Dupuytrens kontraktur och injektionsbehandling med Collagenase Clostridium Histolyticum (CCH)

Transkript

1 Dupuytrens kontraktur och injektionsbehandling med Collagenase Clostridium Histolyticum (CCH) Uppdragsgivare Anders Amilon, Kurt Pettersson Handkirurgiska kliniken USÖ Ansvariga Georg Lohse, Gunnel Westberg, Göran Liljegren och Ylva Nilsagård Bakgrund Dupuytrens kontraktur är en vanlig handsjukdom som beror på att palmarfascian i handflatan skrumpnar och drar ihop sig varvid patientens fingrar kroknar. Man kan palpera en sträng som går från handflatan och ut till fingrets grund- eller mellanfalang som ger kontrakturer i metacarpophalangeal- (MP) och/ eller proximala interphalangeal-lederna (PIP). Kontrakturerna kan vara mer eller mindre uttalade (1). Globala prevalensen är beräknad till mellan 3 40 % och generellt mera prevalent bland vita med nordeuropeiskt ursprung än bland färgade. Data kring etnisk prevalens är dock sparsam (2). Behandlingen har hitintills bestått av operation där man avlägsnar fasciesträngen för på så sätt kunnat sträcka ut fingret. Resultatet blir ofta mycket bra men tyvärr finns hos många patienter en tendens till återfall. Dessutom kan komplikationer i form av nervskador eller defekt sårläkning uppstå. Under de senaste åren har det utvecklats läkemedel med den aktiva substansen Collagenase Clostridium Histolyticum (CCH) Xiapex, för behandling av Dupuytrens kontraktur. Det är ett ämne som sprutas in i Dupuytrensträngen och löser upp denna. Dagen efter injektionen försöker man att passivt sträcka ut fingret för att få strängen att brista. Injektionen kan upprepas upp till tre gånger per sträng med cirka fyra veckors mellanrum. Kostanden är cirka 6500 kr per injektion. På senare tid har ett ökat antal patienter önskat genomgå denna behandling i stället för operation. För att kunna besvara frågan om metodens effektivitet genomfördes en systematisk kunskapssammanställning av tillgängliga studier. 1

2 Metod Litteratursökning i databaserna PubMed, Cochrane Library och Cinahl genomfördes med sökorden: Dupuytren s contracture OR collagenase, treatment dupuytren s, treatment Dupuytren s disease, Dupuytren s collagensae, therapy Dupuytren s, Dupuytren s contracture treatment, injecteble collagenase clostridium, collagenase clostridium histolyticum, collagenase clostridium, Xiapex, Xiaflex. Databassökning genomfördes under juni 2011 och inkluderade studier publicerade t.o.m. maj Inklusionskriterier Begränsningar gjordes till kliniska studier på vuxna, publicerade på engelska eller skandinaviska språk. Sökresultat Totalt hittades 123 potentiellt relevanta abstrakt. Studier som enbart behandlade kirurgi i någon form eller andra behandlingsformer exkluderades liksom jämförande studier som behandlade andra medicinska områden. Efter genomläsning återstod 6 studier som svarade mot vår frågeställning (figur 1). Dessa utgjordes av fyra randomiserade studier, en fas IIstudie utan kontroll och en uppföljningsstudie. Studierna återkom med olika frekvens i de olika databaserna. Figur potentiellt relevanta abstrakt 117 exkluderade på grund av annan frågeställning eller bristande relevans 6 kliniska studier 4 randomiserade studier 2 studier utan kontrollgrupp 2

3 Kvalitetsbedömning av granskade studier För de randomiserade studierna användes SBU:s granskningsmall för randomiserad kontrollerad prövning. De två icke randomiserade studierna bedömdes med SBU:s mall för kohortstudier. Granskning/dataextraktion Två oberoende granskare läste var för sig alla potentiellt relevanta abstrakt. Eventuell oenighet löstes genom diskussion. Därefter togs beslut om vilka artiklar som skulle inkluderas. För en sammanfattande beskrivning och metodologisk bedömning av artiklarna, se tabell 1. Resultat Fyra randomiserade studier (4-7), en fas II studie utan kontroll (3) och en uppföljningsstudie efter åtta år inkluderades (8). Tre av de randomiserade studierna bedömdes ha medelhög kvalitet (4, 6-7) medan en bedömdes ha låg kvalitet (5). Studierna inkluderar män och kvinnor med Dupuytren s kontraktur i MP- och PIP-leder som behandlas med injektion av CCH med efterföljande extensionsbehandling av behandlad led. Det primära effektmåttet i samtliga studier var hur stor andel av patienterna som hade en kvarvarande kontraktur om fem grader eller mindre i det behandlade fingret cirka 30 dagar efter sista injektionen. Badalamente et al (3) studerade i en fas II-studie på 6 patienter i ökande dos vilken dos av CCH som var optimal för behandling av Dupuytren s kontraktur. Den optimala dosen visade sig vara U för att uppnå bästa terapeutiska effekt. Därefter behandlades 29 patienter med CCH ( U) i 44 MP leder, 9 PIP leder och 1 tumme. Studiens resultat visade att 82 % av behandlade MP-leder och 44 % av behandlade PIP-leder nådde uppsatt behandlingsmål dvs extensionskontraktur 5. En patient med Dupuytren s kontraktur i MPled och 2 i PIP-led fick opereras då de inte nådde utfallsmåttet. Studien bedömdes vara av medelhög kvalitet. Samma forskningsgrupp publicerade en randomiserad studie (4) där 18 patienter fick CCH i MP-led och 18 fick placebobehandling. Tretton patienter med Dupuytren s kontraktur i PIP-led fick CCH och 6 patienter fick placebo. Studien visade signifikant fler patienter med kontraktur 5 och full extensionsförmågan hos de patienter som fått CCH behandling jämfört placebogruppen. Gripstyrkan var oförändrad. Denna studie bedömdes vara av medelhög kvalitet. Ytterligare en randomiserad studie av Balamente et al (5) publicerades 2007 med 35 patienter där 23 patienter fick CCH och 12 patienter fick placebo. Studien talar för signifikant högre grad av uppsatt utfallsmått, kontraktur noll grader eller mindre i CCH- gruppen jämfört med placebogruppen. Denna studie bedömdes vara av låg kvalitet. Hurst et al (6) i samma forskningsgrupp som nämnts ovan publicerade 2009 ytterligare en randomiserad studie, CORD I med 2:1 randomisering. Trehundraåtta patienter inkluderades varav 204 patienter behandlades med CCH och 104 patienter fick placebo. Sextiosju procent hade i CCH-gruppen hade kontraktur 5 i det behandlade fingret cirka 30 dagar efter sista injektionen jämfört med 7 % i placebogruppen. Studien bedömdes vara av medelhög kvalitet Studien CORD II av Gilpin et al som publicerades 2010 (7) hade liknande design som CORD I. I studien ingick 66 patienter där 45 patienter fick CCH behandling och 21 patienter fick placebo. Den CCH-behandlade gruppen uppnådde behandlingsmålet 5 kontraktur hos 3

4 44 % av patienterna jämfört med 5 % placebogruppen i samtliga behandlade leder. Behandling i enbart PIP-leder nådde dock inte signifikant effekt jämfört med placebo. Denna studie bedömdes vara av medelhög kvalitet. En långtidsuppföljning efter 8 år av patienterna i studien av Badalamente et al (4) har publicerats (8). Patienterna kontaktades via brev eller telefon. Endast 8 av 23 patienter kunde följas upp. Recidiv definierades som ökning av extensionsdefekt i förhållande till bästa uppmätta sträckförmåga efter injektion med CCH. Återfall för kontraktur i MP-led var 67 % och i PIP- led 100 %. Studien är av låg kvalitet. Biverkningar De flesta biverkningar som rapporterats har varit lokala reaktioner som smärta, svullnad, hematom, ömhet och/ eller lymfkörtelsvullnad regionalt. Symtomen har gått tillbaka inom 14 dagar. I två av studierna har dock rapporterats enstaka allvarliga komplikationer. Hurst et al (6) redovisar tre allvarliga komplikationer i form av två senrupturer och ett fall av komplext smärtsyndrom. Gilpin et al (7) rapporterar en allvarlig komplikation med flexorsenruptur i lillfinger och en patient med sensibilitetsförändring. Sekundära utfallsmått Greppstyrka studerades i studierna av Badalamente et al (4,5), Hurst et al (6) samt Gilpin et al (7). Ingen förändring av greppstyrkan noterades i någon av dessa studier. Förutom effekten på extension mättes även effekten på flexion i två studier (4, 7). Flexionen förändrades dock inte i någon av studierna. Övrig behandling I samtliga studier där injektion av CCH gavs rupturerades strängen dagen efter genom passiv extension. Nattskena i hemmet ordinerades i 4 månader efter extensionsövningar. Massage med vitamin E gavs i tre studier (3-5). Återfall Som återfall definieras en ökning av sträckdefekten i förhållande till den bästa uppmätta sträckförmågan efter injektion. I en uppföljning av Watt et al (8) kunde 8 av 23 patienter följas upp efter 8 år. Återfall av kontraktur i MP leden var 67 % och i PIP leden 100 %. I studien Balamente et al (3) fick 3 av 34 fingrar recidiv i MP-leden efter 2 år och av de 9 som fick injektion i PIP-leden fick en ett återfall efter tre månader. I studien av Badalamente et al (4) uppvisade 4 av 18 återfall i MP-leden och 4 av 13 i PIP-leden efter cirka 4 år. I den andra studien (5) av samma forskningsgrupp sågs 5 återfall av 54 behandlade leder efter 2 år. Inga återfall noterades efter 90 dagar i studien av Hurst et al (6) eller efter 1 år i Gilpin et al (7). Studiernas kvalitet Tre av studierna bedömdes vara av medelhög kvalitet (4, 6-7). Övriga var av låg kvalitet. Sällan framgår hur många patienter som exkluderades före randomisering och varför vilket ökar risken för selektionsbias. Exklusionkriterier anges sällan och inklusionskriterier är ofta dåligt definierade. Randomiseringsprocessen och blindningen är i flertalet studier otydligt beskriven och det är svårt att avgöra om fördelningen är slumpmässig och oförutsägbar. Bortfallet i det korta perspektivet i studierna är genomgående lågt. Följsamheten till 4

5 behandling kan i många fall vara svåra att bedöma pga. otydlighet i framställningen. Detsamma gäller övrig behandling av leden. Det primära effektmåttet är i alla studier definierat på förhand och adekvat redovisat och beskrivningen av den minsta kliniska relevanta förändringen tydlig. Effektmåttet mellan studierna är jämförbart då samtliga studier haft utfallsmåttet 5 kontraktur. Oklarhet föreligger dock vilka instrument man använt för att mäta effekterna. De sekundära effektmåtten är i många fall dåligt definierade och redovisade. Powerberäkning har endast redovisats i studien Hurst et al (6). Fyra av de sex studierna är utförda av samma forskningsgrupp. Pågående studier En sökning på visar att där finns 23 studier registrerade. Av dessa hade 5 andra frågeställningar, 5 rekryterade ännu inte patienter, 4 rekryterade fortfarande, 4 var slutförda men ännu inte publicerade. Fyra studier finns med i det material vi här redovisar och 1 är nytillkommen. Den nytillkomna har efter genomläsning bedömts sakna relevans för vår frågeställning. Flertalet av ovanstående studier är prospektiva kohortstudier utan kontrollgrupp och endast tre är randomiserade studier. Jäv Arvoden eller förmåner till författarna från läkemedelstillverkaren har förekommit i tre av studierna (3-4, 6) och någon form av stöd eller författarhjälp från olika organisationer har förekommit i alla studier. D Gilpin och S. Coleman i Gilpin et al (7) äger aktier i Auxillium Pharmaceuticals, och medförfattare äger optioner, dessutom sitter en medförfattare i företagets styrelse. Auxillium Pharmaceuticals har även bidragit med ekonomiskt stöd till studien. Diskussion Användandet av Collagenase Clostridium Histolyticum vid behandling av Dupuytrens kontraktur är begränsat till ett fåtal studier och ett fåtal forskargrupper. Totalt fann vi endast fyra RCT (4-7) samt en uppföljningsstudie (8) och en fas II studie utan kontroller (3). Den metodologiska kvaliteten är medelhög eller låg. Framförallt i de äldre studierna av Badalamente et al (3, 5) där den mest framträdande metodologiska svagheten urvals- och randomiseringsprocessen, men även blindningen av deltagare och försöksledare är bristfälligt beskrivet. Detta faktum gör att bedömningen av metodens effektivitet blir svårare. De tre senare publikationerna (4, 6-7) är dock metodologiskt bättre och resultatmässigt pekar de åt samma håll. D.v.s. att metoden är både säker och effektiv i det korta och medellånga perspektivet. En stor brist vid bedömning av metodens effektivitet är att ingen studie finns som jämför den med den idag etablerade och mest använda metoden, kirurgisk behandling. Förekomsten av allvarliga biverkningar är mycket små, med endast fyra fall (0.5 %) beskrivna. Tre av dessa var senrupturer. Detta kan jämföras med 0.2 % som angivits efter kirurgi (6-10). I övrigt är det endast mindre biverkningar såsom övergående svullnader och lokal irritation som går tillbaka inom 14 dagar. Jämfört med kirurgi som ofta (10) åtföljs av komplikationer med bl.a. 5

6 ledstelhet (11) är biverkningarna hittills få. Andra komplikationer som nämns efter kirurgi är nervskada ( %), kärlskada ( %) och infektioner ( %) (2, 12-14). Vid injektionstekniken i ovan granskade studier har ultraljud används för att identifiera en säker zon mellan hud och flexorsena för att undvika att hamna i senan med injektionen (3-4). Om det föreligger en inlärnings komponent vid injektion och/ eller om tekniken i sig är svår att utföra går inte att avgöra utifrån tillgängliga studier. Förhållandet att endast få forskargrupper har utvärderat metoden och att det finns ett jävsförhållande mellan läkemedelstillverkaren och studiegrupperna gör att risken för falskt positivt resultat föreligger. Det primära utfallsmåttet, minskning av extensionskontraktur till 5 sträckdefekt inom 30 dagar är relevant kliniskt och jämförbart med det som används i kirurgiska studier. Långtidseffekterna går inte att bedöma med den information som nu finns tillgänglig. Det förekommer endast en studie med längre uppföljning (8), där bara 8 av 23 gick att följa upp efter 8 år vilket gör resultaten svårtolkade. Återfall efter kirurgi ligger på mellan 27 och 80 % (16). Vilket gränsvärde för extensionsdefekt man har för att klassificera ett recidiv eller otillfredsställande effekt kan diskuteras. Medelvärdet i studierna för detta var 22 för MP. Indikationen för operation anses föreligga vid kontraktur >60 % eller 50 sträckdefekt. I flera av studierna görs flera injektioner för att uppnå fullgott resultat. Om behandlingen kan upprepas efter flera år med positivt resultat finns inte beskrivet. Däremot finns uppgifter om att patienter med tidigare kirurgiskt ingrepp svarar lika bra på CCH injektion som icke opererade (7). Det förefaller av hittills redovisade resultat som effekten är bättre på kontraktur i MP-leden än i PIP-leden både på primärt resultat och beträffande återfall. Hälsoekonomiska aspekter och kostnadseffektivitet kan inte bedömas på grund av att underlag för detta saknas. Slutsats Det vetenskapliga underlaget för att bedöma om CCH är likvärdig eller bättre än kirurgisk behandling av Dupuytren s kontraktur saknas helt då inga jämförande studier finns ( OOO). Ett måttligt starkt stöd finns för att CCH i det korta och medellånga perspektivet har god effekt Dupuytren s kontraktur i jämförelse med placebo ( O). Ett måttligt starkt stöd finns för att biverkningarna och riskerna med behandlingen är låga ( O). Underlag för att bedöma effekterna på lång sikt och de hälsoekonomiska effekterna saknas ( OOO). 6

7 Referenser 1. ShihB, Bayat A. Scientific understanding and clinical management of Dupuytren Disease. Nat Rev Rheumatol Dec;6(12): Epub 2010 Nov Loos B, Puschkin V, Horch RE. 50 years experience with Dupuytren's contracture in the Erlangen University Hospital--a retrospective analysis of 2919 operated hands from 1956 to BMC Musculoskelet Disord Jul 4;8: Badalamente M, Hurst L, Brook S. Enzyme Injection as nonsurgical Treatment of Dupuytren s Disease. JHS 2000:25A: Badalamente M, Hurst L, Brook S, Hentz V, Alto P. Collagen as a Clinical Target: Nonoperative Treatment of Dupuytren s Disease. JHS 2002;27A: Badalamente M, Hurst L. Efficacy and Safety of Injectable Mixed Colllagenase Subtypes in the Treatment of Dupuytren s Contracture JHS 2007;32A: Hurst L, Badalamente M, Hentz V, Hotchkiss R, Kaplan T, Meals R, Smith T, Rodzvilla J. Injectable Collagenase Clostridium Histolyticum for Dupuytren s Contracture N Engl J Med 2009;361: Gilpin D, Coleman S, Hall S, Houston A, Karrasch J,Jones N. Injectable Collagenase Clostridium Histolyticum: A New Nonsurgical Treatment for Dupuytren s Disease JHS, Vol 35A: December Watt A, Curtin C, Hentz V. Collagenase Injection as Nonsurgical Treatment of Dupuytren s Disease: 8.Year Foolow-Up JHS, Vol 35A: April Zhang AY, Curtin CM, Hentz VR. Flexor tendon rupture after collagenase injection for dupuytren contracture: case report. J Hand Surg Am Aug;36(8): E-pub 2011 Jun Bulstrode NW, Jemec B, Smith PJ. The complications of Dupuytren s contracture surgery. J Hand Surg Am Sep;30(5): Rodrigo JJ, Niebauer JJ, Brown RL, Doyle JR. Treatment of Dupuytren s contrcture. Long-term results after fasciotomy and fascial excision. J Bone Joint Surg Am Apr;58(3): Coert JH, Nérin JP, Meek MF. Results of partial fasciectomy for Dupuytren disease in 261 consecutive patients. Ann Plast Surg Jul;57(1): Sennwald GR. Fasciectomy for treatment of Dupuytren s disease and early complications. J Hand Surg Am Sep;15(5): Denkler K. Dupuytren s fasciectomies in 60 consecutive digits using lidocaine with epinephrine and no tourniquet. Plast Reconstr Surg Mar;115(3): Becker G.W, Davis T.R.C. The outcome of surgical treatment for primary Dupuytren s disease-a systematic review. J Hand Surg Eur vol 2010 ;35E:8: Dias JJ, Braybrooke J. Dupuytren S contracture: an audit of the outcomes of surgery. J Hand surg (Britishand European Volume) B;5:

8 Tabell 1 Sammanställning av extraherad data och bevisvärde för inkluderade studier Författare År, ref Land Studiedesign Antal patienter i interventionsrespektive kontrollgrupp Intervention Jämfört med Utfallsmått Resultat Kommentar Badalamente M et al 2000 (3) USA Öppen fas IIstudie Singelcenter Frågeställning: Att pröva klinisk säkerhet och effekt vid injektion av CCH 35 personer med Dupuytren s kontraktur Ålder: medel 64 (11) 32 män 3 kvinnor MP=34 PIP=9 Tumme=1 Pat 1-6 enligt dosökande protokoll 300, 600, 1200, 2400, 4800, samt 9600U CCH, därefter samtliga U. MP: 0.25ml PIP: 0.20ml Upprepade injektioner gavs till 15 patienter med 4 och 6 veckors mellanrum om effekt uteblev Ej tillämpbart Leder som når 0-5º extension. Mättillfälle: dag 7 och 14 samt efter 1, 2, 3, 6, 9 och 12 mån. Pat 1-6: (dos U) ingen effekt. Pat 7-35 (10 000U): MP: 28/34 (82 %) hade effekt en person behövde senare kirurgi PIP: 4/ 9 (44 %) hade effekt. Två personer behövde senare kirurgi. Medelhög kvalitet Badalamente M et al. (4) 2002 Delstudie 1 USA Fas II-studie, randomiserad, placebokontrollerad Singelcenter Frågeställning: Bortfall: 1 49 personer med kontraktur i MP (36) och i PIP (13). Ålder: Medel 64.3 år En injektion CCH U MP: 0.25ml PIP: 0.20ml Behandlingen kunde ges max 4 gånger. Placebo (NaCl) Efter 1 mån gavs CCH-injektion. Leder som når 0-5 extension. Mättillfälle: dag 7 och 14 samt efter 1, 2, 3, 6, 9 och 12 mån MP: 14/ 18 (78 %) hade effekt inom 1 mån, resterande 4 efter andra injektionen Placebo: 2/ 18 (11 %) hade effekt. 10 personer hade effekt Medelhög kvalitet Powerberäkning saknas 8

9 Att pröva klinisk säkerhet och effekt vid CCHinjektion MP: 31 män 5 kvinnor PIP: 11 män 2 kvinnor I=18 MP/ 7 PIP K=18 MP/ 6 PIP Vid måluppfyllelse efter första injektionen kunde man påbörja behandlingen av fler kontrakturer hos samma patient. Maximal total dos U. Patienterna följdes upp till 5 år. efter första CCHinjektionen, två efter andra och en efter tredje. Tre personer behövde kirurgisk åtgärd. PIP: 5/ 7 (71 %) hade effekt efter första CCHinjektionen och en efter andra. En person hade ingen effekt. Bortfall: 0 Placebo: 0/ 6 hade effekt. Fyra personer hade effekt efter första CCHinjektionen, en ingen effekt och en föll bort ur studien. Badalamente M et al. (4) 2002 Delstudie 2 USA Randomiserad, placebokontrollerad, dos-respons studie Multicenter (2) Frågeställning: Är U en säker och 80 personer med kontrakturer i MP (55) eller PIP (25) Ålder: Medel 63.9 år 64 män 16 kvinnor CCH-injektion 2500U: U: U: 23 MP: 0.25ml PIP: 0.20ml Placebo (NaCl) Efter 1 mån gavs CCH-injektion U. Antal leder som når 0-5 extension Mättillfälle: dag 7 och 14 samt efter 1, 2, 3, 6, 9 och 12 mån. MP: Fyra återfall under 4 år PIP: Fyra återfall under 3.8 år MP10 000U: 18/ 23 (78 %) hade effekt inom 1 mån. MP 5000U: 10/ 22 (45 %) hade effekt inom 1 mån. MP 2500U: 9 av 18 (50 %) hade effekt inom 1 mån. MP Placebo: Ingen effekt PIP: effekter för samtliga koncentrationer men mest 70 % för U. Medelhög kvalitet Högt bevisvärde beträffande dos-respons 9

10 Badalamente M et al. (5) 2007 USA korrekt dos? Fas III-studie. Randomiserad, placebokontrollerad som sedan bröts och där 19 personer med utebliven effekt fortsatte till fas 2 för ytterligare behandling Randomisering sker för respektive led Placebo:17 Bortfall anges ej 35 vuxna personer med kontraktur 20º i MP (31) och/ eller PIP (31) i minst 1 finger Ålder: Medel 61 år (8.5) 28 män 7 kvinnor I: 14 MP/9 PIP K: 7 MP/5 PIP U CCHinjektion vid max 3 tillfällen Placebo (NaCl) Antal leder som når 0-5 extension Mättillfälle: dag 1, 7 och 14 samt efter 1, 2, 3, 6, 9 och 12 mån efter senaste injektion MP: 1 återfall under 2 år PIP: 1 återfall under 1 år. MP: 12/ 14 (86 %)hade effekt efter sista injektionen PIP: 9/ 9 hade effekt efter sista injektionen. Placebo: ingen effekt Fas 2: MP:14/ 16 (88 %) hade effekt efter sista injektionen PIP: 13/ 19 (68 %) hade effekt efter sista injektionen Återfall för 5 (leder) 12 mån efter sista injektionen. Låg kvalitet Powerberäkning saknas Hurst L et al. (6) 2009 USA Fas III studie, Randomiserad, placebokontrollerad med påföljande öppen fas Randomisering för respektive led i block om 6, Bortfall: vuxna med >20 extensionsdefekt i MP (203) eller PIP (103) Sept 2007-dec 2007 Ålder: Medel 63 år Max 3 injektioner med CCH (0.58 mg/ml) MP: 0.25ml PIP: 0.20ml Placebo (sockerlösning). Antal leder som når 0-5 extension Mättillfälle: Dag 1, 7 och 30 dagar efter respektive injektion samt 90 dagar efter MP: 77 % hade effekt efter sista injektionen PIP: 40 % hade effekt efter sista injektionen Placebo: 7 % hade effekt 39 % hade effekt efter en injektion. Medelhög kvalitet 10

11 stratifierat för allvarlighet Multicenter (16) 245 män 63 kvinnor sista injektion Gilpin D et al (7) 2010 Australien Watt A et al (8) 2010 Frågeställning: Effekt av CCHinjektion Randomiserad, placebokontrollerad studie med 64 personer som Vid utebliven effekt av första injektion gavs ytterligare injektion i 9 mån. Randomisering 2:1, stratifiering efter allvarlighet och i block om 6 för respektive centra. 8 års-uppföljning av Badalamente, 2002 (4). I: 133 MP/ 70 PIP K:69 MP/ 34 PIP Bortfall: 2 66 vuxna med º kontraktur i MP eller º i PIP i minst 1 finger. Ålder: Medel 63.8 år (9) 56 män 10 kvinnor I: 20 MP/ 25 PIP K: 11 MP/ 10 PIP Bortfall: 2 i sluten fas och 6 i öppen fas. Uppföljning av 8 av 23 primärt Max 3 injektioner per led med CCH (0.58 mg/ ml) och max 8 injektioner totalt per person Recidiv (ökad extensionsdefekt jämfört med tidigare Placebo Antal leder som når 0-5 extension Mättillfällen: 1, 7 och 30 dagar 3,6,9,12 månader efter sista injektion. Extensionsdefekt Frågeformulär I-MP: 13/ 20 (65 %) hade effekt 1 mån efter sista injektionen I-PIP: 7/ 25 (28 %) hade effekt 1 mån efter sista injektionen Placebo: MP: 1/ 11 (9.1 %) PIP: 0/ 10 Inga recidiv sågs för de 20 personer som haft effekt av behandlingen efter 12 mån. MP: 4/ 6 (67 %) hade recidiv Medelhög kvalitet Powerberäkning saknas Låg kvalitet 11

12 USA inkluderade patienter som fått CCH-injektioner Ålder (vid uppföljning): MP: median 67 år PIP: median 82 år uppnått resultat) Frågeställning: Resultat 8 år efter CCHinjektioner (Patienttillfredsställelse) Mättillfälle: 8 år efter avslutad behandling PIP: 2/ 2 hade recidiv Recidiv motsvarade i medeltal kontrakturer på 22º vilket inte motsvarar indikation för operation Patienttillfredsställelsen god Ej angivet MP:6 PIP: 2 I = interventionsgrupp, K = kontrollgrupp, MP-metacarpophalangeal led, PIP= proximal interphalangeal led, CCH = Collagenase clostridium histolyticum 12

13 Tabell 2 Sammanfattande resultattabell för metacarpophalangealleder (MP) Effektmått Förbättring kontraktur 0 5 Studiedesign Antal patienter (antal studier) RCT 290 (4) Absolut effekt i behandlings grupp (min-max) 76 % (70-82 %) Relativ risk (95 % KI) 10,00 ( ) Absolut effekt per 1000 patienter Vetenskapligt underlag 690 Måttligt starkt Underlag Ο Kommentar - Oklar randomisering, powerberäkning och blindning saknas. Samma forskningsgrupp i samtliga studier. + Stor behandlingseffekt och samstämmiga resultat. Tabell 3 Sammanfattande resultat för proximala interphalangealleder (PIP) Effektmått Förbättring kontraktur 0-5 Studiedesign Antal patienter (antal studier) RCT 166 (4) Absolut effekt i behandlings grupp (min-max) 44 % (35-53 %) Relativ risk (95 % KI) 11,92 ( ) Absolut effekt per 1000 patienter Vetenskapligt underlag 400 Måttligt starkt Underlag Ο Kommentar - Oklar randomisering, powerberäkning och blindning saknas. Samma forskningsgrupp i samtliga studier + Stor behandlingseffekt och samstämmiga resultat. 13