervsystemet. Vilken är då mekanismen för den skadliga effekten av rökning? Troligen spelar kemiskt reaktiva ämnen i tobaksröken en viktig roll, då de kan modifiera kroppsegna proteiner i luftvägarna så att de blir immunologiskt reaktiva. Det verkar också som att fortsatt rökning efter att sjukdomen brutit ut är förknippat med ett allvarligare sjukdomsförlopp. Intressant nog ökar rökning också risken för utvecklande av läkemedelsneutraliserande antikroppar (25). Det är därför i högsta grad motiverat att uppmana till rökstopp både för patienter med MS och personer som har ärftlig risk för MS! Det faktum att miljöfaktorer interagerar med arvsanlag har skapat stort intresse för epigenetik Epigenetik Det faktum att flera miljöfaktorer interagerar med arvsanlag har skapat ett stort intresse för epigenetik. Detta är en biologisk process med vilken förändringar i omgivningen kan leda till temporära eller permanenta förändringar i genomet, vilket i sin tur påverkar proteinuttryck och cellulär funktion. En explosionsartad metodologisk utveckling har under senare år möjliggjort att epigenetiska förändringar i olika vävnader kan kvantifieras. Detta har nu börjat generera data som stödjer att epigenetiska förändringar kan kopplas till olika sjukdomsprocesser som tros vara viktiga vid MS, såsom differentiering av T-celler, demyelinisering och nervskador (26,27). Fältet är dock fortfarande i sin linda och det är troligt att vi först om några år kan få en uppfattning om epigenetikens potential som redskap för att förstå MS-sjukdomens mekanismer och för att monitorera sjukdomsaktivitet och svar på terapi. Framtidsperspektiv Sammantaget har de senaste årtiondena burit med sig en snabb och omfattande ökning av våra kunskaper om MS. Från att ha varit ett gåtfullt sjukdomstillstånd utan möjlighet till effektiv behandling, står vi idag på tröskeln både till en mer detaljerad förståelse av sjukdomens orsaker och till nya läkemedel som i grunden ändrar sjukdomens förlopp om behandling sätts in i tid. Viktiga frågor för den fortsatta forskningen är att på ett mer detaljerat plan förstå hur olika genetiska faktorer och miljöfaktorer interagerar med varandra, samt att förstå vad som styr den neurodegenerativa komponenten av sjukdomen. De sjukdomsmodulerande behandlingar som i dag finns tillgängliga är förknippade med risker och uppvisar dålig effekt i senare sjukdomsfaser. Mer detaljerad kunskap om sjukdomsmekanismer, både i den tidiga och senare fasen av sjukdomen, är en förutsättning för att på sikt utveckla mer selektivt verkande behandlingar. Referenser 1. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2008;372(9648): Handel AE, Giovannoni G, Ebers GC, et al. Environmental factors and their timing in adult-onset multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2010;6(3): Ciccarelli O, Barkhof F, Bodini B, et al. Pathogenesis of multiple sclerosis: insights from molecular and metabolic imaging. Lancet Neurol. 2014;13(8): Friese MA, Schattling B, Fugger L. Mechanisms of neurodegeneration and axonal dysfunction in multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2014;10(4): Gunnarsson M, Malmestrom C, Axelsson M, et al. Axonal damage in relapsing multiple sclerosis is markedly reduced by natalizumab. Ann Neurol. 2011;69(1): Piehl F. A changing treatment landscape for multiple sclerosis: challenges and opportunities. J Intern Med. 2014;275(4): Filippi M, Rocca MA, De Stefano N, et al. Magnetic resonance techniques in multiple sclerosis: the present and the future. Arch Neurol. 2011;68(12): Olsson T, Zhi WW, Hojeberg B, et al. Autoreactive T lymphocytes in multiple sclerosis determined by antigen-induced secretion of interferon-gamma. J Clin Invest. 1990;86(3): Nielsen NM, Rostgaard K, Rasmussen S, et al. Cancer risk among patients with multiple sclerosis: a population-based register study. Int J Cancer. 2006;118(4): Bahmanyar S, Montgomery SM, Hillert J, et al. Cancer risk among patients with multiple sclerosis and their parents. Neurology. 2009;72(13): Sundqvist E, Buck D, Warnke C, et al. JC polyomavirus infection is strongly controlled by human leucocyte antigen class II variants. PLoS Pathog. 2014;10(4):e Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på 30 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2015

6 12. Confavreux C, Vukusic S. Age at disability milestones in multiple sclerosis. Brain. 2006;129(Pt 3): Confavreux C, Vukusic S. Natural history of multiple sclerosis: a unifying concept. Brain. 2006;129(Pt 3): Kalincik T, Vivek V, Jokubaitis V, et al. Sex as a determinant of relapse incidence and progressive course of multiple sclerosis. Brain. 2013;136(Pt 12): Khademi M, Dring AM, Gilthorpe JD, et al. Intense inflammation and nerve damage in early multiple sclerosis subsides at older age: a reflection by cerebrospinal fluid biomarkers. PLoS One. 2013;8(5):e Lassmann H, van Horssen J, Mahad D. Progressive multiple sclerosis: pathology and pathogenesis. Nat Rev Neurol. 2012;8(11): Westerlind H, Ramanujam R, Uvehag D, et al. Modest familial risks for multiple sclerosis: a registry-based study of the population of Sweden. Brain. 2014;137(Pt 3): Sawcer S, Hellenthal G, Pirinen M, et al. Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis. Nature. 2011;476(7359): Beecham AH, Patsopoulos NA, Xifara DK, et al. Analysis of immunerelated loci identifies 48 new susceptibility variants for multiple sclerosis. Nat Genet. 2013;45(11): Ascherio A, Munger KL, Lunemann JD. The initiation and prevention of multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2012;8(11): Baarnhielm M, Hedstrom AK, Kockum I, et al. Sunlight is associated with decreased multiple sclerosis risk: no interaction with human leukocyte antigen-drb1*15. Eur J Neurol. 2012;19(7): Hedstrom AK, Lima Bomfim I, Barcellos L, et al. Interaction between adolescent obesity and HLA risk genes in the etiology of multiple sclerosis. Neurology. 2014;82(10): Hedstrom AK, Akerstedt T, Hillert J, et al. Shift work at young age is associated with increased risk for multiple sclerosis. Ann Neurol. 2011;70(5): Hedstrom AK, Sundqvist E, Baarnhielm M, et al. Smoking and two human leukocyte antigen genes interact to increase the risk for multiple sclerosis. Brain. 2011;134(Pt 3): Hedstrom A, Alfredsson L, Lundkvist Ryner M, et al. Smokers run increased risk of developing anti-natalizumab antibodies. Mult Scler. 2013;20(8): Huynh JL, Casaccia P. Epigenetic mechanisms in multiple sclerosis: implications for pathogenesis and treatment. Lancet Neurol. 2013;12(2): Koch MW, Metz LM, Kovalchuk O. Epigenetic changes in patients with multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2013;9(1): Sundqvist E, Sundstrom P, Linden M, et al. Epstein-Barr virus and multiple sclerosis: interaction with HLA. Genes Immun. 2012;13(1): Sundqvist E, Bergstrom T, Daialhosein H, et al. Cytomegalovirus seropositivity is negatively associated with multiple sclerosis. Mult Scler. 2014;20(2): Hedstrom AK, Bomfim IL, Barcellos LF, et al. Interaction between passive smoking and two HLA genes with regard to multiple sclerosis risk. Int J Epidemiol. 2014;43(6): Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:

7 Diagnostik, sjukdomsförlopp och symtomatologi vid multipel skleros Jan Lycke, Petra Nilsson Sammanfattning Diagnosen multipel skleros (MS) är kriteriebaserad och bygger på sammanvägning av kliniska karaktäristika och fynd gjorda med magnetresonanstomografi (MRT). Vanligtvis ställs diagnosen efter den kliniska debuten genom att påvisa spridning i centrala nervsystemet (CNS) i rum och tid med en eller flera MRT-undersökningar av hjärna/ryggmärg. Sjukdomsförloppet och symtomatologin vid MS varierar stort mellan olika individer. Grovt kan man indela förloppet i skovvis (relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS) och progressiv MS. Hos % debuterar sjukdomen med skov (helt eller delvis övergående neurologiska symtom) och hos % sker en gradvis ökande neurologisk funktionsförlust (primary progressive multiple sclerosis, PPMS). Subakut skovdebut med mono- eller polyfokalt engagemang av synnerv, ryggmärg eller hjärnstam är vanligast medan den progressiva debuten oftast består av en långsamt ökande spastisk parapares, hemipares eller cerebellär ataxi, eller kombinationer av dessa. Utan sjukdomsmodifierande behandling kommer flertalet med skovvis MS, efter års sjukdom, övergå i ett sekundärt progressivt förlopp (secondary progressive multiple sclerosis, SPMS). Den neurologiska funktionsförlusten sker huvudsakligen under det progressiva förloppet. Faktaruta 1. Diagnostiska MR-kriterier för MS med skovdebut (1). Spridning i CNS i rum Minst en lesion på T2-viktade bilder på minst två av fyra för MS typiska lokaler i CNS: periventrikulärt juxtakortikalt infratentoriellt* spinalt* * Den symtomatiska lesionen exkluderad om spinal eller i hjärnstam Spridning i CNS i tid Jämfört med en föregående MRT-undersökning påvisas en ny lesion på T2-viktade bilder och/ eller en kontrastladdande lesion på T1-viktade bilder. Samtidig förekomst av asymtomatiska kontrastladdande och icke kontrastladdande lesioner vid vilket tillfälle som helst. Figur 1. Demyeliniserande lesioner i hjärnan typiska för MS. Diagnoskriterier för MS Det saknas enskilda symtom eller undersökningsfynd som är specifika för MS. Diagnosen är istället kriteriebaserad och ställs genom sammanvägning av kliniska karaktäristika (se debutsymtom, Tabell II) och påvisande av MS-lesioner med MRT av hjärna och ryggmärg (Faktaruta 1, Figur 1). Den vanligtvis subakuta symtomutvecklingen vid skovdebut (timmar till dagar) indikerar en inflammatorisk, demyeliniserande sjukdomsprocess. MS-diagnosen förutsätter att man kliniskt och/eller med MRT kan påvisa spridning i CNS i rum och tid. De reviderade diagnoskriterierna (McDonald 2010, Tabell I) (1) möjliggör tidig diagnos, ibland redan vid den kliniska debuten. Fortfarande ska emellertid annan orsak till symtom och utredningsfynd bedömas vara mindre sannolik. Även om påvisande av inflammation i cerebrospinalvätska ingår enbart för PPMS i de reviderade kriterierna, används analys av cerebrospinalvätska flitigt i Sverige, huvudsakligen i differentialdiagnostiskt syfte. Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på 32 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2015

8 Tabell I. Diagnoskriterierna för MS (2010 års reviderade kriterier, McDonald) (1). Klinisk presentation 2 skov med objektiva kliniska bevis för 2 lesioner eller objektiva kliniska bevis för 1 lesion med typisk anamnes på skov från ett annat fokus 2 skov med objektivt kliniskt bevis för 1 lesion Ytterligare data som behövs för MS-diagnos Inga Dissemination i rum via: 1 T2-lesion på minst 2 av 4 MS-typiska lokaler i CNS (periventrikulärt, juxtakortikalt, infratentoriellt, spinalt), se Faktaruta 1, eller vänta på ett nästa kliniskt skov talande för en ny lokal 1 skov med objektiva kliniska bevis för 2 lesioner Dissemination i tid via: Samtidig förekomst av asymtomatiska kontrastladdande och icke kontrastladdande lesioner vid vilket tillfälle som helst, eller en ny T2-lesion och/eller kontrastladdande lesioner på uppföljande MRT i jämförelse med en baslinjeundersökning, oavsett när baslinje-mrt-undersökningen är utförd, eller vänta på ett andra kliniskt skov 1 skov med objektivt kliniskt bevis på 1 lesion (kliniskt isolerat skov, CIS) Dissemination i rum: 1 T2-lesion på minst 2 av 4 MS-typiska lokaler i CNS (periventrikulärt, juxtakortikalt, infratentoriellt, spinalt), se Faktaruta 1, eller vänta på ett andra skov talande för en annan lokal och Dissemination i tid: Samtidig förekomst av asymtomatisk kontrast- och icke kontrastladdande lesion vid vilket tillfälle som helst, eller en ny T2-lesion och/eller kontrastladdande lesion på uppföljande MRT i jämförelse med en baslinjeundersökning, oavsett när baslinje-mrt-undersökningen är utförd, eller vänta på ett andra kliniskt skov Diagnoskriterier för PPMS Följande är diagnoskriterier för PPMS (1): ett års sjukdomsprogress (retro- eller prospektivt) samt två av tre följande kriterier:* 1. spridning i rum i hjärnan med minst en lesion på T2-viktade bilder på de MS-karakteristiska lokalerna (periventrikulärt, juxtakortikalt eller infratentoriellt) 2. spridning i rum i ryggmärgen med minst två lesioner i ryggmärgen på T2-viktade bilder 3. positiv cerebrospinalvätska med oligoklonala IgGband och/eller förhöjt IgG-index. * Den symtomatiska lesionen exkluderad om spinal eller i hjärnstam. Diagnostisk utredning av MS Den diagnostiska MS-utredningen omfattar en basalutredning med anamnes, neurologiskt status, MRT av hjärna (vid behov även ryggmärg), analys av cerebrospinalvätska och differentialdiagnostisk provtagning (se basutredning i Faktaruta 2 och utvidgad utredning vid behov i Faktaruta 3). Redan vid det första skovet kan en eller upprepade MRTundersökningar av hjärna och ryggmärg påvisa spridning i CNS i rum och i tid (Faktaruta 1) (1). Vid MS visar analys av cerebrospinalvätska oftast ett eller flera tecken på selektiv intratekal inflammation: mononukleär pleocytos (5 50 mononukleära celler/mikroliter), förhöjt IgG-index, och oligoklonala IgG-band ( 2). Avsaknad av patologiska fynd på MRT och/eller i cerebrospinalvätska gör att diagnosen MS bör ifrågasättas. Ofta kompletteras utredningen med differentialdiagnostiska blodprover (se Faktaruta 2 och Faktaruta 3). Faktaruta 2. Basutredning vid misstänkt MS. Anamnes och neurologiskt status MRT av hjärna (och vid behov hela ryggmärgen) Lumbalpunktion med analys av cerebrospinalvätska (celltal, oligoklonala IgG-band, IgG-index, albuminkvot) Rutinblodprov (SR, CRP, blodstatus, elektrolyter, kreatinin, leverprov, urinanalys) Borreliaserologi i serum och cerebrospinalvätska ANA Homocystein, vitamin B12, folat Tyreoideafunktionsprov INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:

9 Figur 2. Utveckling av funktionsförlust under olika sjukdomsförlopp/fenotyper vid MS (4). Sjukdomsförlopp/fenotyper vid multipel skleros Funktionsförlust Funktionsförlust Funktionsförlust Tid Skovvis MS (RRMS) Tid Sekundärprogressiv MS (SPMS) Eller Eller Eller Tid Tid Tid Primärprogressiv MS (PPMS) Tid Faktaruta 3. Utvidgad differentialdiagnostisk utredning vid behov vid misstänkt MS. ANCA, anti-kardiolipinantikroppar (vaskulit) SS-A, SS-B (Sjögrens syndrom) Vid avsaknad av multifokalitet utför ny MRT av hjärna och/eller ryggmärg Radiologisk undersökning av lungor (sarkoidos, lymfom) ACE (sarkoidos) CT-PET (visualisera inflammation eller tumör på annan lokal) CNS-infektioner (till exempel lues, HIV, HTLV-I) Andra specifika differentialdiagnostiska test (till exempel NMO-antikroppar, paraneoplastiska autoantikroppar, metabola och genetiska analyser) MS fenotyper/förloppstyper Sjukdomsförloppet vid MS karaktäriseras av avgränsade episoder med nya eller förvärrade neurologiska symtom (skov), gradvis ökning av funktionsförlust (progression) eller kombinationer av dessa. Beskrivningen av sjukdomsförloppen har nyligen reviderats för att bättre harmonisera med den aktuella synen på sjukdomsaktivitet, progression och behandling (3). MS-fenotyperna har till viss del förenklats till att enbart omfatta skovvis (RRMS) och progressiv fenotyp; PPMS vid progressiv debut och SPMS vid skovdebut (Figur 2). De reviderade förloppen omfattar nu också kliniskt isolerat syndrom (CIS) och uppmärksammar radiologiskt isolerat syndrom (RIS) medan skovvis progressiv, progressiv skovvis, benign och malign MS bedöms som svårdefinierade och mindre meningsfulla och har därför tagits bort som enskilda förloppstyper. Vardera MS-fenotyp kan ytterligare karaktäriseras beroende på om sjukdomsaktivitet respektive progression föreligger (Figur 3). Kliniskt isolerat syndrom (CIS) Kliniskt isolerat syndrom (CIS) är den första kliniska episoden (skovet) som uppvisar karaktäristika på en inflammatorisk, demyeliniserande sjukdom som kan vara MS, men som ännu inte uppfyller kriterierna för spridning i tid (5). CIS som på MR uppvisar lesioner i hjärnan, förenliga med MS, löper hög risk för ny sjukdomsaktivitet, det vill säga att uppfylla de diagnostiska kriterierna för MS (1). I kliniska prövningar har dessutom sjukdomsmodifierande behandling fördröjt övergången till MS och CIS ska därför ses som en del av MS-fenotypspektrat. Många patienter som tidigare klassificerades som CIS eller möjlig MS uppfyller dock numera kriterierna för MS (1). Antalet patienter som kategoriseras som CIS har därmed minskat. 34 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2015

10 Figur 3. Grundläggande sjukdomsförlopp/fenotyper vid MS (2). Skovdebut Kliniskt isolerat syndrom (CIS) Aktiv*, ** Nej Ej aktiv* Ja Skovvis MS (RRMS) Aktiv* Ej aktiv* * Aktivitet bedöms minst en gång årligen utifrån kliniska skov och/eller MR-aktivitet (kontrastförstärkta lesioner, nya eller tillväxande T2-lesioner). ** CIS, övergår till RRMS vid ny klinisk aktivitet och/eller MR-aktivitet förenliga med diagnoskriterierna för MS. Progressiv sjukdomsutveckling Progressiv sjukdomsutveckling från debut (PPMS) Aktiv* med progression** Aktiv* utan progression** Skovdebut Progressiv sjukdomsutveckling efter skovdebut (SPMS) Ej aktiv* med progression** Ej aktiv* utan progression** * Aktivitet bedöms minst en gång årligen utifrån kliniska skov och/eller MR-aktivitet (kontrastförstärkta lesioner, nya eller tillväxande T2-lesioner). ** Progression värderas kliniskt minst en gång årligen. Radiologiskt isolerat syndrom (RIS) En mer komplicerad situation är radiologiskt isolerat syndrom (RIS), där MRT-fynd tyder på inflammatorisk demyelinisering i frånvaro av kliniska tecken eller symtom på MS. RIS kan inte isolerat betraktas som MS eftersom kliniska tecken på demyeliniserande sjukdom saknas, men RIS ska väcka misstanke om MS. Asymtomatiska ryggmärgslesioner, kontrastladdande lesioner eller positiva fynd i cerebrospinalvätskan ökar sannolikheten för att RIS ska utvecklas till klinisk MS (6). RIS-patienten bör följas prospektivt, både kliniskt och med MRT. Till dess att mer information finns tillgänglig bör RIS ännu inte betraktas som en distinkt MS-fenotyp. Skov Skov definieras som nya eller förvärrade neurologiska symtom som utvecklas under timmar till dagar och varar minst 24 timmar (1). Andra faktorer, framför allt infektion och feber, ska uteslutas som orsak till försämringen. Skoven varar vanligtvis någon till flera veckor och symtomen går helt eller delvis i remission. Det ska ha gått minst 30 dagar mellan debuten av två skov för att de ska kunna särskiljas. Symtomen kan betecknas antingen som monofokala (kan kliniskt härledas till ett fokus i CNS) eller polyfokala (orsakas av flera lesioner i CNS) (7). Med ökat antal skov ökar risken för residualsymtom, men påtagliga funktionsförluster inträder vanligtvis först under det progressiva förloppet. Skovvis förlöpande (relapsing-remitting, RRMS) Hos % debuterar MS med skov, vanligtvis vid års ålder (medelålder 30 år) och hos drygt dubbelt så många kvinnor som män. De flesta med skovvis MS kommer därefter att få ytterligare skov och den genomsnittliga skovfrekvensen är inledningsvis 0,5 1 skov/år för att med åren avta. Perioder mellan skoven är kliniskt stabila och saknar sjukdomsprogression. Sekundärprogressiv MS (SPMS) I naturalförloppet, utan påverkan från sjukdomsmodifierande behandling, kommer cirka 80 % av RRMS övergå till fenotypen SPMS. Under denna fas sker en gradvis försämring, med eller utan skov. Det finns ännu inga tydliga vare sig kliniska, MRT-mässiga, patologiska eller immunologiska kriterier för att precisera tidpunkten för när transformeringen från RRMS till SPMS sker; övergången sker oftast gradvis och progressionen ska ha en duration på minst ett år. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:

11 Tabell II. MS-symtomatologi (10 15). Debutsymtom Symtom under sjukdomsförloppet Pares % % Spasticitet % Sensoriska symtom 35 % 80 % Parestesier % 87 % Lhermittes symtom 3 % % Vertigo 4 5 % % Cerebellära symtom 11 % % Diplopi 8 13 % % Visuella/oculomotoriska 49 % 100 % Optikusneurit % % Smärtsyndrom % Trigeminusneuralgi 1 5 % Paroxysmala symtom 8,6 20 % Fatigue 2 % % Kognitiv svikt % Depression 50 % Urinblåsesymtom 5 10% % Tarmproblem 0 % % Sexuell dysfunktion % Primärprogressiv MS (PPMS) Hos % debuterar MS med en gradvis ökande symtomatologi och funktionsnedsättning som varat minst ett år. Fenotypen kallas då PPMS, medelåldern för klinisk debut är 40 år och lika många män som kvinnor drabbas av PPMS. Fenotypen liknar den som utvecklas vid SPMS, men skov förekommer endast i undantagsfall under PPMS. Progressionstakten motsvarar den för SPMS vilket medför att de med PPMS tidigare får funktionsnedsättningar efter sjukdomsdebuten än de som har skovdebut. Karaktärisering av grundläggande MS-fenotyper MS-fenotyper kategoriseras som skovvisa eller progressiva, men för en fullständigare karaktärisering av eventuella pågående inflammatoriska respektive neurodegenerativa processer krävs även en värdering av sjukdomsaktivitet och sjukdomsprogression (Figur 3). Denna kan ligga till grund för bedömning av prognos samt för att fatta terapeutiska beslut. Sjukdomsaktivitet Sjukdomsaktivitet föreligger vid skov och vid påvisande av nya eller tillväxande T2-lesioner samt vid nya kontrastladdande T1-lesioner på MRT. I framtiden kan andra validerade biomarkörer bli aktuella vid värdering av sjukdomsaktivitet. Sjukdomsprogression Sjukdomsprogression föreligger om det oberoende av skov, under en given tidsperiod, föreligger övertygande stöd, anamnestiskt eller i neurologstatus, för nytillkomna eller ökade symtom eller funktionsförluster. Klinik och MRT-fynd som stöd för prognos Progressiv debut har sämre prognos än skovdebut. Vid undersökning av MS naturalförlopp vid skovdebut har man påvisat populationsbaserade riskfaktorer som tyder på sämre prognos: dålig regress av symtomatologin vid debutskovet, debutskovet påverkar efferenta (motoriska eller cerebellära) bansystem och drabbar flera regioner. Sämre prognos föreligger om MRT visar flera kontrastladdande lesioner och om volymen av T2-lesioner är stor (8 9). Symtomatologi vid MS Symtomen kan vid debuten av skovvis MS variera stort. Emellertid inger vissa debutsymtom högre misstanke om MS (Tabell II). Under naturalförloppet kommer symtomens antal, komplexitet och svårighetsgrad öka. Mer betydande funktionsnedsättning sker som regel först under det progressiva förloppet. Under detta domineras den kliniska bilden av en progressiv spastisk para-, tetra-, eller hemipares, cerebellär ataxi, eller kombinationer av pareser och ataxi. 36 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2015

12 Medeltiden från skovdebut till behov av gånghjälpmedel är cirka 25 år och till rullstol cirka 50 år. Depression, trötthet (fatigue) och kognitiv dysfunktion kan förekomma redan vid debuten men har då sällan ett skovvist förlopp. Motoriska symtom Nästan alla patienter får kortikospinal påverkan med extremitetspareser någon gång under det skovvisa förloppet. Pareser utgör ofta det dominerande inslaget under sjukdomsprogressionen som del i en övre motorneuronskada med stegrade reflexer, klonus, spasticitet samt Babinskis tecken. De nedre extremiteterna drabbas oftare och svårare än de övre. Gång- och balanssvårigheter Gång- och balanssvårigheter utgör betydande del av funktionsnedsättningen vid MS. Symtomen dominerar ofta det progressiva förloppet och värderas av många patienter som den svåraste funktionsnedsättningen. Ögonmotorikstörningar Diplopi och svårigheter att fixera blicken kan förekomma vid MS. Vid status kan man finna sackadiska ögonrörelser, nystagmus, internukleär oftalmoplegi (INO), horisontella eller vertikala blickpareser, eller kombinationer av dessa fynd. INO kan förekomma som debutsymtom och inger då hög misstanke om MS. Spasticitet Spasticitet utgörs av en hastighetsberoende ökning i tonisk sträckreflex med förstärkta senreflexer som en komponent i det övre motorneuronsyndromet. Spasticitet ses främst i benen och försämrar rörelseförmågan, ger ibland smärtsamma spasmer, stör nattsömn samt försvårar personlig hygien. Sensoriska symtom är mycket vanliga vid MS-debuten och under sjukdomsförloppet Sensoriska symtom och tecken Sensoriska symtom är mycket vanliga vid MS-debuten och under sjukdomsförloppet. Vanligast är nedsatt eller ändrad känsel, domningar och stickningar (parestesier), men förnimmelse av åtstramning, kyla, klåda och svullnadskänsla förekommer. Utbredningen är oftast diffus utan tydliga känselnivåer, drabbar framför allt extremiteterna men kan ibland ge ett para- eller hemisensoriskt syndrom. Lhermittes syndrom Lhermittes syndrom är i det närmaste patognomont för MS. Det är ett paroxysmalt symtom med kortvarig elektrisk eller ilande känsla i ryggen med utstrålning i extremiteterna, som uppkommer vid flektion av nacken och indikerar påverkan av cervikalryggmärgens baksträngar. Optikusneurit MS debuterar med optikusneurit hos cirka 20 % (10). Optikusneurit definieras som subakut, vid MS oftast unilateral visusnedsättning associerat med vanligen centralt skotom, sänkt kontrastkänslighet och färgseende, afferent pupilldefekt och i 90 % av fallen föregånget av retrookulär ögonrörelsesmärta (10). Hos en tredjedel är inflammationen intraokulär (papillit) och visualiseras vid oftalmoskopi som papillödem, hos två tredjedelar är inflammationen retrobulbär och ögonbottenstatus är då ofta normalt (10). Visus förbättras ofta helt efter första optikusneuriten men kvarstående nedsatt färgseende, kontrastkänslighet, blek papill främst temporalt, ljusfenomen (fosfener) vid ögonrörelser samt Uthoffs fenomen (tillfällig visusförsämring vid förhöjd kroppstemperatur) kan föreligga. Cirka 50 % av patienter med optikusneurit kommer att utveckla MS (16 17), och därför ska patienter med synnervsinflammation utan känd bakomliggande sjukdom remitteras till neurolog för utredning kring eventuell bakomliggande MS. Påverkan på andra kranialnerver Övrig isolerad kranialnervspåverkan är ovanligt vid MS (11). Trigeminuspåverkan, främst i form av neuralgi, förekommer hos 1 5 % och ska vid debut < 50 års ålder inge misstanke om MS. Perifer facialispares, hemifacialisspasm och myokymier uppträder vid MS. Isolerad plötslig hörselförlust är mycket ovanligt vid MS (differentialdiagnos Susacs syndrom) (10). Akut vertigo är däremot vanligt och kan likna vestibularisneurit eller benign lägesyrsel (10). Påverkan av kranialnerverna IX XII (exempelvis dysartri, dysfagi, tungpares) är vanligen av övre motorneurontyp (pseudobulbärt syndrom) och ses ofta sent i sjukdomsförloppet. Cerebellära symtom och tecken Cerebellär ataxi är ovanligt som debutsymtom (talar då för dålig prognos) (10) men förekomsten ökar med sjukdomsduration och framför allt under progressiv MS. Ataxi är mycket handikappande och påverkar gång och koordination, orsakar nystagmus, skanderande tal, samt tremor i armar, huvud och bål. Smärta Smärta är ett vanligt symtom (12 13) och det finns två huvudtyper av smärtsyndrom: neurogena och nociceptiva. Den neurogena smärtan vid MS är central och nästan en tredjedel av MS-patienterna lider av denna smärta (12). Kroniska smärtsyndrom är oftast lokaliserade till extremiteterna och vanligen till benen, kan karakteriseras som molande eller brännande och är ofta svårbehandlade (12). Nociceptiv smärta i nacke, axel och rygg är ofta sekundär till spasticitet, osteoporos och felbelastning. INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:

13 Paroxysmala symtom Paroxysmala symtom med korta (< 2 minuter), stereotypa attacker av neurologiska symtom kommer frekvent över veckor till månader (10). Attackerna kan uppkomma spontant men även utlösas av rörelse och sensoriskt stimuli. Symtomatologin kan utgöras av trigeminusneuralgi, Lhermittes syndrom, epilepsi, paroxysmal dysartri, diplopi, ataxi, fokala parestesier, klåda och smärtsamma toniska kontraktioner i muskler i ansikte eller extremiteter (10). Orsaken bedöms vara efatisk transmission i partiellt demyeliniserade nervtrådar (11). Fatigue Fatigue kännetecknas av orkeslöshet, uttröttbarhet och försämras av värme, psykisk och fysisk ansträngning. Tröttheten ska inte vara relaterad till depression, den är mest uttalad på eftermiddagen och förvärras ofta i samband med akuta skov (10). Fatigue räknas som ett av de symtom som har störst inflytande på livskvaliteten. Symtomet förekommer ibland tidigt i sjukdomsförloppet och det finns ingen association mellan fatigue och sjukdomsförlopp, funktionsbortfall eller MRT-fynd (11). Fatigue räknas som ett av de symtom som har störst inflytande på livskvaliteten Kognitiv svikt % (14) har kognitiva svårigheter vilka kan förekomma både tidigt, redan vid det första skovet (19), och sent i sjukdomsförloppet. Kognitiva domäner som främst drabbas vid MS är informationsbearbetningshastighet, exekutiva funktioner, uppmärksamhet, koncentration, visuospatiala förmågor samt korttidsminne och främst arbetsminne (14). Tal- och språkfunktioner är vanligen intakta vilket bland annat gör det svårt att uppfatta den kognitiva svikten vid ett kort läkarbesök. Fatigue och depression kan påverka kognitiv förmåga negativt. Milda kognitiva svårigheter förekommer hos 80 % (20) men långsam försämring sker framför allt under progressivt förlopp (14,20 22). Den kognitiva svikten är en viktig orsak till arbetsoförmåga och social inaktivitet (14). Neuropsykiatrisk symtomatologi Psykiatriska tillstånd som ångesttillstånd, bipolär sjukdom och psykos (10) är vanligare vid MS. Mest frekvent är depression med en livstidsprevalens på närmare 50 % (10) och därtill ökad suicidrisk. Depression inverkar negativt på livskvalitet och kognitiv funktion. Pseudobulbära effekter med affektinkontinens, eufori och apati är associerade med avancerad MS-sjukdom (15). Neurogen blåsrubbning Neurogen blåsrubbning drabbar % av MS-patienterna och symtomatologin ökar med stigande ålder, sjukdomsduration samt grad av handikapp (10,12 13). Blåsdysfunktion i form av överaktiv blåsa med frekventa, starka urinträngningar (urgency) är det vanligaste symtomet. Detta symtom progredierar inte sällan till inkontinens. Ofta förekommer en kombinerad blåsrubbning med tömningssvårigheter till följd av för svaga och kortvariga detrusorkontraktioner samt detrusorsfinkter-dyssynergi med inadekvat relaxation av externa urinsfinktern under detrusorkontraktionen. Detta leder till resurin, vilket kan förorsaka urinvägsinfektioner och i sällsynta fall njurskador. Tarmdysfunktion Tarmproblem med obstipation och/eller inkontinens är psykosocialt besvärligt och ökar med stigande ålder, sjukdomsduration och progressiv sjukdomsfas. Reducerat vätskeintag, dålig rörelseförmåga och antikolinerga läkemedel kan förvärra symtomatologin. Sexuell dysfunktion Sexuell dysfunktion är vanligt vid MS (50 90 % män, % kvinnor) (13), och ofta associerad till neurogen blåsdysfunktion. Parapares, spasticitet, nedsatt känsel i underliv och smärta kan påverka sexuell funktion negativt liksom depression, fatigue och oro för konsekvenser av sfinkterdysfunktion. Läkemedel som antidepressiva, antikolinergika och antispastiska läkemedel kan förvärra tillståndet. Båda könen rapporterar minskad libido. Erektil dysfunktion är det dominerande problemet för män, men ejakulations- och orgasmstörningar föreligger också (13). Kvinnor har otillräcklig vaginal lubrikation, svårigheter att få orgasm samt smärtproblematik (dysestesi) (10). Kliniska faktorer och symtom som påverkar sannolikheten för MS Misstanke om MS är stor vid subakut debut med övergående neurologisk symtomutveckling under dagar till veckor hos ung vuxen person (10 60 år). Förekomst av vissa symtom (optikusneurit, Lhermittes syndrom, trigeminusneuralgi, INO) inger dessutom högre misstanke om MS medan andra, framför allt kortikala symtom (afasi, apraxi, motoriska och sensoriska hemisyndrom, neglect, hemianopsi, epilepsi) är ovanliga (10). Sällsynt är skov med akut debut, medvetandepåverkan, personlighetsförändring och psykiatriska symtom. Referenser 1. Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol. 2011;69(2): Lublin FD, Reingold SC. Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis. Neurology. 1996;46(4): Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, et al. Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology. 2014;83(3): INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2015

14 4. Clanet MC. Multiple Sclerosis MS Slide Lecture Series. Patient types and their symptomatic management. 4.3 Types of disease progression consensus definitions. Schering AG First edition Miller D, Barkhof F, Montalban X, et al. Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis, part I: natural history, pathogenesis, diagnosis, and prognosis. Lancet Neurol. 2005;4(5): Lebrun C, Bensa C, Debouverie M, et al. Association between clinical conversion to multiple sclerosis in radiologically isolated syndrome and magnetic resonance imaging, cerebrospinal fluid, and visual evoked potential: follow-up of 70 patients. Arch Neurol. 2009;66(7): Uitdehaag BM, Kappos L, Bauer L, et al. Discrepancies in the interpretation of clinical symptoms and signs in the diagnosis of multiple sclerosis. A proposal for standardization. Mult Scler. 2005;11(2): Weinshenker BG, Bass B, Rice GP, et al. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. 1. Clinical course and disability. Brain. 1989;112: Runmarker B, Andersen O. Prognostic factors in a multiple sclerosis incident cohort with twenty-five years of follow-up. Brain. 1993;116: Compston A. McAlpine s Multiple Sclerosis, in 3 The clinical features and diagnosis of multiple sclerosis, 6 The symptoms and signs of multiple sclerosis. D. McDonald and A. Compston, Editors. London: Churchill Livingstone Elsevier; Houtchens MK, Lublin FD, Miller AE, et al. Chapter 54 Multiple sclerosis and other inflammatory demyelinating disease of the central nervous system, in Bradley s Neurology in Clinical Practice. G.M. Daroff, et al., Editors. Philadelphia: Elsevier Saunders; Sundström P. Metodboken. Svenska MS sällskapet; Samhoff LM, Goodman AD. Symptomatic managements in multiple sclerosis, in Neurologic clinics Multiple sclerosis, p W.B. Waubant, Editor. Philadelphia: Philadelphia Saunders Company; Amato MP, Zipoli V, Portaccio E. Multiple sclerosis-related cognitive changes: a review of cross-sectional and longitudinal studies. J Neurol Sci. 2006;245(1-2): Shapiro RT. Managing symptoms of multiple sclerosis, in Neurologic Clinics Multiple Sclerosis, p J.S. Wolinsky, Editor. Philadelphia: Philadelphia Saunders Company; Nilsson P, Larsson E-M, Maly-Sundgren P, et al. Predicting the outcome of optic neuritis: evaluation of risk factors after 30 years of followup. J Neurol. 2005;252(4): Optic Neuritis Study Group. Multiple sclerosis risk after optic neuritis: final optic neuritis treatment trial follow-up. Arch Neurol. 2008;65(6): Foley PL, Vesterinen HM, Laird BJ, et al. Prevalence and natural history of pain in adults with multiple sclerosis: systematic review and meta-analysis. Pain. 2013;154(5): Feinstein A, Kartsounis LD, Miller DH, et al. Clinically isolated lesions of the type seen in multiple sclerosis: a cognitive, psychiatric, and MRI follow up study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992;55(10): Amato MP, Zipoli V, Goretti B, et al. Benign multiple sclerosis: cognitive, psychological and social aspects in a Clinical cohort. J Neurol. 2006;253(8): Amato M, Panziani G, Siracusa G, et al. Cognitive dysfunction in early-onset multiple sclerosis: a reappraisal after 10 years. Arch Neurol. 2001;58(10): Bergendal G, Fredrikson S, Almkvist O. Selective decline in information processing in subgroups of multiple sclerosis: an 8-year longitudinal study. Eur Neurol. 2007;57(4): Kujala P, Portin R, Ruutiainen J. The progress of cognitive decline in multiple sclerosis. A controlled 3-year follow-up. Brain. 1997;120(Pt 2): Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:

15 Grundläggande behandlingsprinciper vid MS Martin Gunnarsson, Anders Svenningsson Sammanfattning Det finns idag effektiva behandlingar av multipel skleros (MS), flera med en mycket kraftfull effekt på den fokala MS-inflammationen i centrala nervsystemet (CNS), vilket leder till att personer med MS idag i princip inte ska behöva ha några skov av sin sjukdom efter att diagnosen är konstaterad. I litteraturen är det dock inte alltid lätt att utläsa vid vilka situationer man kan ha nytta av immunomodulerande behandling vid MS eftersom förloppstyperna skovvis MS och progressiv MS i flera avseende överlappar varandra. Framgångsrik behandling av MS bygger på att man förstår den underliggande patofysiologiska processen och att man vet vid vilka situationer den svarar på behandling. Man måste också systematiskt följa sjukdomen med framför allt magnetkamera för att inte missa ockult MS-inflammation. Om man gör detta på rätt sätt kan de flesta personer som insjuknar med MS idag behandlas väldigt effektivt, med påtagligt mindre påverkan på hälsa och livskvalitet än vad som var fallet innan de första behandlingarna mot MS blev tillgängliga i mitten av 90-talet. Begreppet inflammation vid MS Det finns idag ett stort antal behandlingar med väl dokumenterad effekt på sjukdomsförloppet vid MS. Gemensamt för alla dessa behandlingar är att de har visat effekt på det som vi ofta benämner den inflammatoriska komponenten vid MS vilket då avser uppkomsten av nya skov samt nya fokala T2- och kontrastladdande förändringar på MR. För samtliga av dagens registrerade läkemedel vid MS finns även dokumenterat att behandlingen minskar försämringen av funktionsnedsättning, vanligtvis mätt som minskad andel av patienterna ingående i studien som uppvisar försämring med ett steg på EDSS (Expanded Disability Status Scale)- skalan som är bestående tre månader eller längre jämfört med kontrollgruppen. Det är dock viktigt att inte se detta som ett bevis för att dessa behandlingar har effekt på progressiv MS på det sättet vi talar om det vid primär- och sekundärprogressiv MS (PPMS och SPMS), utan mer ser det som att behandlingarna minskar den ackumulerade funktionsnedsättning som uppkommer på grund av diskreta inflammatoriska processer i form av skov samt välavgränsade lesioner på T2-viktade bilder på MR. Den progress som är karaktäristisk för den successiva försämringen vid PPMS och SPMS åtföljs inte på samma vis av skovvisa försämringar eller fokala och kontrastladdande MR-lesioner. Omvänt kan man inte heller entydigt säga att allt som sker i den progressiva fasen är fritt från inflammation utifrån definitionen ovan. Man kan därför inte på ett ensidigt sätt utgå från den förloppstyp man bedömt att en viss patient har och utifrån detta avgöra i vilken mån immunomodulerande behandling är indicerat samt vilken behandling som kan vara relevant att sätta in. Den överlägset största informationskällan till grad av inflammatorisk aktivitet som föreligger fås via upprepade MR-undersökningar, vilket således alltid måste finnas med i beslutsunderlaget inför val av MS-specifik behandling. Det finns idag effektiva behandlingar av multipel skleros Förloppstyp och MS-specifik behandling MS har traditionellt indelats i olika kategorier utifrån det kliniska förloppet baserat på förekomst av skov och/eller en successiv försämring som inte är kopplad till förekomst av skov (1). De flesta behandlingsstudier vid MS är gjorda vid skovvist förlopp RRMS (relapsing-remitting MS) och är därtill kopplade till antingen en viss grad av sjukdomsaktivitet de senaste 1 2 åren eller till att studien är genomförd vid sjukdomens första kliniska yttring, benämnt clinically isolated syndrome (CIS). De primära utvärderingsvariablerna vid RRMS är vanligen minskning av skovfrekvens och minskad tendens till bekräftad försämring i EDSS. Det har vid samtliga studier vad gäller nu registrerade läkemedel vid MS förelegat en mycket god överensstämmelse mellan effekt på MR-variabler och kliniska variabler, varför man i stort sett kan använda MR som en surrogatmarkör för behandlingseffekt vid RRMS (2,3). Det har å andra sidan varit desto svårare att påvisa positiva effekter av immunomodulerande läkemedel vid rent progressiv MS. Vid SPMS föreligger per definition både en längre sjukdomsduration och ett högre EDSS vid start av studien än i studier vid RRMS, och detta bidrar säkerligen till att behandlingseffekter har varit svåra att fastställa mätt med kliniska variabler. Vid PPMS kan man teoretiskt hävda att sjukdomsdurationen vid behandlingsstart inte behöver vara så lång, men i många fall är nog detta en illusion eftersom ålder vid symtomdebut för PPMS ligger i genomsnitt tio år högre än vid RRMS och sannolikt speglar att det i många fall pågått en asymtomatisk inflammatorisk fas innan progressfasen startar. Vad gäller MR-parametrar har man dock även i flertalet av studierna vid SPMS kunnat påvisa en tydlig positiv behandlingseffekt, men detta har således inte avspeglats i signifikant positiva effekter på bekräftad försämring i EDSS inom tidsramen för de kontrollerade studierna. Det finns alltså stöd för att immunomodulerande läkemedel har en mätbar effekt även vid progressiva former av MS men det kliniska värdet av denna effekt har inte ansetts vara av sådan grad att man generellt kan rekommendera immunomodulerande behandling vid SPMS och PPMS. En av förklaringarna till den kliniskt betydligt svagare effekten vid progressiv MS är sannolikt att det i denna fas förekommer patofysiologiska processer som inte drivs av systemisk inflammation. De två hypoteserna till varför så är fallet är att den kontinu- 40 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2015

16 erliga progressiva försämringen antingen kan förklaras av en rent degenerativ process, eller att den underliggande inflammationen är inkapslad i CNS och inte åtkomlig för läkemedel som ges systemiskt och därmed måste korsa en väsentligen intakt blod-hjärnbarriär. Eftersom vi i dagsläget inte kan göra en bra skattning av vilken av dessa processer som dominerar kommer vi för enkelhetens skull att referera till denna process som den progressiva processen. Vid både SPMS och PPMS föreligger i de flesta fall en blandning av inflammatoriska och progressiva processer och man måste då i varje enskilt fall göra en värdering av i vilken grad det föreligger ett så pass stort inslag av inflammatorisk sjukdom att det är indicerat att påbörja MS-specifik behandling, även om förloppet är rent progressivt. Detta resonemang går delvis emot de fynd man har i de randomiserade kontrollerade studierna (RCT) som är genomförda vid progressiv MS. Resultaten av dessa studier måste dock sättas i relation till den omfattande samlade kunskap som kommit från alla RCT där immunomodulerande läkemedel visats ha en mycket god effekt på inflammatoriska processer mätta med MR, vilket är tydligt kopplat till kliniska behandlingsvinster om populationen är mer homogen vad gäller hög grad av inflammatorisk aktivitet, så som den har varit i studier vid RRMS. Man måste också ha i åtanke att MS är en livslång sjukdom, oftast med ett totalt sjukdomsförlopp på 40 år eller mer, och att randomiserade studier enbart pågår i vanligtvis två år. Det är därför farligt att dra alltför långtgående slutsatser om vilka effekter, såväl positiva som negativa, man kan förvänta sig utifrån resultaten i de genomförda randomiserade studierna. Det faktum att MR uppvisar en avsevärt högre känslighet än kliniken för de komponenter i sjukdomen som visat sig svara på immunomodulerande behandling måste därför vägas in i den individuella bedömning som görs för varje patient vad gäller indikation och nytta av MS-specifik behandling. Att även väga in MR-baserad sjukdomsaktivitet i behandlingsbeslutet har vunnit mer och mer acceptans med tiden och i den nyligen publicerade revideringen av kliniska fenotyper har man delat in MS i aktiv respektive icke aktiv, där aktivitet definieras som skov eller nytillkomna alternativt förstorade T2-lesioner eller kontrastladdande lesioner (1). Monitorering av sjukdomsaktivitet För att säkerställa att insatt behandling har avsedd effekt måste någon form av kontroll av sjukdomsaktivitet kontinuerligt upprätthållas. Det finns två etablerade sätt att göra detta, kliniska kontroller och MR-kontroller. Olika former av algoritmer har presenterats för utvärdering av behandlingseffekt vilka i stort sett undantagslöst innehållit en kombination av kliniska variabler, vanligtvis skov, och MRvariabler. Det är dock väl visat att inflammationsaktivitet mätt med MR är avsevärt mer känsligt än skovaktivitet samt att klinisk effekt i de stora läkemedelsstudierna korrelerar mycket väl med MR-parametrar, framför allt nya lesioner på T2-viktade bilder samt kontrastladdande lesioner (2,3). Enklast är därför att använda MR som sitt främsta utvärderingsinstrument vad gäller behandlingseffekt med målsättning att uppkomsten av nya lesioner på T2-viktade sekvenser samt kontrastladdande lesioner ska upphöra helt. Denna målsättning måste naturligtvis ställas mot de eventuella risker en ökad behandlingsintensitet skulle innebära, men för de flesta patienter är det fullt rimligt att sträva efter ett i princip totalt upphörande av sjukdomsaktivitet även mätt med MR. Den regelbundna monitoreringen bör framför allt göras avseende hjärnan och den del av halsryggmärgen som täcks i samband med en kraniell MR. Resterande del av ryggmärgen utgör en mycket liten del av CNS och motiverar inte den resursåtgång det innebär att göra en hel MR-undersökning till vid varje monitoreringstillfälle för att täcka hela CNS. Dessutom leder lesioner i ryggmärgen nästan alltid till kliniska symtom vilket gör att dessa inte förblir oupptäckta. Extra kontroller av ryggmärgen kan bli aktuellt på enskilda patienter med spinalt dominerad symtomatologi. Generellt gäller att man bör vara mer aktiv med MR-kontroller i sjukdomens tidiga skeden Med vilka intervall man genomför MR-kontroller beror huvudsakligen på hur hög sjukdomsaktivitet en individuell patient har. Som tumregel bör emellertid MR-kontroll genomföras årligen på alla patienter där det finns skäl att misstänka en kvarstående inflammatoriskt aktiv sjukdom och där behandlingen i grunden bedöms välfungerande, vilket också är rekommendationen i konsensusartikeln om MS-fenotyper (1). I situationer då det råder osäkerhet kring den inflammatoriska aktiviteten, till exempel i början av sjukdomsförloppet samt efter ett terapibyte, kan det finnas skäl att genomföra nästa kontroll efter 3 6 månader. Generellt gäller att man bör vara mer aktiv med MR-kontroller i sjukdomens tidiga skeden än senare under förloppet. Detta på grund av att den inflammatoriska aktiviteten överlag är högre hos yngre personer samt att man bör vinnlägga sig om att så snabbt som möjligt få en fullständig kontroll över den inflammatoriska aktiviteten. Att det inte finns resurser inom radiologin för att genomföra en regelbunden MR-monitorering enligt de principer som anges ovan framförs ofta som ett skäl till att inte göra Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:

17 dessa monitoreringar. Detta är ett argument som inte bör accepteras. Vi måste i stället arbeta med att hitta lösningar för att klara av denna viktiga övervakning av sjukdomsaktiviteten. Det finns bland annat flera sätt att avsevärt minska administrationen runt en kontrollundersökning eftersom denna mer eller mindre görs enligt ett schema. Det är också viktigt att vederbörande radiologer är medvetna om vikten av att dessa undersökningar görs för att de i övrigt kostsamma behandlingarna ska användas så effektivt som möjligt, och att de därför prioriterar att upprätta ett effektivt system för genomförande av dessa kontroller. Resultaten från en MR genomförd som behandlingsmonitorering behöver inte heller innehålla en noggrann beskrivning av det totala antalet lesioner utan kan inskränka sig till antal eventuella nya eller kontrastladdande lesioner jämfört med föregående undersökning. Det pågår dessutom utveckling av MR-tekniker som har möjlighet att automatiskt kvantifiera både lesionsmängd och atrofigrad, och samtidigt bara tar 5 10 minuter av maskintid i anspråk. När ska behandling med immunomodulerande läkemedel påbörjas? Det generella svaret på frågan om när behandling med immunomodulerande läkemedel ska påbörjas är: Så tidigt som möjligt. Vid sammanvägning av samtliga läkemedelsstudier genomförda vid MS ser man en tydlig trend att de positiva resultaten är större i studier där man behandlat redan efter första skovet jämfört med senare i förloppet. Om behandlingsstart dröjer ända till sekundärprogressivt skede är det som nämnts ovan till och med svårt att påvisa några kliniskt meningsfulla effekter alls. Så i princip bör alla patienter med en skovvis MS erbjudas eller rekommenderas behandling redan efter första skovet om utredningen pekar entydigt på att det rör sig om MS-debut. Vilket läkemedel man väljer beror på en sammanvägning av de kliniska yttringarna och fynden man gör på MR, samt på olika typer av patientspecifika överväganden. Det viktigaste är emellertid att man informerar patienten om vikten av kontroll av den inflammatoriska aktiviteten, samt utifrån detta i samråd väljer lämplig behandlingsstrategi. I enstaka fall då kliniken och MR-fynden är förenliga med ett mer godartat förlopp (framför allt mycket få lesioner på MR i kombination med hög ålder vid debut) kan det vara ett alternativ att enbart följa förloppet med MR, men det är viktigt att ha i åtanke att äkta benignt förlopp vid MS är ovanligt och förekommer enligt olika studier endast hos % av samtliga personer med MS-diagnos. Vid PPMS kan ett inslag av aktiv inflammation på MR (kontrastladdande lesioner eller nya fokala T2-lesioner vid upprepade undersökningar) utgöra skäl för immunomodulerande behandling även om entydigt stöd från RCT saknas för behandlingseffekt vid denna förloppsform. Överväganden vid byte av behandling Vid byte av immunomodulerande behandling bör man undvika att det uppstår uppehåll i behandlingseffekt under bytet. Så kallade washout-perioder bör därför inte tillämpas i dessa situationer. Det saknas vetenskapligt eller empiriskt stöd för att en kort tids överlappande immunosuppressiv effekt ökar risken för allvarliga infektioner, medan risken för återfall i inflammatorisk aktivitet vid tillämpandet av längre washout-perioder är väl belagd. Risken för uppblossande sjukdomsaktivitet förefaller vara högst vid byte från natalizumab, även om jämförande studier mellan olika preparat för närvarande saknas. En randomiserad studie av byte från natalizumab till fingolimod har visat att risken för skov ökar vid en washout-period på fyra månader jämfört med två eller tre månader (4). Frekvensen kontrastladdande lesioner var minst i gruppen med kortast washout-period. I två observationella studier av byte från natalizumab har washout-perioder överstigande tre månader varit kopplade till en signifikant högre skovrisk (5,6). Ett specialfall utgör byte från teriflunomid då den mycket långa halveringstiden av detta preparat medför en kvarstående immunosuppressiv effekt i upp till två år efter utsättande. Om man efter teriflunomid sätter in ett preparat med immunosuppressiv effekt kan det vara aktuellt att genomföra aktiv elimination av teriflunomid efter att det nya preparatet är insatt. Den inflammatoriska aktiviteten tenderar att minska med åren När ska behandling med immunomodulerande läkemedel avslutas? Den inflammatoriska aktiviteten tenderar att minska med åren och därmed även behovet av aktiv immunomodulerande behandling. Vid ålder över 55 år kan man därför överväga att minska behandlingsintensiteten och vid ytterli- Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se 42 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2015

18 gare högre ålder kan det finnas skäl att göra utsättningsförsök. Det är dock mycket viktigt att betona att det inte går att uttala sig med säkerhet rörande ålder och inflammatorisk aktivitet, varför en minskning av behandlingsintensitet eller utsättning av behandling alltid måste åtföljas av en minst årlig MR-monitorering i åtminstone 3 5 år för att säkerställa att det inte sker en återkomst av inflammatorisk aktivitet av den grad att behandlingen bör återinsättas. Sammanfattande kommentarer Data från läkemedelsstudier de senaste åren talar entydigt i riktning åt att idag tillgängliga immunomodulerande behandlingar är betydligt mer effektiva under sjukdomens tidiga (skovvist förlöpande) skede än i senare progressiva skeden. De långsiktiga effekterna av behandlingarna är emellertid fortfarande ofullständigt kända. Det är därför viktigt att patienter med misstänkt MS utreds aktivt vid de första tecknen på sjukdomen för att tidigt kunna säkerställa diagnos. Efter prognostisk värdering utifrån kliniska och MR-mässiga variabler bör därefter tidigt insättande av immunomodulerande behandling rekommenderas för alla patienter där utredningen entydigt talar för MS med skovvist förlöpande sjukdom. Vid progressiv debut bör behandling övervägas om det finns hållpunkter för inflammatorisk aktivitet på MR i form av kontrastladdande lesioner. Referenser 1. Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, et al. Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology. 2014;83(3): Sormani MP, Arnold DL, De Stefano N. Treatment effect on brain atrophy correlates with treatment effect on disability in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2014;75(1): Sormani MP, Bruzzi P. MRI lesions as a surrogate for relapses in multiple sclerosis: a meta-analysis of randomised trials. Lancet neurology. 2013;12: Kappos L, Radue EW, Comi G, et al. Switching from natalizumab to fingolimod: A randomized, placebo-controlled study in RRMS. Neurology. 2015;85(1): Cohen M, Maillart E, Tourbah A, et al. Switching from natalizumab to fingolimod in multiple sclerosis: a French prospective study. JAMA neurology. 2014;71(4): Iaffaldano P, Lucisano G, Pozzilli C, et al. Fingolimod versus interferon beta/glatiramer acetate after natalizumab suspension in multiple sclerosis. Brain: a journal of neurology Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:

19 Behandling av progressiv MS och MS hos äldre Oluf Andersen, Fredrik Piehl Sammanfattning Effekten av MS-behandling hos äldre och patienter med progressiv sjukdom har sämre dokumentation än för yngre patienter med skovformad sjukdom. Alla randomiserade, kontrollerade prövningar vid skovformad sjukdom har haft övre begränsningar avseende ålder, varför kännedom om effekt och säkerhet för äldre patienter är mer osäker. MS övergår med tiden ofta i en progressiv fas med kontinuerlig försämring, sekundärprogressiv MS (SPMS). Hos % är sjukdomen redan från start progressiv, primärprogressiv MS (PPMS). Prövningar som gjorts i denna sjukdomskategori, såväl för SPMS som för PPMS, har misslyckats med att visa på entydiga behandlingsvinster avseende de viktigaste sjukdomsmåtten. Nyare kunskaper om parakliniska markörer för inflammatoriskt aktiv sjukdom, främst magnetkamera (MR) men i viss mån också biomarkörer, gör dock att det är viktigt att göra individuella överväganden om behandlingsindikation och val av terapi. Inför framtiden är det viktigt att följa upp behandlingsresultat hos äldre och patienter med progressiv sjukdom för att fortsatt förbättra möjligheterna att identifiera patientkategorier som kan vinna på sjukdomsmodulerande behandling. Detta rör till exempel äldre patienter med förekomst av kontrastladdande lesioner synliga på MR och yngre patienter med progressiv sjukdom. Vad gäller progressiv MS pågår också intensiv forskning för att identifiera relevanta sjukdomsmekanismer som kan bli föremål för terapeutisk intervention. För närvarande pågår flera prövningar med potenta immunomodulerande behandlingar för progressiv MS. I detta bakgrundsdokument sammanfattas kunskapsläget avseende senare faser av MS-sjukdomen och tillgängliga behandlingsdata från kontrollerade prövningar. Bakgrund Den vanligaste åldern för insjuknande i MS är i intervallet års ålder, men sjukdomen kan också diagnostiseras långt upp i åren. I praktiken är det dock svårt att fastställa den exakta sjukdomsdebuten, eftersom debutsymtomen ofta kan vara vaga. Det är vedertaget att en majoritet av patienter med skovformad MS med tiden kommer att utveckla sekundär progression (SPMS), en sjukdomsfas som definieras av kontinuerlig försämring som inte förklaras av skov (1,2). Hos % är sjukdomen progressiv från start, primärprogressiv MS (PPMS). Båda tillstånden uppvisar likheter, såsom debut runt 40-årsåldern, relativt större andel män och initialt övervägande motoriska (pyramidala) symtom (3). I senare revisioner av diagnoskriterier har man betonat att endast strikt PPMS eller SPMS får kallas progression, medan försämring till följd av restsymtom efter skov ska betecknas ökat deficit (4). Betydligt mindre är känt om sjukdomsmekanismer som är viktiga för progressiv MS jämfört med den skovformade fasen. De irreversibla symtomen förklaras till stor del av den progressiva förlusten av neuroaxonala förbindelser, som har likheter med vissa ärftliga neurodegenerativa sjukdomar som påverkar mitokondrier eller gliala funktioner (5). I analogi med detta har man vid progressiv MS histopatologiskt beskrivit mitokondriella störningar, mikrogliaaktivering och lymfkörtelliknande strukturer i hjärnhinnorna, samtidigt som B- och T-cellsinfiltraten (och därmed kontrastladdande lesioner synliga på MR) tenderar att minska (6). Man kan också dokumentera en betydande minskning av tvärsnittsarean i halsryggmärgen, som kan uppgå till 1,2 2,3 % per år och därmed är mångdubbelt större än hos friska individer (7). Vad gäller kortikala funktioner visar funktionella MR-studier att patienter i tidigare faser av sjukdomen aktiverar supplementära kortikala centra, vilket kan fördröja utveckling av kognitiv funktionspåverkan (8). Fortsatt förlust av axonala förbindelser leder till uttömning av hjärnans reservkapacitet och progredierande funktionsförlust i den senare sjukdomsfasen. Ytterligare bidragande faktorer kan vara en rent åldersbetingad neurodegeneration i kombination med minskade möjligheter att vara fysiskt och mentalt aktiv till följd av MS-skador. Medvetenheten om att fysisk aktivitet uppvisar skyddande effekter på olika inflammatoriska och neurodegenerativa sjukdomstillstånd har ökat på senare år. Systematiska studier av träning vid MS har hittills endast gjorts i begränsad omfattning (9) och en viktig uppgift för framtiden är att generera ett bättre kunskapsunderlag för träningsformer under olika faser av sjukdomen. Effekten av behandling hos äldre och patienter med progressiv sjukdom har sämre dokumentation Ett vanligt mått på sjukdomens svårighetsgrad är MS Severity Scale (MSSS), som baseras på genomsnittlig funktionsnedsättning (mätt med skalan EDSS, Expanded Disability Status Scale) relaterat till sjukdomsduration i ett stort referensmaterial (10). I skalan utnyttjas dock inte den prognostiska informationen från förloppstyp (skovformad eller progressiv) eller ålder. Ålder och sjukdomsduration är kopplade, men med speciella statistiska metoder kan man skilja ut dessa. Sålunda kan man visa att ålder starkare korrelerar till avtagande skovfrekvens än sjukdomsduration (11). Flera studier talar för att medianåldern för SPMS-debut matchar den för PPMS och att risken för övergången till SPMS har ett maximum omkring 40 års ålder (2,12), vilket kan tolkas som att den inflammatoriska sjukdomskomponenten initierar irreversibel progressivitet hos en ökande andel patienter i detta åldersintervall, men att denna risk minskar i högre ålder där också progressionshastigheten tenderar att vara långsammare (13). En viktig observation är att yngre patien- 44 INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6:2015

20 ter uppvisar högre risk för att ha kontrastladdande MR-lesioner samt högre nivåer av inflammatoriska biomarkörer i ryggmärgsvätska (14,15). Sammantaget visar detta att yngre patienter på gruppnivå uppvisar mer inflammatorisk sjukdomsaktivitet och därmed har mer att vinna på immuninriktad sjukdomsmodulerande behandling, även med tanke på hotet om ett framtida progressivt förlopp. Det är dock viktigt att göra bedömningar på individnivå baserat på monitorering av inflammatorisk sjukdomsaktivitet. Hittills har detta endast kunnat göras med MR, där kontrastladdande lesioner men även nytillkomst av lesioner synliga på T1- eller T2- viktade sekvenser i förhållande till en tidigare undersökning, ger stöd för pågående inflammatorisk aktivitet. Det finns dock nu ökande evidens för användning av vissa biomarkörer, främst neurofilament-light i ryggmärgsvätska, för att bedöma grad av pågående neurodegeneration vid MS (15,16). Potentialen för bredare användning av biomarkörer skulle öka drastiskt med möjligheter att utföra motsvarande analyser i blod. MR har visats ha en hög grad av korrelation med klinisk sjukdomsaktivitet i form av skov Behandling av äldre Randomiserade, kontrollerade fas III-prövningar vid skovformad MS som hittills genomförts har med få undantag använt sig av en övre åldersgräns på år och medelåldern har vanligen legat mellan år (17). I det stora flertalet studier har majoriteten varit behandlingsnaiva patienter. Mycket få direkta analyser av åldersberoende effekter hos personer över 50 år har gjorts. I en litteratursökning hittades endast en post-hoc-analys av data från fyra publicerade fas II III- prövningar av intramuskulärt interferon beta-1a med 68 individer 50 år, som jämfördes med 906 individer < 50 år, men resultaten är svårtolkade eftersom inga kontrollgrupper redovisades. Av intresse var dock ökad förekomst av biverkningar i form av spasticitet i den äldre gruppen (18). I en retrospektiv svensk studie av patienter behandlade med natalizumab var år, och i denna grupp var förbättringspotentialen efter insättning av behandling sämre och en ökad andel avslutade behandlingen på grund av bristande effekt jämfört med yngre patienter (19). Analyser av ålderseffekter har även gjorts inom ramen för modernare fas III-studier i form av stratifiering < 40 respektive 40 års ålder, vilka har sammanfattats i Tabell I. Det är värt att notera att risken för utveckling av handikapp kvarstående under minst tre månader inte signifikant skiljde sig mellan natalizumab och placebo i den äldre gruppen, medan en dubbelt så stark effekt sågs hos yngre (20). Den relativt minskade effekten hos äldre med natalizumab jämfört med placebo kan förklaras av två faktorer vars inbördes relation är svår att exakt fastställa; dels att skovrisken sjunker med stigande ålder och dels mer begränsade effekter på underliggande sjukdomsmekanismer. Sammantaget är detta förenligt med ett scenario där MS-sjukdomen har en initial behandlingsbar inflammatorisk fas som leder till nervskador, men relativt begränsade kvarstående restsymtom på grund av högre grad av plasticitet och reservkapacitet i nervsystemet. Med tiden leder dock ackumulerade nervskador till att mer permanenta symtom uppträder, även om aktiviteten i den sjukdomsdrivande inflammationen minskar. På gruppnivå indikerar tillgängliga data att den relativa nyttan av sjukdomsmodulerande behandlingar minskar med stigande ålder och sjukdomsduration innan förloppet blivit kliniskt progressivt, och avtar kraftigt vid övergång till sekundär progression. Det är därför viktigt att på individnivå söka fastställa grad av inflammatorisk sjukdomsaktivitet och därmed potentiell behandlingsnytta. Det främsta hjälpmedlet är MR, som i en omfattande analys visats ha en hög grad av korrelation med klinisk sjukdomsaktivitet i form av skov (21), men även analys av neurofilament i ryggmärgsvätska kan sannolikt vara relevant i sammanhanget. Kunskapen om eventuella risker med tillgängliga behandlingar i högre ålder är begränsad, men det är visat att spasticitet som biverkan av interferon beta-behandling är ökad. Ett vanligt kliniskt problem är under vilka omständigheter en sjukdomsmodulerande behandling kan trappas ut. Idag finns en allt större grupp av patienter som står på sjukdomsmodulerande behandlingar och med tiden ökar andelen äldre MS-patienter under behandling. Nyttan och i vissa fall säkerhetsaspekterna är därmed oklara, samtidigt som risk för återkomst av inflammatorisk sjukdomsaktivitet efter utsättning av behandling ska beaktas. Studier av sjukdomsaktivitet efter utsättande har gjorts för flera behandlingar men majoriteten av dessa gäller en annan frågeställning, utsättning av natalizumab (eller fingolimod) på grund av PMLrisk, vilket ofta sker hos individer med potentiellt hög underliggande sjukdomsaktivitet. Det saknas studier om effekten av utsättning efter övergång till sekundär progression, stationära tillstånd eller vid högre ålder. Ett undantag är en mindre studie av patienter som varit symtomfria under fem år med pågående glatirameracetat- eller interferon beta-behandling och som efter behandlingsavslut följdes obehandlade under fyra år. Endast 4 av 40 patienter fick nya skov, ytterligare 2 fick MR-aktivitet, och EDSS var väsentligen konstant (22). Givet att naturalförloppet för MS innebär att inflammatorisk sjukdomsaktivitet successivt minskar hos flertalet kan man dock efter flera års avsaknad av klinisk och neuroradiologisk sjukdomsaktivitet överväga att avsluta behandlingen. Då är det dock viktigt att intensifiera monitoreringen av eventuellt återkommande inflammatorisk sjukdomsaktivitet med tätare MR-kontroller. Behandling av progressiv MS Ett flertal läkemedelsprövningar vid progressiv sjukdom har utförts genom åren (23,24). Nyligen publicerades en större Cochrane-studie med en meta-analys av utfallet av flertalet av dessa studier (17), där resultaten sammanfattats i Tabell II. För samtliga studier gäller att konfidensintervallet för oddsrisken mot placebo sträcker sig över 1, det vill säga där någon säkerställd nytta inte föreligger. Flera av studierna var äldre, inkluderade ett fåtal försökspersoner och var förknippade med metodologiska svagheter. Den starkaste effekten sågs för mitoxantron, men det var samtidigt den behandling INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 6: