Maligna lymfom. Kristina Drott Docent och specialistläkare onkologi

Transkript

1 Maligna lymfom Kristina Drott Docent och specialistläkare onkologi

2 Man född -71 Nefrektomered och höftopererad efter mc-olycka, i övrigt tidigare väsentligen frisk Gift, två barn. Egenföretagare

3 Söker Sjöbo vårdcentral Två veckors anamnes på nedsatt ork, dyspné och hjärtklappning. Förnekar feber och nattsvettningar Dämpning hela höger lungfält CRP 23, vita 5,7 Lungröntgen visar högersidig pleuravätska och bilaterala mjukdelsexpansiviteter Remiss Ystad akutmottagning

4 Inlägges medicin avd i Ystad Afebril, respiratoriskt och cirkulatoriskt stabil Blod och elstatus ua CT thorax+övre buk visar utbredda mjukdelsförändringar i mediastinum på 16x18 cm. Svåravgränsbart från hjärtat. Dislokation av trachea,. 1 cm perikardvätska, 5 cm pleuravätska UKG visar perikardvätska med påverkan på högersidiga hjärtrum Erhåller högersidigt pleuradrän, 3 liter tappas.

5 Vidare utredning Cytologi på pleuravätska visar inga maligna celler. Ingen EGFRmutation Mellannålbiopsi utförs från supraclavikulär manifestation. PET CT visar inga fynd annorstädes, men kraftig hypermetabolism i tumörområdet Remiss Skånes onkologiska klinik

6 Inlägges onkologen Ultraljud scrotum ua, negativa AFP och betahcg, inga hållpunkter för testikelcancer. Startar prednison 100 mg per dag Svar på mellannålsbiopsi visar: ALKNEGATIVT STORCELLIGT ANAPLASTISKT TCELLS LYMFOM

7 ALK-negativt storcelligt anaplastiskt Tcells lymfom LD 7,3, Hb 114. Symptomlättnad på andning av insatta steroider Startar behandling med CHOEP 14 : Cyklofosfamid Hydroxy-doxorubicin Oncovin (Vincristin) Etoposide Prednison

8 Erhåller 6 cykler CHOEP14 CT efter 3 cykler visar regress Benmärgsskörd efter cykel 6 PET-CT efter 6 cykler visar god regress men fortsatt misstanke metabolt aktivt lymfom (Deauville score 3)

9 Högdos cytostatikabehandling med autologt stamcellsstöd BEAM (Karmustin, Etoposide, Cytarabin, Melfalan) Transplanteras med 5 miljoner/kg av sina egna CD34+ stamceller Förväntade biverkningar i form av mucosit och neutropeni

10 Fortsätter med strålbehandling 40 Gy på 20 fraktioner mot mediastinal tumör Biverkningar i form av sväljningssvårigheter Förnyad PET CT visar kvarvarande lymfomrester men Deauville score 1

11 Lymfom - symptom Lymfkörtelsvullnad, körtel på halsen Tumör i annat organ B-symptom Feber Svettningar Viktnedgång

12 Utredning KAN GÖRAS I PRIMÄRVÅRD: Finnålspunktion och biopsi av affekterad körtel CT hals thorax, buk, bäcken S-LD, urat UTFÖRS PÅ ONKOLOGEN: Benmärg (biopsi, utstryk, flödescytometri) Vid symptom: utredning av CNS, skelett, testis

13 Primära och sekundära lymfoida organ

14

15 Somatisk hypermutation och klass-switch rekombination i germinal centret

16 B-cellens utveckling Minnescell Prekursor B-cell Naiv B-cell Centrocyt Centroblast KLL Plasmacell Benmärg Blod Mantelzon Germinalcentrum Antigen Blod/benmärg Pre- B- ALL KLL Mantel cells lymfom Follikulärt lymfom Diffust Storcelligt B- cells lymfom Myelom

17 Minst 50 lymfomsubgruppe

18 Indolenta och aggressiva lymfom INDOLENTA Stillsamt förlopp, ofta inte behandlingskrävande Obotliga; kronisk sjukdom Kan transformera till aggressiv sjukdom AGGRESSIVA Hastigt förlopp, kräver snabbt insatt kraftig behandling Botbara

19 Lymfom Follikulärt lymfom Diffust storcelligt B-cellslymfom Burkittlymfom Hodgkinlymfom Mantelcellslymfom T-cellslymfom

20 Stadieindelning - Ann Arbor Stadium I en lymfkörtelstation Stadium II >1 lymfkörtelstation, samma sida av diafragma Stadium III >1 lymfkörtelstation, bägge sidor om diafragma Stadium IV Utbrett extranodalt engagemang (ex benmärg, lever)

21 Follikulärt lymfom

22 Follikulärt lymfom t(14;18) Överuttryck av BCL2 - hämmare av apoptos

23 B-cellens utveckling Memory B-cell Precursor B-cell Naive B-cell Centrocyte Centroblast Plasma cell Bone marrow Blood Germinal centre Antigen Blood/bone marrow FL

24 Follikulärt lymfom - klinik Stillsam, kronisk sjukdom Ej botbar Behandling endast vid symptom Kan transformera till DLBCL (ca 10%)

25 Follikulärt lymfom - behandling Expektans Lokal strålbehandling vid stadium I! Rituximab R-Bendamustin R-CHOP

26 Rituximab Antikropp mot CD20 CD20 finns på alla B- celler (förutom prekursor B och plasmaceller) Inducerar apoptos, komplementberoende celldöd och cellmedierad toxicitet

27 FL Överlevnad

28 Diffust storcelligt Bcells lymfom Kadin, M. ASH Image Bank 2003;2003:100698

29 B-cellens utveckling Memory B-cell Precursor B-cell Naive B-cell Centrocyte Centroblast Plasma cell Bone marrow Blood Germinal centre Antigen Blood/bone marrow DLBCL

30 Diffust storcelligt Bcells lymfom Ålder Medianålder 70 år Kv Kön Män 5-års överlevnad DLBCL i Sverige 60%

31 Internationellt Prognostiskt Index IPI Ålder >60 år WHO Performance Status >1 Stadium >II Extranodala manifestationer >1 S-LD förhöjt Åldersjusterat IPI WHO Performance Status >1 Stadium >II S-LD förhöjt Range: 0-5 Range: 0-3

32 DLBCL - IPI

33 DLBCL - Ålder 0-40 år år år år >80 år

34 Behandling DLBCL - historik 1976 CHOP Cyklofosfamid Hydroxy - Doxorubicin Oncovin (Vincristin) Prednison

35 R-CHOP > CHOP

36 Recidivbehandling Kurativt syfte: ex DHAP, GDP Mål: respons konsolidering med högdosbehandling med autologt stamcellsstöd (<70 år) 20% bot Palliativt syfte: klorambucil, rituximab, strålbehandling

37 Nästa generations läkemedel

38 Immunokonjugat Anti-CD22 Inotuzumab ozogamicin Fas I-II (+R): Recidiv: ORR 80% Median PFS 15 mån 79% i livet efter 1 år Anti-CD22-MMAE Lägre toxicitet? Anti-CD79a-MMAE

39 DLBCL karakteriseras av mutationer i epigenetiska regulatorer

40 Epigenetisk manipulation framtidens lymfombehandling? Metyleringshämmare Histondeacetylasinhibitorer Singelbehandling Sensitiserar för kemoterapi

41 Kombinationer med kemoterapi Azacytidin+R-CHOP Fas I-II Cornell Vorinostat+R-CHOP Fas I-II SWOG/NCI Valproat+R-CHOP Fas I-II Sverige, Kristina Drott

42 Burkitt lymfom Denis Burkitt Uganda 1958 Michael Epstein, Yvonne Barr

43 Burkittlymfom Endemisk EBV + malaria HIV-relaterad Spontan Ofta engagemang i buk, benmärg, CNS (1/6) Sverige: ca 15 patienter/år, B-ALL 2-5/år

44 Burkittlymfom starry sky

45 Burkittlymfom Morfologi Medelstora celler Starry sky 100% Ki-67+ C-myc translokation

46 Burkittlymfom - Behandling Extremt känslig för alkylerare (ctx) Tidiga stadier 80% bot singel-dos ctx Tumörlyssyndrom! CNS-profylax (HDMTX) Hög dosintensitet, kort behandling (3 mån)

47 Burkittlymfom SE år Kaplan-Meier estimates Burkitt lymphoma in Sweden years Years since diagnosis Man Woman men=45, women=13

48 Hodgkinlymfom Incidenstoppar 20 års åldern 60 årsåldern

49 Hodgkinlymfom-histopatologi De maligna cellerna (Reed-Sternbergceller) i klar minoritet, högst 1-3% Utgår från B-celler Reaktiva celler: plasmaceller, eosinofiler, histiocyter.

50 Hodgkinlymfom - behandling 50-talet Strålbehandling mantelbehandling God behandlingseffekt Långtidsbiverkningar Sekundära maligniteter Klaffstenoser Coronarstenoser Muskelatrofi

51

52 HL - behandling Stadium I-IIA ABVD x strålbehandling 30 Gy Stadium IIB-IV ABVD x 6-8 BEACOPP Fertilitetsbevarande åtgärder

53 HL Överlevnad

54 PET

55 PET för Hodgkinlymfom Responsutvärdering Standard Tidig prediktion (efter 2 cykler)

56 PET efter 2 cykler Helt skilda sjukdomar? Hutchings et al, Blood 2006, 107:52

57 Responsstyrd behandling PET efter 2 cykler Positiv eskalering Negativ kortare behandling

58 Mantelcellslymfom t(11;14) Immunhistokemi cyklin-d1 FISH FCM: CD5+ CD23- CD10-

59 Mantelcellslymfom Äldre män (75% >65 år, 70% män) Vanliga extranodala lokaler: Gastrointestinalkanalen (lymfomatoid polypos) ca 30% Benmärg Waldeyer, mjälte

60 MCL-1 TRIAL INDUCTION RE- STAGE STEM-CELL HARVEST REINFUSION Maxi C H O P Maxi C H O P Maxi C H O P Maxi C H O P B E A M/C Week: MCL-2 TRIAL INDUCTION RE- STAGE STEM-CELL HARVEST REINFUSION Maxi C H O P A r a C Maxi C H O P R A r a C R Maxi C H O P RR A r a C B E A M/C Week: AraC: 4 Infusions: < 60 years 3g/m 2, > 60 years 2g/m 2

61 Nordic MCL2 100 Event-Free Survival Percent Survival A P < Years MCL2: n= 169 MCL1=42

62 T-cellslymfom Nodala Anaplastiskt storcelligt lymfom (ALCL Angioimmunoblastiskt T-cellslymfom Perifert T-cells lymfom, ej närmare specificerat Extranodala NK/T-cellslymfom av nasal typ T-cellslymfom, enteropatityp Hepatospleniskt T-cellslymfom Subkutant pannikulit-liknande T-cellslymfom Leukemiska Prekursor T-lymfoblastiskt lymfom (T-LBL) T-cell prolymfocytleukemi (T-PLL) Granulär lymfatisk leukemi (LGL) Adult T-cellsleukemi /lymfom Kutana Blastiskt NK-cellslymfom Mycosis fungoides (MF) och Sezarys syndrom (SS) Primärt kutant storcelligt anaplastiskt lymfom (C-ALCL) Lymfomatoid papulos (LyP)

63 1.00 Aggressiva T-cellslymfom 0.80 Total överlevnad 0.60 n= n= n= År efter diagnos Diagnos = PTCL Diagnos = ALCL Diagnos = AIL Svenska Lymfomregistret

64 Mycosis fungoides Halo

65 Mycosis fungoides 15 pat/år Äldre patienter Indolent förlopp Skin-homing, CCR10+ Prognosen avhängig av utbredningen Specifikt staging-system CCR10

66 MF Ib, plaque

67 MF Ic, tumoröst stadium

68 TREVLIG HELG!