Information från. Läkemedelsverket. Försäljningen av receptfria läkemedel. TLV informerar. Nya läkemedel. Årgång 23 nummer 4 juni 2012

Transkript

1 Information från Läkemedelsverket Årgång 23 nummer 4 juni 2012 sid 6 Försäljningen av receptfria läkemedel För att studera hur försäljningen av receptfria läkemedel påverkats av apoteksreformen har Läkemedelsverket analyserat försäljningsstatistik. sid 4 Fotosensibiliserande läkemedel De flesta personer har inga större problem med överkänslighet mot solljus. Men i kombination med vissa läkemedel kan solen orsaka hudreaktioner. sid 11 Positiv utveckling av läkemedel mot HIV Tillgången till effektiva behandlingsalternativ vid HIV-infektion har på kort tid radikalt förändrat förutsättningarna för utveckling av nya preparat. sid 15 Nya regler för kliniska prövningar Den 1 februari trädde Läkemedelsverkets nya föreskrifter om kliniska läkemedelsprövningar på människor i kraft. sid 17 Fler läkemedel mot sällsynta sjukdomar Förordningen om särläkemedel från 2000 har medfört en stark tillväxt på området och vi har idag fler godkända läkemedel för sällsynta sjukdomar. sid 21 Inrapporterade biverkningar 2011 Under 2011 tog Läkemedelsverket emot rapporter om biverkningar från den svenska hälso- och sjukvården och 597 från allmänheten. sid 30 Nya läkemedel Ameluz (5-aminolevulin syra) Dexdor (dexmedetomidin) Plenadren (hydrokortison) Remicade (infliximab) ny indikation sid 39 TLV informerar approvals authorisation clinical trials communication competence cosmetics dialogue directives efficacy environment evaluation guidelines harmonisation health economics herbals homeopathics information inspection laboratory analysis market surveillance medicinal products medical devices narcotics public health quality registration regulations reliability risk/benefit safety scientific standardisation transparency vigilance approvals authorisation clinical trials communication competence cosmetics dialogue directives efficacy environment evaluation guidelines harmonisation health economics herbals homeopathics information inspection laboratory analysis market surveillance medicinal products medical devices narcotics public health quality registration regulations reliability

2 LEDARSIDA Förändringar leder oss framåt Inom hälso- och sjukvården vet vi hur viktigt det är med utveckling och förändring. Nya forskningsrön, rapporter och utredningar hjälper oss att skapa en effektivare vård och en mer rationell läkemedelsanvändning. Men på samma sätt som förändringar är en förutsättning för utveckling är det lika viktigt att förändringar följs upp och utvärderas. Fick vi de förbättringar som var avsikten? Eller har förändringarna inneburit baksidor som vi behöver ta ställning till? En stor förändring för Sveriges apotek, läkemedelskonsumenter och andra aktörer inom läkemedelsområdet var omregleringen av apoteksmarknaden som genomfördes Samtidigt med denna blev det också möjligt att köpa vissa receptfria läkemedel i butik utanför apotek. Nu, drygt två år senare, har Läkemedelsverket följt upp hur försäljningen av receptfria läkemedel eventuellt påverkats av denna förändring. En uppenbar följd av förändringen är naturligtvis att konsumenten lättare får tillgång till vissa läkemedel för egenvård. Uppföljningen visar att det framför allt är läkemedel mot smärta, värk och feber samt näsdroppar som säljs i butik utanför apotek. Man kan konstatera att den totala försäljningen av paracetamol har ökat med drygt tre procent inom egenvården. Likaså har försäljningen av näsdroppar ökat. Redovisningen av försäljningen på substansnivå är en del av den totala uppföljningen som vi genomför inom ramen för projektet Säker användning av receptfria läkemedel status efter omregleringen av apoteksmarknaden. Läkemedelverket avser bland annat att följa försäljningen och utvecklingen av de frågor som allmänheten ställer om receptfria läkemedel fram till slutet av Mer om detta kan du läsa på sidan 6. En annan viktig förändring, som vi också berättar om i detta nummer, var den nya förordning om särläkemedel som tillkom i EU 2000 för att stimulera läkemedelsföretagen att utveckla läkemedel för patienter med ovanliga sjukdoms-tillstånd. En uppföljning av vad denna nya förordning inneburit visar på en konstant uppåtgående kurva. Från att ha haft en handfull läkemedel för sällsynta sjukdomar har vi idag nära 70 godkända särläkemedel på marknaden, och betydligt fler substanser är klassificerade som potentiella produkter. En betydande förändring med andra ord! Här på Läkemedelsverket är vi också mitt uppe i ett stort förändringsarbete. Vi ser bland annat över vår organisation i syfte att bli mer tydliga i vårt uppdrag, både internt men också utåt gentemot sjukvård och allmänhet. I maj tog vi också del av Stefan Carlssons utredning om statens styrning av vård och omsorg en utredning som kan innebära stora förändringar för oss och många andra myndigheter. Syftet med utredningen har varit att få till en tydligare nationell samordning och att skapa en bättre helhetsbild för mottagarna av myndigheternas tjänster och tillsyn. Vi välkomnar att en översyn görs med målet att få ett bättre helhetsperspektiv i vården. Vi vet inte ännu hur regeringen kommer att hantera utredningen och dess förslag och inte heller vilka beslut som kommer att tas. Tills vi vet det kommer vi att fortsätta vårt uppdrag att verka för en bättre folk- och djurhälsa, genom att följa läkemedlens hela livscykel alltifrån utveckling och kliniska prövningar, till hur de används. Önskar er alla en glad sommar! Christina Åkerman Generaldirektör Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman Information från Läkemedelsverket Box 26, Uppsala Telefon Telefax E-post: tidningsredaktion@mpa.se Redaktion: Kristina Bergström, Malika Hadrati, Christina Hambn, Martina Tedenborg och Pernilla Örtqvist. Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Läkemedelsanvändning, Medicinsk information ISSN Tryck: Elanders Sverige AB, 2012 Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev. 2 Information från Läkemedelsverket 4:2012

3 Innehåll Observanda Fotosensibiliserande läkemedel... 4 Hur har försäljningen av receptfria läkemedel utvecklats sedan apoteksreformen?... 6 Den positiva utvecklingen av läkemedel mot HIV-infektion implikationer för studiedesign och fortsatt läkemedelsutveckling Nya föreskrifter för kliniska läkemedelsprövningar Ny förordning har gett oss fler läkemedel mot sällsynta sjukdomar Samma aktiva substans men olika information i produktresumé (SmPC) och bipacksedel Nitroglycerin Recip indraget på grund av stabilitetsproblem Tillfällig brist på Betapred injektionsvätska Pradaxa tydligare information till patienter och förskrivare för att minska blödningsrisken Ändrade rekommendationer om vaccination mot röda hund hos nyförlösta Inrapporterade biverkningar 2011 från hälsooch sjukvården samt allmänheten Allmänhetens inrapporterade misstänkta läkemedelsbiverkningar Q-Med upphör med Macrolane för behandling av bröst Äldre Evab-patientsängar kan störa elektronisk utrustning Nya läkemedel Ameluz (5-aminolevulinsyra) Dexdor (dexmedetomidin) Plenadren (hydrokortison) Remicade (infliximab) ny indikation Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket informerar TLV informerar Biverkningsblanketter Biverkningsblankett Biverkningsblankett, djur Anmälan/Rapport Medicinteknisk avvikelse Tidigare utgivna nummer Tidigare utgivna nummer Information från Läkemedelsverket 4:2012 3

4 Fotosensibiliserande läkemedel Av professor Olle Larkö, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Hud- och könskliniken, Göteborg. Solen kan orsaka hudreaktioner, framför allt i kombination med vissa läkemedel. I artikeln ges en översikt över solrelaterade hudreaktioner. De flesta personer har inga större problem med överkänslighet mot solljus. Den individuella känsligheten är dock stor eftersom vi har olika pigmentering. Inom dermatologin talar man om olika hudtyper där typ I representerar ljus-/rödhåriga personer och typ VI personer som är mörka i huden. De flesta som har sitt ursprung i Sverige har hudtyp II III. Normalt krävs cirka minuter i solen mitt på dagen för att bli röd 24 timmar senare. Maximal rodnad i huden inträffar 8 24 timmar efter solbelysning. Solljus innehåller alla möjliga våglängder men i detta sammanhang är det framför allt det ultravioletta området som är intressant. Det indelas i UVA, UVB och UVC. UVA är våglängdsområdet nm, UVB nm och UVC våglängder kortare än 290 nm. I praktiken kan man bortse från våglängderna kortare än 290 nm eftersom de filtreras bort av ozonlagret. UVB ger erytem. Både UVB och UVA ger brunhet efter solexposition. UVB anses ge i första hand skivepitelcancer i huden medan malignt melanom sannolikt induceras av både UVA och UVB. De flesta interaktioner mellan solljus och läkemedelsområdet sker inom UVA. Tyvärr är detta våglängdsområde svårare att skydda sig mot än UVB vilket gör att solskyddsmedel endast har begränsad effekt på läkemedelsinducerad solljusöverkänslighet. Vid fotosensitivitet är ljuskänsligheten ökad. Man talar om fototoxiska och fotoallergiska reaktioner. Fototoxiska reaktioner ser ut som en vanlig solbränna med skarp gräns mellan exponerat och icke-exponerat område (Figur 1). Den kliniska bilden är som vid en förstärkt rodnad efter solning. De flesta läkemedel som ger en ökad solkänslighet ger denna typ av reaktion. Fotoallergiska reaktioner är mer sällsynta. I dessa fall ser man en oskarp gräns mellan exponerat och icke-exponerat område. Hudytan är ofta dessutom mer eksemlik med vesikler. Ofta uppträder stark klåda. Fotoallergiska reaktioner kan utlösas av små mängder solljus och drabbar liksom andra allergiska reaktioner bara vissa personer. Fototoxiska reaktioner är däremot dosberoende och reproducerbara och drabbar i princip alla individer. Ett typexempel på en fototoxisk reaktion sommartid är reaktionen på björnloka vid lokal exponering. Denna innehåller ljussensibiliserande psoralener och ger i stort sett alltid reaktioner, ofta bullösa. Ljussensibiliseringen av läkemedel är inget stort kliniskt problem men ibland kan differentialdiagnosen vara svår. Det finns hudsjukdomar som försämras i solljus, t.ex. diskoid lupus erythematosus, soleksem, psoriasis hos cirka 10 % av patienterna och rosacea, men även en del sällsynta hudsjukdomar. Soleksem drabbar cirka 20 % av befolkningen och förefaller vara vanligare bland kvinnor än män. Utslagen kommer typiskt på våren och minskar i intensitet under sommarens gång. Ser man bara en förstärkt solbränna/överdriven rodnad efter solning kan man på goda grunder misstänka en fototoxisk reaktion. Anamnesen är förstås viktig. Har nya läkemedel introducerats? Hur är relationen mellan tablettintag och uppkomst av symtom? I en del fall av fototoxiska reaktioner kommer inte den förstärkta solbrännan förrän efter 72 timmar vilket kan göra det svårt att se sambandet. De viktigaste läkemedlen som ger fototoxiska och fotoallergiska reaktioner framgår av Tabell I som är ett sammandrag av nyligen publicerade data (1,2). Ofta drar man alla tetracykliner över en kam men erfarenhetsmässigt är det sällan ljussensibiliseringsproblem med andra tetracykliner än doxycyklin. Detta är praktiskt viktigt eftersom många aknepatienter står på tetracykliner och ofta dessutom blir bättre i sin akne av solen. Vorikonazol har en begränsad indikation mot svåra svampinfektioner men har nyligen rapporterats kunna ge problem (3). NSAID-preparat kan ibland vara problem, framför allt ketoprofen (4). Samma sak gäller nyare läkemedel inom onkologin (5). Figur 1. Fototoxisk hudreaktion. Foto: Olle Larkö. Behandling I allmänhet räcker det att ompröva indikationen eller sätta ut läkemedlet om så krävs. Precis som vid vanligt solskydd är kläder suveränt jämfört med solkrämer. De flesta ljussensilibiliserande läkemedel interagerar, som redan nämnts, med UVA och solkrämerna skyddar oftast relativt dåligt inom detta område varför enbart solskyddsmedel inte kan förväntas lösa problemet. De flesta reaktioner är fototoxiska vilket innebär att det finns en uttalad dosrespons, dvs. minskar man ljusdosen minskar problemen. Det innebär att kläder, keps och liknande kan fungera bra. Däremot är UVA-intensiteten relativt hög både på förmiddag och eftermiddag, så de vanliga solskyddsråden om att vara försiktig mellan kl 11 och 15 får utsträckas något. 4 Information från Läkemedelsverket 4:2012

5 Tabell I. Vanliga fototoxiska och fotoallergiska substanser/produkter (1,2). Listan är baserad på utdrag ur tabeller i de angivna referenserna och gör ej anspråk på att vara komplett. Fototoxiska Fotoallergiska Klass Substans Klass Substans Antiarytmika amiodaron Parfymer Antidepressiva imipramin desimipramin Solskyddsmedel Antimykotika vorikonazol NSAID ketoprofen Antimalaria Antibiotika Diuretika NSAID klorokin tetracykliner, särskilt doxycyklin kinoloner sulfonamider tiazider ibuprofen ketoprofen naproxen Konklusion Ljussensibiliserande läkemedel kan vara ett problem, men i okomplicerade fall är diagnosen lätt. Man ser bara en förstärkt solbränna vid fototoxiska reaktioner. Indikationen för läkemedlet får avgöra åtgärd. På grund av känsligheten för i huvudsak UVA är solskydd komplicerat, då vanliga solkrämer ej kan förväntas erbjuda gott skydd. Vid annan klinisk bild, t.ex. vesikler eller utbredning på icke-solbelyst hud är diagnosen svårare och remiss skickas i uttalade fall till dermatolog. Referenser 1. Santaro FA, Lim HW. Update on Photodermatoses. Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery 2011;30: Elkeeb D, Elkeeb L, Maibach H. Photosensitivity: a current biological overview. Cutaneous and Ocular Toxicology 2012: Markantonis SL, Katelari A, Pappa E, et al. Voriconazole pharmacokinetics and photosensitivity in children with cystic fibrosis. Journal of Cystic Fibrosis 2012;11: Gutiérrez-González E, Rodríguez-Pazos L, Rodríguez-Granados MT, et al. Photosensitivity induced by naproxen. Photodermatology, Photoimmunology & Photomedicine 2011;27: Manousaridis I, Mavridou S, Goerdt S, et al. Cutaneous side effects of inhibitors of the RAS/RAF/MEK/ERK signaling pathway and their management. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 2012 Apr 28. doi: /j x. [Epub ahead of print]. Information från Läkemedelsverket 4:2012 5

6 Hur har försäljningen av receptfria läkemedel utvecklats sedan apoteksreformen? Den 1 november 2009 blev det möjligt att köpa vissa receptfria läkemedel i butiker utanför apotek. Regeländringen medförde att konsumenterna fick enklare tillgång till vissa läkemedel avsedda för egenvård. För att studera om användningsmönstret har påverkats av den ökade tillgången har Läkemedelsverket bl.a. analyserat försäljningsstatistiken för ett antal läkemedelssubstanser som används inom egenvård. Inledning Eftersom även receptfria läkemedel kan orsaka problem som leder till ökad vårdkonsumtion och miljöbelastning är det av betydelse att veta hur mycket som säljs av varje substans. Dessa uppgifter saknas dock i den offentliga statistiken. Genom att studera hur försäljningen av olika substanser utvecklas över tid är det rimligt att anta att man erhåller kunskap om eventuella förändringar i konsumtions- och miljöbelastningsmönstret. När ett läkemedel ändrar legal status och blir mer tillgängligt för allmänheten kan en viss förskjutning ske vad avser inköpskälla. Det som tidigare förskrevs och användes inom vården eller köptes mot recept på apotek, kanske nu köps utan recept på apotek eller i allmän handel. En annan möjlig utveckling är att den totala försäljningen ökar utan att någon förskjutning sker mellan inköpskällorna, och vi får en ökad användning av de aktuella preparaten. För att få en heltäckande bild och för att fånga eventuella övervältringseffekter bör försäljningen studeras i alla förekommande försäljningskanaler. I butiker utanför apotek säljs framförallt läkemedel mot smärta/värk/feber samt näsdroppar. Läkemedel mot allergi säljs i mycket liten omfattning i dessa butiker och även försäljningen av nikotinersättningsmedel sker i mycket stor utsträckning fortfarande via apotek. I butiker utanför apotek får dessa läkemedel endast säljas till personer över 18 år, till skillnad från på apotek där det inte finns någon åldersgräns. Syfte Detta projekt syftar till att studera och analysera hur försäljningen av receptfria läkemedel på apotek och hos andra aktörer utvecklas. Försäljningen analyseras som mängd försålda gram alternativt milligram av respektive substans. Metod Data samlas in från Apotekens Service AB:s register över försäljning av receptfria läkemedel i butik utanför apotek samt från Concise (registret över läkemedel sålda på apotek, för egenvård, mot recept, i slutenvård eller mot rekvisition). Dessa data analyseras och en omräkning görs till antal gram eller milligram av respektive substans utifrån innehållet av aktiv substans per förpackning. Enligt Apotekens Service AB rapporterar nu cirka 90 % av försäljningsställena in sin försäljningsstatistik. Alla stora kedjor som t.ex. ICA och Coop rapporterar in sina resultat. Under första delen av 2010 var motsvarande siffra runt 70 %. De substanser som analyserats i denna studie är: paracetamol, ATC-kod N02BE01: lätta analgetika och antipyretika acetylsalicylsyra inklusive kombinationer, ATC-kod N02BA01 och N02BA51: lätta analgetika och antipyretika ibuprofen, ATC-kod M01AE01: antiinflammatoriska och antireumatiska medel oximetazolin, ATC-kod R01AA05: avsvällande behandling vid nässjukdomar xylometazolin inklusive kombinationer, ATC-kod R01AA07 och R01AB06: avsvällande behandling vid nässjukdomar cetirizin, ATC-kod R06AE07: antihistaminer för systemiskt bruk loratadin, ATC-kod R06AX02: antihistaminer för systemiskt bruk nikotin, ATC-kod N07BA01: medel vid nikotinberoende. Resultat Vissa förpackningsstorlekar av dessa läkemedel får endast säljas på apotek och vissa är dessutom receptbelagda. Beräkningarna avser läkemedel som säljs på apoteken (recept och egenvård) samt de läkemedel som säljs i butik utanför apotek. Figur 1 visar att egenvårdsförsäljningen av ibuprofen på apotek har minskat. Minskningen för antalet sålda gram när man jämför kvartal och kvartal är 5,8 %. Inom butik utanför apotek har en fördubbling av försäljningen (101 %) skett. Den totala egenvårdsförsäljningen av ibuprofen är 16 % större kvartal jämfört med kvartal Figur 2 visar att egenvårdsförsäljningen av acetylsalicylsyra inklusive kombinationer på apoteken har minskat. Minskningen för antalet sålda gram är 8,5 % mellan kvartal och kvartal Under samma tid har försäljningen inom butik utanför apotek ökat med 92 % och nu säljs det mer acetylsalicylsyra inklusive kombinationer i butik utanför apotek än på apotek. Den totala försäljningen av acetylsalicylsyra inklusive kombinationer utan recept har ökat med 31 %. Figur 3 visar att egenvårdsförsäljningen av paracetamol via apotek har minskat. Minskningen för antalet sålda gram är 9,3 % mellan kvartal och kvartal Under samma tid har försäljningen inom butik utanför apotek ökat med 44 %. Den totala försäljningen av paracetamol utan recept har ökat med 3,1 %. 6 Information från Läkemedelsverket 4:2012

7 Figur 1. Antal sålda gram ibuprofen i egenvård på apotek och i butik utanför apotek Försäljning av ibuprofen (g) Apotek Butik utanför apotek Totalt kv kv kv kv kv kv kv kv 4 Figur 2. Antal sålda gram acetylsalicylsyra inklusive kombinationer i egenvård på apotek och i butik utanför apotek Försäljning av acetylsalicylsyra (g) Apotek Butik utanför apotek Totalt kv kv kv kv kv kv kv kv 4 Figur 3. Antal sålda gram paracetamol i egenvård på apotek och i butik utanför apotek Försäljning av paracetamol (g) Apotek Butik utanför apotek Totalt kv kv kv kv kv kv kv kv 4 Information från Läkemedelsverket 4:2012 7

8 Även egenvårdsförsäljningen via apotek av xylometazolin inklusive kombinationer har minskat, vilket framgår av Figur 4. Minskningen av antalet sålda milligram är 6,9 % mellan kvartal och kvartal Under samma tid har försäljningen i butik utanför apotek ökat med 75 %. Den totala försäljningen av xylometazolin inklusive kombinationer utan recept har ökat med 11 %. För nikotin (Figur 5) har försäljningsvärdet för apoteken ökat med 14 % och i butik utanför apotek med 17 %. Den totala egenvårdsförsäljningen har ökat med 15 %. För loratadin (Figur 6) försvåras analysen av att försäljningen är säsongsbunden. Man kan konstatera att loratadin säljs i liten omfattning i butik utanför apotek, men att en viss ökning av försäljningen i butik utanför apotek har skett mellan 2010 och 2011 och att en viss minskning av försäljningen på apotek har skett. I butik utanför apotek säljs framför allt läkemedel mot smärta/värk/feber samt näsdroppar. Läkemedel mot allergier säljs endast i begränsad omfattning inom butik utanför apotek. Även nikotinförsäljningen sker i mycket stor utsträckning fortfarande via apotek. Figur 4. Antal sålda milligram xylometazolin inklusive kombinationer i egenvård på apotek och i butik utanför apotek Försäljning av xylometazolin (mg) Apotek Butik utanför apotek Totalt kv kv kv kv kv kv kv kv 4 Figur 5. Försäljningen av nikotin till kund i egenvård på apotek och i butik utanför apotek i kronor Försäljning av nikotin (SEK) Apotek Butik utanför apotek Totalt kv kv kv kv kv kv kv kv 4 8 Information från Läkemedelsverket 4:2012

9 Figur 6. Antal sålda gram loratadin för egenvård på apotek och i butik utanför apotek Försäljning av loratadin (g) Apotek Butik utanför apotek Totalt kv kv kv kv kv kv kv kv 4 Utvidgad analys av paracetamol En fördjupad analys har gjorts avseende paracetamol, en substans som dels rekommenderas till barn och till personer med ökad risk för blödning eller magbesvär, dels är en substans som figurerat i överdoseringssammanhang med allvarliga konsekvenser för den enskilde och kostnader för vården som följd. Med övrigt apotek avses försäljning till sluten vård eller via rekvisition. Av Figur 7 framgår att paracetamol i tablettform i stor utsträckning säljs mot recept. Av Figur 8 framgår att den totala användningen av paracetamol i Sverige inte har ökat särskilt mycket under de senaste åren. Användningen av paracetamol ligger mellan 100 och 120 ton per kvartal. Detta kan jämföras med försäljningen av ibuprofen (Figur 9), som säljs i mellan 20 och 25 ton per kvartal. Ibuprofen säljs inte i lika hög utsträckning som paracetamol mot recept, utan är i hög grad en egenvårdsprodukt. Figur 7. Totalt antal sålda gram av paracetamol i tablettform, såväl med som utan recept Övrigt apotek 5 % Butik utanför apotek 9 % Förskrivning 66 % Egenvård 20 % Figur 8. Totalt antal sålda gram av paracetamol i tablettform, såväl med som utan recept. Utvecklingen mellan 2008 och Total försäljning av paracetamol (g) kv 1 kv 2 kv 3 kv 4 kv 1 kv 2 kv 3 kv 4 kv 1 kv 2 kv 3 kv 4 kv 1 kv 2 kv 3 kv 4 Information från Läkemedelsverket 4:2012 9

10 Figur 9. Antal sålda gram av ibuprofen, såväl med som utan recept under Total försäljning av ibuprofen (g) Egenvård (apotek) Apotek övrigt (recept, rekv. m.m.) Butik utanför apotek Totalt antal sålda gram ibuprofen 0 Kvartal Kvartal Kvartal Kvartal Kvartal Sammanfattning Intressant att notera är att efter omregleringen av apoteksmarknaden sker 16 % av all försäljning av läkemedel för egenvård, räknat i antal kronor, i butik utanför apotek, säljs paracetamol räknat i gram mest mot recept (66%), men substansen ligger även i topp inom butik utanför apotek, har den totala försäljningen av paracetamol räknat i gram ökat med 3,1 % inom egenvård och butik utanför apotek, har den totala försäljningen räknat i milligram av näsdroppar innehållande xylometazolin ökat med 11 % (apotek och butik utanför apotek) säljs medel mot rökning liksom medel mot pollenallergier mest via apotek. 10 Information från Läkemedelsverket 4:2012

11 Den positiva utvecklingen av läkemedel mot HIV-infektion implikationer för studiedesign och fortsatt läkemedelsutveckling Det har gått drygt 30 år sedan HIV upptäcktes, och 25 år sedan det första läkemedlet godkändes. Idag finns sex klasser av specifikt verkande läkemedel, som sinsemellan angriper olika delar av virusets livscykel. Tillgången till effektiva behandlingsalternativ har på kort tid radikalt förändrat förutsättningarna för utveckling av nya preparat. Den kliniska upptäckten av AIDS gjordes 1981 då man i Kalifornien noterade ett kluster av homosexuella män med diagnostiserad pneumocystis-pneumoni, men som saknade de vanliga riskfaktorerna för denna opportunistiska infektion. Ett par år senare, 1983, publicerade två forskargrupper (Montagnier och Gallo) oberoende av varandra att man hade isolerat orsaken, HIV-viruset. Luc Montagnier och Françoise Barré-Sinoussi fick 2008 nobelpriset i medicin för upptäckten. I ett tidigt skede rådde en stor optimism avseende möjligheten att inom kort skapa ett vaccin, vilket inte blev fallet. Nu 30 år senare finns fortfarande inget vaccin, och cirka 30 miljoner människor beräknas ha avlidit i AIDS. Utvecklingen av direktverkande antivirala läkemedel har varit desto mer framgångsrik. Nukleosidanalogen zidovudin, framtagen för onkologiskt bruk men lagd på hyllan, visade sig ha effekt mot HIV och godkändes som det första HIVläkemedlet Idag, 25 år senare, har vi 24 godkända substanser indelade i sex olika klasser, baserat på vilken del av virusets livscykel som hämmas (Tabell I). Bland dessa finns substanser som hämmar inträde i värdcellen liksom olika delar av replikationsprocessen representerade. Idag bedöms HIV-patienter med välskött behandling kunna förvänta sig en väsentligen normal livslängd, utan någon påtaglig inverkan på hälsoläget av vare sig infektionen eller medicineringen. Ett annat genombrott var kvantifiering av virusnivå med PCR-teknik (uttryckt som antal HIV-RNA-kopior/mL plasma), som började användas efter 1994 för att följa och förstå behandlingsresultatet. Tabell I. HIV-läkemedel godkända i EU per klass, och år för godkännande. NRTI PI NNRTI EI CCR5-I II 1987 zidovudin 1991 didanosin 1996 stavudin lamivudin ritonavir ( r ) indinavir sakvinavir 1998 nelfinavir nevirapin 1999 abakavir efavirenz 2000 amprenavir 2001 lopinavir/r 2002 tenofovir 2003 emtricitabin enfuvirtid 2004 atazanavir + r fosamprenavir + r 2005 tipranavir + r 2007 darunavir + r maravirok raltegravir 2008 etravirin 2011 rilpivirin NRTI: nuklesidanaloga reverserat transkriptas (RT)-hämmare; NNRTI: icke-nukleosidanaloga RT-hämmare; PI: proteashämmare; EI: fusionshämmare; CCR5-I:CCR5-hämmare, II: integrashämmare. Information från Läkemedelsverket 4:

12 HIV-behandling och resistensutveckling Läkemedelsresistens är av central betydelse inom HIVbehandling, och måste därför förklaras i viss detalj i den aktuella diskussionen. HIV har en hög spontan mutationsbenägenhet, vilket innebär att det i varje obehandlad HIVinfekterad individ finns en enorm mängd olika så kallade kvasispecies representerade. Grovt räknat finns därmed virion (en enstaka viruspartikel) med alla tänkbara singelmutationer och likaledes sannolikt alla tänkbara kombinationer av dubbelmutationer representerade, redan innan någon behandling mot HIV har påbörjats. Chansen, eller risken, att tre specifika mutationer skall hittas inom ett och samma virion i den obehandlade individen är däremot extremt låg. För flertalet HIV-läkemedel finns det singelmutationer som medför kraftigt nedsatt effekt (upp till 100-faldigt). Idag är det därför lätt att förstå varför monoterapi med zidovudin hade en blygsam och snabbt övergående effekt, och varför kombinationsbehandling med två nukleosidanaloger inte heller gav varaktig effekt resistent virus selekterades fram. Inom var och en av de sex läkemedelsklasserna (i den mån det finns flera läkemedel i klassen) råder hög grad av korsresistens. Däremot förekommer inte korsresistens mellan klasserna. Att korsresistens uppstår inom läkemedelsklasserna men inte emellan dem är bakgrunden till framgångskonceptet inom behandling av HIV-infektion: trippelbehandling, kombinationsterapi med tre läkemedel med olika resistensmönster. Strategin kom i bruk efter 1996, i samband med godkännandet av läkemedel i en andra klass (proteashämmarna), och innebar starten på en helt ny era inom HIVbehandlingen. Genotypisk resistensbestämning, där mutationer associerade med nedsatt läkemedelseffekt snabbt kan påvisas med PCR-teknik, blev tillgänglig 1991, och har haft mycket stor betydelse både för läkemedelsutvecklingen och i den kliniska vardagen. Sverige var ett av de första länderna att introducera dessa tekniker i kliniskt bruk. Selektion av resistenta stammar, och därefter ackumulerande resistensutveckling sker i närvaro av läkemedel när full virussuppression inte uppnås med behandlingen. Vid fullgod viruskontroll (definierat som icke detekterbara virusnivåer med ovan nämnda metod) ses däremot inte någon fortsatt resistensutveckling. HIV tillhör gruppen retrovirus och bygger därmed in sitt genom i värdcellens. För cellinträde måste HIV binda till ett par olika receptorer, CD4- receptorn och en co-receptor. Detta är anledningen till att just vissa celltyper i immunsystemet (framför allt CD4-positiva T-hjälparceller, T-celler, och makrofager) infekteras. Sådana celler kan ha mycket lång livslängd (så kallade minnesceller), varför uppkommen resistens i praktiken finns lagrad för överskådlig framtid, och man måste alltså ta hänsyn till den i kommande behandling. Proteashämmarna, för närvarande ett särfall ur resistenssynpunkt En kort passus bör också ägnas proteashämmargruppen inför kommande resonemang. Proteashämmarna skiljer sig i resistenshänseende från övriga läkemedelsklasser. Enstaka (singel-) mutationer hos viruset medför bara måttligt nedsatt känslighet för dessa preparat (< femfaldigt nedsatt känslighet). Istället krävs en kombination av ett flertal mutationer i proteasgenen för att påtagligt nedsatt känslighet (> 10-faldig) ska uppstå. En hög dosering kan således potentiellt sett ge bra effekt mot virus som utvecklat en viss grad av resistens mot substansklassen. För den tidigare obehandlade patienten medför detta att en hög exponering för proteashämmare ger en effektiv barriär mot resistensutveckling. Behandlingen medför då låg risk för resistensutveckling, även vid bristande grad av följsamhet. Utveckling av läkemedel med påtagligt högre resistensbarriär är av stort kliniskt värde, även inom de andra läkemedelsklasserna, och kan vara på väg att lyckas för integrashämmarna. Ritonavir för ökad biotillgänglighet Ett effektivt sätt att kraftigt öka koncentrationen (ökat upptag, minskad nedbrytning) av proteashämmare är samadministrering av ritonavir i låg dos, vilket kallas boostring. Ritonavir var den första HIV-proteashämmaren som godkändes, och gavs som sådan i en dosering om mg per dygn med en mycket besvärlig biverkningsprofil. När ritonavir används i boostrande syfte, är man inte ute efter substansens antivirala effekt. Istället utnyttjas att ritonavir redan i låg dosering är en mycket potent hämmare av CYP-3A4, den huvudsakliga nedbrytningsvägen för proteashämmarna. Dosen är då mg per dygn, beroende på vilken proteashämmare som används. I dessa låga doser är biverkningarna också ett betydligt mindre problem. Sedan lopinavir/r godkändes 2001(med lågdos ritonavir, r, i fast kombination) har sådan boostring utnyttjats för nya preparat i klassen, vilket framgår av Tabell I. Näst intill alla patienter som idag bär på virus resistent mot proteashämmare (nedsatt effekt) ådrog sig i praktiken denna resistens under behandlingssvikt med icke boostrad proteashämmare. Hos patienter som redan från början behandlas med boostrad proteashämmare (som nu är standard), är utveckling av resistens mycket ovanlig, även för patienter som inte har förmågan att ta behandlingen med optimal följsamhet. Ett behandlingslandskap i förändring Vid en titt i Tabell I kan man, utifrån tidigare resonemang, peka ut tre perioder i läkemedelsutvecklingen som kanske haft särskilt stor betydelse för den allt bättre kliniska situationen: Åren 1996/1997, då trippelbehandling medförde det stora genombrottet och snabbt blev klinisk praxis efter godkännandet av proteashämmarna. Efter 2001, då konceptet med boostrad proteashämmare har haft en påtaglig effekt. Åren 2007/2008, när flera läkemedel godkändes vilket möjliggjorde framgångsrik behandling (dvs. fullgod virussuppression) även av patienter som påbörjat HIVterapi under tidigt skede och på grund av icke-optimala behandlingar ådragit sig avancerad resistens: 12 Information från Läkemedelsverket 4:2012

13 Darunavir/r är en proteashämmare med påtagligt god effekt även vid uttalad proteashämmarresistens. Raltegavir (integrashämmare) och maravirok (CCR5- hämmare) är de första substanserna inom två helt nya klasser. Etravirin kan vara effektivt även hos många patienter som tidigare sviktat med andra NNRTI (nevirapin eller efavirenz). kunde full effekt nås genom tillägg av för patienten oprövade läkemedelsklasser, i detta fall NNRTI (som sparats) och enfuvirtid (ny 2003). Patienten led dock fortfarande av betydande biverkningar. Efter godkännandet av raltegravir (2007) har behandlingen kunnat förenklas och omfattar idag i praktiken 2 tabletter (kombinationspreparat) morgon och kväll, utan besvärande biverkningar. Mannen har idag avslutat sin sjukpensionering och arbetar heltid. Patientexempel Behandlingsgrafen (Figur 1) visar behandlingsutfallet över tid för en reell patient, och kan tjäna som ett bra exempel på det som hittills diskuterats. Den manliga patienten, som idag är 57 år gammal, smittades sexuellt av en annan man. Detta har han gemensamt med flertalet patienter som smittades tidigt i Europa och USA. Han är också typisk för den patientgrupp som deltagit i kliniska prövningar, ofta flera, i jakten på att få en fungerande behandling innan det var för sent. Efter år av monoterapi, och funktionell monoterapi (det vill säga tillägg av nytt preparat till verkningslös behandling), med mycket uttalad resistensutveckling som följd, Aktuell situation För patienter som påbörjat behandling på senare år och fått fullgod läkemedelsterapi från start, är andelen som haft behandlingssvikt låg och andelen med resistensutveckling ännu lägre. För patienter med suboptimal följsamhet, till exempel som följd av svåra sociala förhållanden, är ofta behandling med boostrad proteashämmare det bästa alternativet. Risken för resistensutveckling är då mycket låg trots avbrott och glömda doser. Denna positiva utveckling speglas tydligt av grafen i Figur 2, som visar frekvensen svikt och resistens beroende på när första HIV-behandling påbörjades, för patienter i Stockholms HIV-kohort. Figur 1. HIV-RNA och CD4-nivåer samt läkemedelsbehandling för reell HIV-patient, december 1985 till december HIV-RNA 10^7 10^6 10^5 10^4 10^3 10^2 10^1 1 dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec CD enfuvirtid zidovudin tenofovir stavudin lamivudin emtricitabin didanosin efavirenz sakvinavir nelfinavir lopinavir indinavir ritonavir (boostrare) raltegravir Figur 2. Resistens per startår för första HIV-behandling, Stockholms HIV-kohort. 100 % 80 % 60 % 40 % 20 % Ej sviktat Sviktat, ej resistens Sviktat, 1-klassresistens Sviktat, flerklassresistens 0 % (N = 1 029) (N = 825) (N = 654) (N = 799) (Materialet under publicering, Irene Botell, et al. Karolinska Universitetssjukhuset.) Information från Läkemedelsverket 4:

14 Tidigare fanns således ett stort antal patienter med sviktande behandlingar och resistens i olika omfattning. Behovet av nya läkemedel var stort, och det fanns goda möjligheter att snabbt rekrytera alltifrån tidigare obehandlade och patienter med måttlig resistens till patienter med mycket uttalad resistens till kliniska prövningar. De senare årens framgångar, inte minst under perioden 2007/2008, har som framgår helt förändrat detta patientpanorama. I dagsläget är sviktande behandling oftast en följd av bristande följsamhet, men utan att någon relevant resistens kan påvisas. Dessa patienter lämpar sig sällan för kliniska studier. Patienter med god följsamhet och utan mycket avancerad resistens har idag fullgoda behandlingsresultat med redan godkända läkemedel, och är således inte heller självklart aktuella för studier. Lite tillspetsat kan man säga att de patienter som nu kan vara aktuella att rekrytera till studier är de obehandlade (utan tidigare behandling) å ena sidan, och ett tämligen begränsat antal patienter med mycket avancerad resistens, som inte får behandlingskontroll med tillgängliga läkemedel trots fullgod följsamhet ( begränsade möjligheter ), å andra sidan. Läget utgör således en skarp kontrast till situationen som rådde för några år sedan, då en betydligt större andel patienter stod på sviktande behandlingar och uppvisade resistens av varierande grad. Riktlinjer för läkemedelsutveckling Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) och Food and Drug Administration (FDA) i USA utarbetar regulatoriska riktlinjer som beskriver vad som krävs inom ett utvecklingsprogram typ av studier, antal patienter etc. för nygodkännande av läkemedel i EU/USA. Riktlinjerna skall vara utformade på ett sådant sätt att kliniska studier skall ge god möjlighet att utvärdera effekt och säkerhet av det nya läkemedlet, utan att studiepatienternas säkerhet åsidosätts. EMAs riktlinjer reviderades senast 2007/2008, med utgångspunkt från den situation som rådde då och baserat på de kliniska studier som genomfördes åren innan. Innan denna revision hade flertalet nya läkemedel i första hand studerats på patienter med sviktande behandling, ofta med avancerad resistens (patienter av den typ som gavs exempel på ovan). Därefter gjordes studier på patienter med mindre avancerad resistens eller utan tidigare behandling. Studierna i sviktande patienter var kontrollerade, antingen gentemot placebo eller mot bästa tillgängliga aktiva läkemedel ur samma klass. Vid revisionen 2007/2008 ville man i första hand undvika att patienter med avancerad resistens och problem att hitta en fungerande behandling skulle delta i studier där de kunde lottas till placebo med en oacceptabel risk för fortsatt resistensutveckling som följd. Dessa (nu gällande) riktlinjer förordade därför att studier på patienter med behandlingssvikt skulle utföras på patienter utan alltför avancerad resistens, där optimerad bakgrundsbehandling medför en så pass hög aktivitet att en randomiserad studie är acceptabel ur patientetisk synvinkel. Patienter med begränsade möjligheter skulle istället ges möjlighet att erhålla det nya läkemedlet inom ramen för expanded access/compassionate use. I ljuset av utvecklingen som pågick tämligen parallellt, diskuterat tidigare, står det nu klart att detta förhållningssätt inte var en framkomlig väg. Den patientgrupp som kunde ingå i studier med önskad design kunde efterhand i praktiken svårligen rekryteras. De aktuella riktlinjerna måste därför anses hämma en möjlig fortsatt utveckling av läkemedel till patienter med uttalade resistensproblem den grupp som fortfarande har ett stort behov av nya behandlingsalternativ. Genomgripande revidering pågår Riktlinjerna för industrin genomgår nu en genomgripande förändring, med följande grundupplägg: Hittills har studier på patienter med behandlingssvikt (och resistensproblematik mot godkända läkemedel) krävts för att få indikation för behandling av sådana behandlingserfarna patienter, även för nytt läkemedel ur ny klass. Med den nya versionen avses att det första läkemedlet i en ny klass (vilket innebär att resistens mot läkemedlet inte förekommer) kan få obegränsad indikation på basis av studier på tidigare obehandlade patienter. Ingen vet om, och i så fall när, det kommer någon ny klass av direktverkande HIV-läkemedel. Den fortsatta utvecklingen inom befintliga klasser pågår. För ett sådant läkemedel, som inte bara är avsett för patienter utan resistens mot preparatklassen, sätts med den nya revisionen fokus på en rimlig studiedesign för patienter med avancerad resistensproblematik (dvs. begränsade möjligheter). Sådana patienter är möjliga att rekrytera, om än i relativt begränsat antal, och de har ett stort behov av nya läkemedel. Nu föreslås att studierna skall omfatta en kort period (i storleksordningen 14 dagar) av funktionell monoterapi, där det nya läkemedlet jämförs med placebo, som tillägg till sviktande behandling där läkemedelsklassen i fråga ingår. Efter denna period ska studien vara enarmad och alla patienter ska få aktiv substans. Effekten kommer i dessa studier att utvärderas med avseende på grad av virussänkning som uppnås under den funktionella monoterapin (primär endpoint), liksom hur bestående effekten förefaller vara under fortsatt optimerad behandling under veckor (sekundär endpoint). Den enarmade studiedesignen, som nu anses vara den enda möjliga för denna patientgrupp, medför klara inskränkningar i möjligheten att utvärdera effektens varaktighet och läkemedlets säkerhet. Parallellt med nämnda studiemodell krävs därför även en traditionell kontrollerad studie på tidigare obehandlade patienter, även om detta inte skulle vara den primära målgruppen för det nya läkemedlet. Därmed garanteras inte minst att säkerheten kan utvärderas på ett adekvat sätt, det vill säga i randomiserat upplägg mot lämpligt referensläkemedel. Det tar tid att revidera riktlinjer, och ofta har redan något läkemedel följt den tänkta, kommande linjen med stöd från vetenskaplig och regulatorisk rådgivning. Detta är fallet i den aktuella revisionen, där en ny integrashämmare med effekt även på integrashämmarresistent virus i hög grad följer det upplägg som diskuterats ovan. Detta ger förhoppningar om att de nya riktlinjerna ska vara förenliga med fortsatt utveckling av nya HIV-läkemedel, trots en alltmer komplex situation. 14 Information från Läkemedelsverket 4:2012

15 Nya föreskrifter för kliniska läkemedelsprövningar Den 1 februari 2012 trädde Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2011:19) om kliniska prövningar på människor i kraft. Samtidigt publicerades en vägledning vars syfte är att beskriva och tolka innehållet i gällande regelverk. Vägledningen kommer att kompletteras efter hand. Både föreskrifterna och vägledningen finns tillgängliga via Läkemedelsverkets webbplats Bakgrund I samband med att LVFS 2011:19 trädde i kraft upphävdes de gamla föreskrifterna om kliniska läkemedelsprövningar (LVFS 2003:6). De utgjorde i huvudsak Sveriges anpassning till det EU-gemensamma direktivet för kliniska läkemedelsprövningar som infördes den 1 maj Föreskrifterna har därefter uppdaterats, bland annat för att tillgodose GCP-direktivet från 2005 och den pediatriska lagstiftningen från Behovet av en mer omfattande översyn av föreskrifterna har vuxit i takt med ytterligare lagändringar, omregleringen av apoteksmarknaden och ändrade europeiska riktlinjer. Generella ändringar Frågor som regleras av överordnad lagstiftning har ersatts av upplysningsparagrafer som hänvisar till den aktuella lagstiftningen för att undvika dubbelreglering. De allmänna råden har lyfts ut från föreskriften och ersatts av en separat vägledning. Prövarens ansvar I de nya föreskrifterna har det förtydligats att legitimerad läkare eller legitimerad tandläkare alltid ansvarar för medicinska beslut och medicinsk vård. I vägledningen har det förtydligats att samtycke endast i undantagsfall får inhämtas av annan hälso- och sjukvårdspersonal än legitimerad läkare/ tandläkare. Förutsättningen är att Etikprövningsnämnden har godkänt undantaget efter bedömning av samtyckesprocedurens lämplighet. Distribution och hantering av prövningsläkemedel Sedan lagen (2009:366) om handel med läkemedel trädde i kraft har förutsättningarna för läkemedelshanteringen i kliniska läkemedelsprövningar förändrats. Enligt lagen gäller olika bestämmelser för distribution av prövningsläkemedel till prövningsställen inom sjukhus respektive till prövningsställen utanför sjukhus. De nya föreskrifterna innehåller mer detaljerade bestämmelser om hantering och distribution av prövningsläkemedel. Ytterligare förtydliganden ges i vägledningen. Ansökningsförfarandet Enligt de nya föreskrifterna ska ansökan till Läkemedelsverket sändas in elektroniskt. Läkemedelsverkets och Etikprövningsnämndens skilda roller De nya föreskrifterna har tydligare anpassats till de delvis skilda roller som Läkemedelsverket och Etikprövningsnämnden har i bedömningen av kliniska läkemedelsprövningar. Prövarnas och prövningsställenas lämplighet bedöms som huvudregel inte längre av Läkemedelsverket. Som ett led i granskningen av ansökan om klinisk läkemedelsprövning inspekterar Läkemedelsverket dock även fortsättningsvis prövningsställen där ett nytt läkemedel som bedöms kunna medföra hög risk för första gången ges till människa. Inspektionen utförs för att säkerställa att prövningsstället är ändamålsenligt. Inte heller proceduren för inhämtande av samtycke bedöms som huvudregel längre av Läkemedelsverket. Detta innebär att patientinformation och samtyckesblankett i fortsättningen inte ingår i den dokumentation som ska lämnas till Läkemedelsverket. Ny terminologi Med de nya föreskrifterna införs ett par nya termer: Icke-prövningsläkemedel beskriver andra läkemedel än prövningsläkemedel som enligt protokollet ingår i prövningen. Prövningsställe har införts i definitionsavsnittet. Incident ersätter oönskad händelse. Biverkning ersätter oönskad reaktion. I definitionen av begreppet incident har ordet oönskad ersatts av ordet ogynnsam för att få bättre överensstämmelse mellan definitionerna av incident och biverkning. Väsentliga ändringar och avslutande av prövningen Oväsentliga ändringar och ändringar som endast är väsentliga för Etikprövningsnämndens bedömning får införas utan godkännande av Läkemedelsverket. De ska inte skickas till Läkemedelsverket för kännedom. Den ändrade dokumentationen ska istället ingå vid kommande ansökningar om väsentliga ändringar. Tidigare meddelanden från Läkemedelsverket om eventuella invändningar mot väsentliga ändringar ersätts av tillståndsbeslut. Om prövningen fortfarande pågår i andra länder behöver Läkemedelsverket inte informeras när prövningen avslutas i Sverige. Läkemedelsverket ska endast informeras när prövningen avslutas i sin helhet. Information från Läkemedelsverket 4:

16 Säkerhetsuppföljning Rapportering av misstänkta allvarliga oförutsedda biverkningar till Läkemedelsverket ska ske i den europeiska biverkningsdatabasen EudraVigilance, om inte annat överenskommits. I vägledningen har det förtydligats att årliga säkerhetsrapporter ska lämnas till Läkemedelsverket så länge prövningen pågår i Sverige, det vill säga innan end-of-trialdefinitionen har uppfyllts i Sverige, samt att det rekommenderade formatet för dessa är ICH E2F (Development Safety Update Reports). Överträdelser och avvikelser I de nya föreskrifterna har det förtydligats att sponsor är skyldig att omedelbart informera Läkemedelsverket om överträdelser av gällande regelverk eller avvikelser från prövningsprotokollet har gjorts som väsentligen kan påverka försökspersonernas integritet eller säkerhet eller prövningens vetenskapliga värde. Erratum Läkemedelsbehandling vid inflammatorisk tarmsjukdom I Läkemedelsbehandling vid inflammatorisk tarmsjukdom, publicerad i Information från Läkemedelsverket i april 2012, har överläkare Judith Bruchfeld, Infektionskliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, bidragit med värdefull bakgrundsinformation. På sidan 18 i behandlingsrekommendationen, under avsnittet Tuberkulosscreening och profylax, ska följande tillägg göras: Screening och behandling av LTBI (latent tuberculosis infection) bör utföras av behandlande läkare med vana vid detta eller av tbc-specialist. För närvarande finns det ingen referensmetod för diagnostik av LTBI. I diagnostiken av LTBI ingår därför en sammanvägd bedömning av en strukturerad anamnes avseende ökad risk for tbc-exponering eller tidigare genomgången och adekvat behandlad latent eller aktiv tbc, symtomscreening, kliniskt status, röntgen av lungor samt resultat av testning avseende immunreaktivitet mot tbc-antigen. För ytterligare bakgrund till bedömning av tbc hos patienter som behandlas med TNF-hämmare hänvisas till motsvarande avsnitt om screening och profylax av tuberkulos i Läkemedelsverkets rekommendationer om läkemedelsbehandling av psoriasis (juni 2011) samt till den behandlingsrekommendationens bakgrundsdokument Tuberkulos screening och profylax. Bakgrundsdokument och behandlingsrekommendationer finns tillgängliga via Läkemedelsverkets webbplats, under fliken Hälso- & sjukvård och vidare Behandlingsrekommendationer. 16 Information från Läkemedelsverket 4:2012

17 Ny förordning har gett oss fler läkemedel mot sällsynta sjukdomar År 2000 fick vi en förordning om särläkemedel (orphan medicinal products) som tillkom för att stimulera läkemedelsföretagen att utveckla läkemedel för patienter med ovanliga sjukdomstillstånd. Den nya förordningen har inneburit en stark tillväxt på området och att vi fått fler godkända läkemedel för sällsynta sjukdomar. Särläkemedel (orphan medicinal products) är läkemedel som är avsedda för allvarliga, livshotande eller kroniska sjukdomstillstånd som förekommer hos högst 5/ individer inom EU och där det inte finns några behandlingar alls, alternativt att det nya läkemedlet förväntas innebära en betydande fördel för patienterna jämfört med tillgänglig behandling. Många patienter med dessa sällsynta sjukdomar saknar tillgång till läkemedel på grund av att utvecklings- och marknadsföringskostnaderna blir väldigt höga i förhållande till den vinst läkemedelsföretagen kan göra på de aktuella preparaten. Med anledning av detta tillkom en ny förordning om särläkemedel inom EU som antogs av EU-kommissionen i april Syftet med förordningen var att underlätta och stimulera läkemedelsföretagen att utveckla särläkemedel. I samband med detta bildades COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) som bland annat har till uppgift att bedöma klassificering av särläkemedel, utforma riktlinjer, vara rådgivande till kommissionen i policy-frågor och svara för internationellt samarbete med patientgrupper, forskare/ hälso- och sjukvård och regulatoriska myndigheter utanför EU. Den nya förordningen blev en grindöppnare för den här typen av läkemedel. Från att ha haft en handfull läkemedel för sällsynta sjukdomar har vi nu nära 70 godkända särläkemedel på marknaden och vi har nyligen klassificerat den tusende substansen potentiella produkter, berättar Kerstin Westermark, senior expert på Läkemedelsverket som sedan 2006 är ordförande i COMP. Administrativt och ekonomiskt stöd För företagen innebär förordningen att de får administrativt, vetenskapligt och ekonomiskt stöd, exempelvis genom befrielse från eller reduktion av regulatoriska avgifter. En av de största fördelarna för de lite större företagen är att de får tio års ensamrätt för sin produkt för den aktuella sjukdomsindikationen. För mindre företag eller enskilda forskare är gratis regulatorisk rådgivning en mycket betydelsefull stimulansåtgärd. Idag kan en ensam akademiker med en idé till nytt läkemedel göra en gratis ansökan om att få en substans klassificerad som ett särläkemedel, vilket innebär en större chans att substansen köps upp av ett större företag som sedan kan utveckla läkemedlet, säger Kerstin Westermark. Samma krav på kvalitet Godkännandet av särläkemedel går enligt samma procedur som för andra läkemedel och samma krav ställs på visad effekt och säkerhet. Den enda skillnaden är att man av förklarliga skäl inte kan kräva studier på lika många patienter. I vissa fall sker godkännandet under exceptional circumstances eftersom det inte är möjligt att få en lika omfattande klinisk dokumentation som för vanliga sjukdomar. Då ställs istället krav på företagen att göra uppföljningsstudier efter godkännandet. Ovanliga cancerformer vanligaste indikationen 40 % av de ansökningar som kommer in för klassificering är indicerade för sällsynta cancerformer. Glivec är ett av de mest betydelsefulla särläkemedel som godkänts. Andra exempel på särläkemedel är olika enzymersättningsmedel för medfödda metabola sjukdomar, cystisk fibros och olika blodsjukdomar. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket finns på Information från Läkemedelsverket 4:

18 Samma aktiva substans men olika information i produktresumé (SmPC) och bipacksedel Läkemedelsverket får återkommande frågor om varför bipacksedlar och SmPC:er kan skilja mellan originalläkemedel och generika och mellan generikaläkemedlen sinsemellan, och vad som kan göras åt dessa skillnader. Vi har tidigare informerat om orsaken till skillnaderna, men vi tar åter tillfället i akt att förklara situationen. Det är viktigt att påpeka att det faktum att en och samma läkemedelssubstans kan ha olika indikationer inte behöver medföra några medicinska risker. Läkemedelsverket säkerställer att nya generika är likvärdiga med originalpreparatet och att produktresumén inte är missledande på ett sätt som kan innebära risker för patienten. För läkemedel som bedömts som utbytbara på apoteken föreligger ingen verklig skillnad i effekt eller biverkningar, även om informationen kan se olika ut. Hur kan preparat som innehåller samma läkemedel ha olika indikationer? Det förekommer att nya generika av äldre läkemedelssubstanser har fler indikationer än vad originalpreparatet har. I vissa fall kan det vara så att generika saknar någon indikation på grund av att originalets patent fortfarande gäller för den indikationen. Den vanligaste orsaken till skillnader i indikationer är dock att originalläkemedlet är godkänt i enskilda länder (nationella procedurer) i Europa och de indikationer som godkänts kan skilja sig avsevärt mellan olika länder. När sedan ansökan om godkännande av ett generikapreparat skickas in sker detta vanligen i en EU-gemensam procedur (antingen den så kallade decentrala eller den ömsesidiga godkännandeproceduren). Ansökan skickas då till ett av länderna som har originalpreparatet godkänt och detta land ansvarar för godkännandeproceduren ( referensland ). Om referenslandet tidigare har godkänt en originalprodukt med en vidare indikation än den vi har i Sverige, så är detta lands myndighet positivt till att godkänna den indikation som originalet redan har i landet. Sverige kan då som medlemsland ifrågasätta den vidare indikationen och efterfråga dokumentationen för den. Referenslandet bedömer dokumentation för den vidare indikationen och övriga länder godkänner eller underkänner indikationen. Om det då är så att den vidare indikationen är godkänd i ett övervägande antal av medlemsländerna, och Sverige inte har mycket goda skäl att ifrågasätta den insända dokumentationen, kan Läkemedelsverket inte ensidigt hävda att indikationen för det nya generiska preparatet ska begränsas. Detta är i enlighet med den EU-gemensamma läkemedelslagstiftningen. Ett exempel på ovanstående, där originalet och flera äldre generika har smalare indikationer än ett nyare generiskt preparat är azatioprin, där originalet Imurel, godkänt i Sverige 1967 genom en nationell godkännandeprocedur, har indikationen: Transplantation. Systemisk lupus erytematosus då kortikosteroider inte gett resultat eller då resultaten uppnåtts med doser, som förorsakat biverkningar. Hos patienter med biverkningar kan man med hjälp av azatioprinterapi minska den nödvändiga underhållsdosen av steroider. De äldre generikapreparaten har en indikation som är mycket lik det svenska originalets indikation medan däremot det senast godkända generikapreparatet Immunoprin (godkänt 2010) har en betydligt vidare indikation: Immunoprin är indicerat som immunosuppressiv behandling som tillägg till immunosuppressiva preparat som är grundläggande i behandlingen. Immunoprin är indicerat i kombination med andra immunosuppressiva ämnen som profylax mot transplantatavstötning hos patienter som fått allogena njure-, lever-, hjärt-, lung- eller pankreastransplantat. Immunoprin används som en immunosuppressiv antimetabolit antingen ensamt eller, vanligare, i kombination med andra substanser (vanligen kortikosteroider) och/eller procedurer som påverkar immunsvaret. Terapeutisk effekt kan i- bland ses först efter veckor eller månader och innefatta en steroidbesparande effekt, och därigenom minska toxiciteten förknippad med hög dos och långvarig användning av kortikosteroider. Immunoprin är indicerat antingen ensamt eller i kombination med kortikosteroider och/eller andra läkemedel och behandlingar i svåra fall av följande sjukdomar, hos patienter som inte tål steroider eller som är beroende av steroider hos vilka det terapeutiska svaret är otillräckligt trots behandling med höga doser steroider: svår aktiv reumatoid artrit som inte kan kontrolleras med mindre toxiska substanser (sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel, DMARD) svår eller måttligt svår inflammatorisk tarmsjukdom (Crohns sjukdom eller Ulcerös colit) systemisk lupus erytematosus dermatomyosit och polymyosit autoimmun kronisk aktiv hepatit polyarteritis nodosa autoimmun hemolytisk anemi kronisk refraktär idiopatisk trombocytopen purpura Att olika preparat med samma aktiva substans kan ha olika indikationer är förstås inte tillfredsställande. Läkemedelsverket har drivit denna fråga inom EU-samarbetet och lagt fram olika förslag till åtgärder. Att harmonisera produktre- 18 Information från Läkemedelsverket 4:2012

19 suméerna för originalläkemedlen, så att dessa blir lika i alla EU-länder, är ett sådant förslag och en kontinuerlig översyn pågår. Om originalläkemedlet hade samma produktresumé i alla berörda länder skulle även alla generika för detta läkemedel erhålla samma informationstext i alla länder. I nuläget är det dock bara ett fåtal läkemedel per år som genomgår en sådan EU-gemensam harmoniseringsprocedur. I väntan på att informationen gås igenom kan läkemedelsmyndigheterna dock inte att vidta andra åtgärder än att informera förskrivare och patienter om den rådande situationen. De flesta nya originalläkemedel som godkänts efter 2008 och som utsätts för generikakonkurrens är antingen godkända via den centrala eller via den ömsesidiga proceduren, och har därmed en i alla länder gemensam informationstext. Generika till dessa nya läkemedel kommer därför också att få produktresuméer som är likalydande i hela EU. Problemet med olika indikationer för olika fabrikat av samma aktiva substans kommer dock att kvarstå för generika till äldre originalläkemedel som ännu inte fått sina produktresuméer harmoniserade. I de fall som indikationsskillnaden beror på ett ännu inte utgånget patent för originalläkemedlet så kan tillståndsinnehavaren för ett generikum ansöka om att få även den nya indikationen godkänd när originalets patent går ut. Nitroglycerin Recip indraget på grund av stabilitetsproblem Den 24 april drogs kärlkrampsmedicinen Nitroglycerin Recip in från marknaden på grund av kvalitetsproblem. Läkemedlet beräknas vara indraget under cirka fyra månader. Patienter som för närvarande använder medlet rekommenderas att kontakta sjukvården för att få alternativt läkemedel utskrivet. Företaget drog in alla tillverkningssatser av Nitroglycerin Recip den 25 april Orsaken var stabilitetsproblem som påvisades vid efterkontroll. Företaget beräknar att det tar cirka fyra månader att åtgärda kvalitetsproblemen så att produkten åter kan släppas ut på marknaden. Nitroglycerin Recip är ett snabbverkande läkemedel som placeras under tungan och används för att behandla akuta attacker av kärlkramp. Läkemedlet är godkänt i styrkorna 0,25 och 0,5 mg. Ett annat, men mindre snabbverkande, nitroglycerinläkemedel är Suscard buckaltablett (som liksom sprayerna innehåller glyceryltrinitrat) och som kan användas både förebyggande och för akut behandling. Tabletten löser dock inte upp sig lika snabbt som Nitroglycerin Recip och effekten uppnås därmed långsammare. Suscard finns dock för närvarande inte tillgängligt på marknaden. För patienter där det är svårt att hitta en likvärdig behandling med godkänt läkemedel finns det möjlighet att ansöka om licens för ett kortverkande, i Sverige ej registrerat, nitroglycrinpreparat. För anvisningar om licensförskrivning, se länk: Rekommendation till patienter Patienter som använder Nitroglycerin Recip rekommenderas att kontakta sjukvården för att få alternativt läkemedel förskrivet. Rekommendation till sjukvården Nyinsättning I första hand rekommenderas någon av nitroglycerinsprayerna Glytrin eller Nitrolingual. Ersättning för patienter som behandlas med Nitroglycerin Recip Patienter som behandlas med Nitroglycerin Recip bör kontakta sin läkare för att få recept på annat läkemedel under den tid som bristsituationen kommer att bestå. Om möjligt bör patienterna istället få Glytrin eller Nitrolingual. Det är viktigt att patienterna får god information om hur produkterna ska användas. Information från Läkemedelsverket 4:

20 Tillfällig brist på Betapred injektionsvätska Under försommaren rådde det brist på injektionsvätska Betapred (betametason) 5 1 ml, vilket resulterade i att även lagret för förpackningsstorleken 1 5 ml nästan tog slut. Sverige ej registrerat betametsasonpreparat i form av injektionsvätska. För anvisningar om licensförskrivning, se Läkemedelsverkets webbplats Företaget uppgav i slutet av maj att leverans av Betapred injektionsvätska förväntades tidigast i mitten av juni. För de patienter som inte kan behandlas med Betapred i tablettform finns möjligheten att ansöka om licens för ett i Pradaxa tydligare information till patienter och förskrivare för att minska blödningsrisken Tydligare vägledning bör ges till läkare och patienter för att minska den blödningsrisk som är förknippad med antikoagulantiabehandling. Det konstaterar EMAs (European Medicines Agency) vetenskapliga kommitté, CHMP, efter en utredning och föreslår därför att produktinformationen uppdateras. Pradaxa förskrivs för att förebygga stroke och systemisk emboli hos vuxna patienter som har genomgått elektiv total protesoperation i höft- eller knäled och till vuxna patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer. Förekomsten av blödningar med dödlig utgång har varit lägre efter marknadsföringen av Pradaxa jämfört med vad som observerades i de kliniska prövningar som genomfördes inför godkännandet av läkemedlet. CHMP konstaterar att nytta-riskbalansen för Pradaxa är fortsatt positiv och att läkemedlet är ett viktigt alternativ till andra antikoagulantia. Rådgivningen till läkare och patienter behöver dock uppdateras och förstärkas för att ge tydligare vägledning för en bättre användning av läkemedlet. Följande uppdateringar rekommenderas i produktinformationen för Pradaxa: Patienter ska akut söka läkarvård om de ramlar eller skadar sig under pågående behandling, speciellt om de skadar huvudet, på grund av risk för blödning. Pradaxa ska inte användas tillsammans med andra antikoagulantia, förutom under en period när behandlingen ändras till eller från Pradaxa. Pradaxa ska inte användas hos patienter med skada eller tillstånd som kan leda till en ökad risk för en större blödning. Njurfunktionen bör undersökas hos alla patienter innan en behandling med Pradaxa inleds och upprepas om försämring av njurfunktionen kan misstänkas. Sök läkemedelsfakta 20 Information från Läkemedelsverket 4:2012