1. Bakgrund och syfte; Svenska Neuroregister, NEUROreg

Transkript

1 1 / 87

2 1. Bakgrund och syfte; Svenska Neuroregister, NEUROreg Från MS-register till Neurologiregister Vid mitten av 1990-talett inleddes ett samarbete mellan samtliga svenska neurologiska universitetskliniker för att bygga upp en gemensam struktur för registrering av patienter med multipel skleros, MS. Detta arbete utmynnade i en databasstruktur som från början var avsedd som ett stöd för det patientrelaterade arbetet men som också gjorde det möjligt att lokalt sköta såväl kvalitetskontroll som verksamhetsuppföljning. Svenska multipel sklerosregistret, SMSreg, kunde lanseras officiellt sedan vi erhållit medel ekonomiskt stöd från Socialstyrelsen/SKL Utvecklingen av SMSreg och erfarenheten av fördelarna för användarna att arbeta registerbaserat väckte småningom önskemål bland neurologer att arbeta på ett likartat vis även med andra sjukdomar. Fördelen med den struktur som SMSreg utvecklat är att det med måttliga arbetsinsatser och ekonomiska medel går att utveckla register för andra sjukdomar det viktigaste är att välja sjukdomsspecifika mått på sjukdomsaktivitet och funktionshinder och att anpassa listan över medicinska och andra behandlingar påbörjades därför arbetet med andra sjukdomsgrupper inom SMSreg. Från 2010 kan man i registret arbeta med Guillain- Barrés syndrom, sedan 2011 även med myastenia gravis (MG) och sedan 2012 med narkolepsi och Parkinsons sjukdom. Under 2014 har registren för svår vaskulär huvudvärk, HVreg och epilepsi, EPreg tillkommit. Under hösten 2014 kommer ett register för amyotrofisk lateralskleros (ALS) och besläktade tillstånd att lanseras, Motorneurosjukdomsregistret, MNDreg. SMSreg har därmed blivit ett sant Neuroregister! Detta fick ett kraftfullt stöd då SMSreg/NEUROreg i ansökan om medel från SKL inför 2012 fick förstärkt budget för en ansökan där utveckling av övriga delregister var en central komponent. Organisation: Under 2013 har delregistren i NEUROreg enats om principer för samarbetet och organisation, den senare framgår av Figur 1. 2 / 87

3 En grundläggande princip är att varje delregister har ett fullständigt ansvar för respektive registers innehållsmässiga utveckling och därtill disponerar sina egna data. Delregistren samarbetar dock vad gäller teknisk plattform, upphandling av denna och förvaltar de gemensamma medlen. Figur 1. Svenska Neuroregisters organisation Huvudmannaskap: Sedan 2013 har Karolinska Universitetssjukhusets styrelse accepterat det centrala personuppgiftsansvaret för det utvidgade NEUROreg. SMSregs registerhållare är tillsvidare registerhållare för det sammanhållna NEUROreg. Inomprofessionell förankring: En prinicp för deltagande i NEUROreg är att varje delregister har ett brett stöd bland de kliniker som arbetar med respektive sjukdom. Detta är viktigt eftersom registrering av data förutsätter gemensamma definitioner och val av parametrar. Därför blir den professionella förankringen viktigt för alla delregister. Svenska Neurologföreningen accepterade 2001 ett övergripande ansvar för SMSreg och överlät till registrets styrgrupp att ansvara för dess upprättande och drift grundades Svenska MS- Sällskapet (SMSS), för övrigt på initiativ från SMSreg styrgrupp. Härefter har SMS styrgrupp utsetts av SMSS styrelse och SMSreg har kommit att fungera som en av SMSS arbetsgrupper. Arbetet med att utveckla ett delregister för Parkinsons sjukdom ålades en styrgrupp utsedd av SweMoDis (Swedish Movement Disorder) och SwePar (Swedish Parkinson s Disease) organisationerna, två föreningar som ansvarar för den vetenskapliga respektive kliniska förankringen av PARKreg. Epilepsiregistret har förankring i Epilepsisällskapet. Svenska Neurologföreningen följer nära arbetet med NEUROreg och är uttalat positivt till utvecklingen, diskussioner om ett formellt fadderskap av Neurologföreningen visavi NEUROreg har initierats. En begränsning i detta är att Neurologföreningen är en organisation för läkare medan registerarbetet och NEUROregs utveckling är en angelägenhet för flera 3 / 87

4 professioner, dvs även sjuksökterskor, sjukgymnaster, arbetsterapeuter, forskare, mfl. Tabell 1 visar antalet patienter som oktober 2013 fanns registrerade i de olika delregistren. Tabell 1. Registrerade patienter i Svenska Neurologiregister, NEUROreg Register MS Parkinson MG Narkolepsi Huvudvärk GBS Epilepsi Neuroregister Antal patienter Totalt exkl. avlidna/migrerade Antal besök Antal patienter med besök Antal behandlingar Antal patienter med behandling Antal pågående behandlingar Datauttag från NEUROreg/MSreg: Det övergripande syftet för NEUROreg är: - Att samla strukturerad information om i Sverige boende personer med neurologisk sjukdom, i första hand MS, Parkinsons sjukdom, Epilepsi, Guillain-Barrés syndrom, narkolepsi, myastenia gravis, motorneuronsjukdom och svår vaskulär huvudvärk. - Att bidra till att neurologisk sjukvård i Sverige har en jämn fördelning med hög kvalitet - Att tillförsäkra att gängse behandlingsriktlinjer efterlevs - Att kortsiktigt utvärdera effekten av avancerad symtomatisk och förloppsmodifierande behandling på funktionshinder och livskvalitet - Att långsiktigt utvärdera effekten av förloppsmodifierande mediciner på sjukdomsförloppet - Att skapa en bas för neurologisk forskning på en nationell nivå - Att möjliggöra samarbete med planerade och framtida internationella projekt genom att använda internationellt accepterade definitioner Härutöver finns en rad sekundära syften: - Svenska Neurologiregister är avsett som ett stöd för det patientrelaterade arbetet men gör det också möjligt att lokalt sköta såväl kvalitetskontroll som verksamhetsuppföljning. - En viktig uppgift är att integrera patienten i datainsamlingen. Vi menar att detta gör patienten mer delaktig i utvärderingen och därmed också i den fortsatta planeringen 4 / 87

5 av sjukvården, dvs att patienten går från att vara en passiv mottagare av vård till att få en aktiv roll, i samklang med gällande sjukvårdslagstiftning. - En begränsning när det gäller långsiktig utvärdering av sjukdomstillstånd och deras behandling är bristerna hos de skalor som används för att skatta behandlingsresultat, t ex funktionsskattningsskalor. Genom att applicera sådana skalor på stora grupper patienter för vilka en rik information finns avseende andra parametrar får vi en möjlighet att utveckla bättre instrument långsiktig utvärdering. - För många neurologiska tillstånd är återkommande rehabilitering den av hävd mest etablerade behandlingen, även om dokumentation av dess effekter ofta är bristfällig. Registret har potential att erbjuda systematisk och prospektiv utvärdering även av sådana insatser vid kronisk neurologisk sjukdom. 2. Deltagande enheter: Vi skiljer på Centra, enheter bestående av en eller flera kliniker under samma sjukvårdshuvudman, som registrerar gemensamt men där kliniktillhörighet kan variera, t ex i Stockholm och Göteborg, och på deltagande Kliniker. Fördelen med ett Centrum är att patienter kan gå mellan vårdgivare och fortfarande vara tillgängliga i NEUROreg för de olika enheterna. Tabell 2 visar deltagande centra och kliniker. 3. Täckning: Eftersom NEUROreg är web-baserat finns inga tekniska begränsningar vad gäller tillgång till registret. Vi är sedan länge representerade, dvs har aktiva användare/rapportörer i samtliga landsting och på alla sjukhus där neurologisk vård erbjuds. Tabell 2 visar antalet enheter som rapporterar patienter av de olika diagnoserna. 5 / 87

6 Tabell 2. Deltagande enheter (deltagande enheter, 639 användare på 95 <74 aktiva> enheter, den 17/9, 2014) (kolumn antal användare visar alla aktiva användare (503), en användare kan bidra till olika enheter/kliniker) Nr Region Län Center Klinik/Enhet MS Parkinson GBS MG Huvudvärlepsi Narko- Epilepsi Antal reg. pat. Antal användare 1 Norra Jämtland Östersund X X Västernorrland Örnsköldsvik X Sundsvall X Sollefteå X Barnmottagn Övik X Västerbotten Umeå X X Barnklin Umeå US Norrbotten Piteå X Sunderbyn X X Gällivare X Kalix Gävleborg Gävle X X X Hudiksvall Bollnäs X X X Barnkliniken Gävle Barnklin Hudiksvall X Dalarna Falun X X Barnkliniken Falun Västsvenska Västra Götaland Uddevalla Trollhättan X SÄS Borås X X Barnkliniken Borås SKAS Skövde X Mariestad Lidköping X Falköping X Göteborg Angered X Östra X Sahlgrenska X X Mölndal Läkarhuset Frölunda X Neuroklin. Dr.Stig Svensson X Barnkliniken Sahlgrenska X Uppsala-Örebro Södermanland Södermanlands sjvomr Nyköping X Eskilstuna X Örebro län Örebro X X Karlskoga X Barnklin Örebro US X Västmanland Västerås X Barnklin Västerås X X Värmland Värmlands sjvomr Karlstad X Uppsala län Uppsala X X X X Barnklin Akadem Sjukhuset Södra Skåne Barnklin Helsingborgs Lasarett Hässleholm X Ystad X Trelleborg X Landskrona X Helsingborg Neuroklin Borre X Ängelholm X Malmö X X Lund X X Kristianstad X Helsingborg X Barnklin Lunds US Barnklin Malmö X Halland Norra Halland Kungsbacka X X Varberg X Halmstad X X X Barnklin Halmstad X Blekinge Blekinge Sölvesborg Karlskrona X X Karlshamn X Karlskronas Barnklinik / 87

7 67 Sydöstra Östergötlands sjvomr Norrköping X X X Motala X X X Linköping X X X Barnkliniken Vrinnevisjukhuset X Barnkliniken Linköping X Kronoberg Ljungby X Växjö X Växjö Barnklinik Kalmar län Västervik X Kalmar X Kalmars Barnklinik X Västerviks Barnklinik X Oskarshamn X Jönköpings län Jönköpings sjvomr Värnamo X Ryhov X X Eksjö X Barnkliniken Ryhov X Sthlms region Gotland Visby X Stockholms län Stockholm sjvomr Karolinska Universitetssjukhuset Solna X X X X Huddinge X X X X X Barnkliniken ALB X StockholmPriv X X Odenplan X Danderyd X X Barnkliniken Södersjukhuset Sofiahemmet X Saknas region 0 11 Hela riket Framtidsplaner NEUROreg befinner sig i en mycket snabb utvecklingsfas. Dels utvecklas SMSreg målmedvetet mot en allt högre grad av komplexitet, datatäthet och datakvalitet. I denna utveckling ingår den mycket ambitiösa utvecklingen av Visualiserings- och Analysplattformen (VAP) och Patientportalen med PER och direkt tillgång till registerdata för patienterna. Parallellt pågår ansträngingarna för de övriga delregistren i olika grader av tidig utveckling. Där är framförallt fokus inriktat på en ökad registreringsaktivtet, vilket betyder behov av resurser för registrering men också av pedagogisk natur. Med tiden kommer SMSregs avancerade funktioner att överföras till övriga delregister om erforderliga resurser erhålls. NEUROreg täcker redan en stor del av neurologin (strokefältet har ju redan sitt eget välutvecklade register i Riksstroke) men några ytterligare diagnoser kommer att tillföras. Amyotrofisk lateralskleros motorneuronsjukdom debuterar i årets årsrapport och kommer att gå i drift i oktober Sonderande samtal har inletts avseende möjligheten att skapa ett register för ryggmärgsskador men inga belsut har tagits. MS och Parkinsons sjukdom har valts ut för utarbetande av Nationella Riktlinjer och detta projekt har startats SMSreg och PARKreg kommer att ta en viktig plats i detta arbete, både som datakälla och sanolikt som verktyg för implementering. Sammanfattningsvis bedömer vi att NEUROreg fungerar väl som både den murbräcka och plantskola som behövs för att kvalitetssäkra svensk neurologi. 7 / 87

8 Årsrapport Svenska Multipel Sklerosregistret SMSreg Oktober september / 87

9 1. Bakgrund och Syfte Multipel skleros - MS är en livslång, kronisk sjukdom som drabbar centrala nervsystemet (CNS). MS är den näst vanligaste orsaken till neurologiskt handikapp hos yngre vuxna. MS börjar för det mesta mellan 20 och 40 års ålder och typdebutåldern är 30 år. Förloppet vid MS varierar men oftast leder MS slutligen till betydande funktionshinder. Redan tidigt påverkas dock ofta arbetsförmåga av återkommande symtom och en typisk trötthet leder till en påtaglig minskning av livskvaliteten. Sjukdomen medför stora kostnader för samhället i form av bortfallen arbetsförmåga, vård- och behandlingskostnader. Enligt en hälsoekonomisk beräkning genomförd 2003 är samhällets totala kostnad för MS i Sverige 5 miljarder kronor årligen. Av dessa kostnader är än så länge drygt 700 miljoner kostnader för förlopps-modifierande mediciner, främst betainterferon, glatirameracetat, natalizumab och fingolimod. MS-vården i Sverige har, sannolikt till följd av tidigare avsaknad av effektiv kausal terapi, traditionellt varit kraftigt eftersatt. Tillkomsten av förloppsmodifierande behandling har ändrat detta och en mycket mer aktiv MS-vård med s.k. MS-centra på regional nivå och multidisciplinära MS-team i de flesta län byggdes upp från mitten 1990-talet. Vården omfattar såväl kausal som symptomatisk behandling som rehabiliteringinsatser. Systematiska genomgångar har visat att MS-vårdens utbyggnad är ojämnt fördelad över landet. Detta avspeglas exempelvis i skillnader i användandet av bromsmediciner mellan olika län, även om skillnaderna har tenderat att minska. Svenska MS-registret (SMSreg) ger incitament för en mer enhetlig utbyggnad av MSvården. Förloppsmodifierande behandling vid MS är dyr och varierar från tämligen riskfria behandlingar med partiell effekt till mer effektiva behandlingar som åtföljs av risk för allvarliga biverkningar. Det nationella MS-registret bidrar till att öka stringensen för förloppsmodifierande behandling och underlättar anpassningen till de ändrade behandlingskriterier som kan uppstår i takt med att nya behandlingsprinciper etableras. Natalizumab och betainterferon, och i någon mån glatirameracetat, har en rejält skyddande effekt avseende nya MS-lesioner i magnetkamera-undersökning och alla preparaten minskar frekvensen och allvarlighetsgraden av skov. Det är dock mindre klart vilken betydelse dessa behandlingar har vad gäller livskvalitet på kort sikt, men framför allt vad som gäller den långsiktiga effekten för att förhindra funktionshinder. Vi förväntar oss att en aktiv och tidig behandling ska leda till ett mer 9 / 87

10 godartat förlopp på sikt, men faktum är att kunskap om detta är bristfällig. Inom ramen för SMSreg drivs projektet "Virtual Placebo" (ViP) under ledning av prof. Oluf Andersen, Göteborg, där patienter under förloppsmodifierande behandling följs longitudinellt och jämförs med matchade svenska historiska kontrollpersoner. Detta projekt utvärderar den långsiktiga effekten av nuvarande och framtida behandlingar. Ett första resultat publicerades i Läkartidningen 2007 och talade för att betainterferon och glatirameracetat verkligen begränsar utvecklingen av funktionshinder på längre sikt, kanske upp till 10 år (Tedeholm et al, 2007). En uppföljande och fördjupad analys bekräftar detta och en fullskalig artikel publicerades i Multiple Sclerosis Journal, en välrenommerad internationell tidskrift, i maj Sverige hör till de länder i världen som har den högsta frekvensen nyinsjuknande i MS och den högsta andelen MS-sjuka, uppskattningsvis personer (Ahlgren, 2011). Årligen insjuknar minst 5 personer per invånare. MS förekommer dubbelt så ofta hos kvinnor som hos män. Tillkomsten av förloppsmodifierande behandling har ändrat MS-vården i Sverige både till innehåll och till organisation. För närvarande ( ) behandlas svenskar med förloppsmodifierande behandling (främst betainterferon, glatirameracetet, natalizumab, fingolimod, dimetylfumarat, alemtuzumab och teriflunomide) mot MS, vilket torde motsvara en kostnad över 700 miljoner kronor. Förskrivare finns på de flesta neurologmottagningar men även på somliga medicinkliniker i orter där neurolog saknas. I Danmark finns ett rikstäckande MS-register sedan över 60 år som omfattar mer än 90% av MS patienterna. Det är prevalensorienterat och samkörningar med andra nationella register har utgjort en bas för många epidemiologiska studier. Norska MSregistret etablerades 1996 och siktar in sig på epidemiologiska frågeställningar samt behandlings- och kvalitetskontroll och omfattar ca patienter. Det norska regsitret öppnar i dagarna ett internetbaserat gränssnitt och det danska registret kommer från januari 2015 att börja använda en anpassad version av SMSreg gränssnitt. 10 / 87

11 2. Parametrar och skalor SMSreg innehåller en stor mängd kliniska och parakliniska mått. Utöver demografi ingår uppgifter om sjukdomens debut, diagnostiska fynd, sjukdomens förlopp med skov och funktionhinder skattat på flera sätt, både baserat på den fysiska undersökningen som EDSS (expanded disability status scale) samt skattat av patienten själv via enkät som MSIS-29 och EQ5D. Viktigaste parakliniska parametrar är fynd vid undersökning med magnetresonanstomografi ( magnetkameraundersökning, MRI) och analys av ryggmärgsvätskan (cerebrospinalvätskan). Detaljerad information följs avseende den förloppsmodifierande immunmodulerande behandlingen ( bromsmedicinering ) vad gäller startdatum, dos, slutdatum och orsak till avslut. Utöver ett begränsat minimal data set (se nedan under Inrapportering ) finns ett stort antal parametrar att användas vid behov, t ex i vissa projekt som kräver mer detaljerad uppföljning. Se nedan vad gäller datamängd och resultat exempel på vad som registreras. 3. Datamängd och Täckning: Vi är sedan länge representerade i samtliga landsting och på alla sjukhus där neurologisk vård erbjuds. Emellertid finns ett antal patienter som vi kan ha svårt att nå emedan de får sin sjukvård i kontakter med medicinkliniker eller i primärvården. Ett tidigt mål från SMSreg har varit att alla i Sverige nyinsjuknade med MS och alla som behandlas med immunmodulerande behandling skulle erbjudas inklusion i registret. Vårt långsiktiga mål, att erbjuda alla MS-patienter i landet inklusion har nu blivit rimligt och är vad vi siktar på. En epidemiologisk studie visar att antalet personer med MS i Sverige uppgår till (Ahlgren, 2010). Till dags dato har vi information om levande ( aktiva ) patienter med MS i registret. Därtill har vi information om avslutade patienter, flertalet avlidna, andra exkluderade av annan orsak, oftast p g a utflyttning. Figur 2 visar utvecklingen av antalet registrerade patienter från Som synes är ökningstakten stadig. Därtill har vi information om funktionshinder p g a MS-sjukdomen (EDSS skattning) hos en ökande andel av patienterna, idag 82% mot 54% år 2004, trots ökningen. Tabell 3 visar utvecklingen av mänden data i SMSreg sedan 2001 medan Tabell 4 visar fördelningen av de viktigaste parametrarna i SMSreg i nuläget. 11 / 87

12 Figur 2. Antalet registrerade patienter i SMSreg sedan år Tabell 3. Utvecklingen av mängden data i SMSreg År Antal patienter Avlidna Besök Terapi Skov MRI LP/CSF QoL Användarkonto Riket unika aktiva anv. Riket unika aktiva anv. Riket unika aktiva anv. Riket (431 unika anv.) Riket (360 unika anv.) Riket Riket Riket Riket Riket Riket Riket Riket Riket / 87

13 Tabell 4 visar datatätheten för utvalda parametrar i SMSreg. Som tydligt framgår varierar mängden data avsevärt mellan olika delar av landet, avspeglande graden av aktivt arbete med registret. Nr Klinik/Enhet Tot antal pat. Prevalenta pat. Avslutade Besök EDSS Skov Immunoterapi Pågående Im.terapi MRI CSF FSS MSIS29 MSFC SDMT EQ5D Arbets- förmåga RIKET 17/9, Solna Huddinge Sahlgrenska Lund Uppsala Umeå Karlstad Danderyd Linköping Örebro Trollhättan Falun Gävle Malmö Västerås Borås Eskilstuna Norrköping Helsingborg Ryhov Växjö Sundsvall Östersund Skövde Kristianstad Karlskrona Halmstad Sunderbyn Eksjö Kalmar Motala Kungsbacka Nyköping Västervik Visby Trelleborg Gällivare Värnamo Örnsköldsvik Varberg Sollefteå Bollnäs Ystad Falköping Frölunda / 87

14 46 Helsingborg Borre Karlshamn Angered Stockholm Priv Odenplan Dr.Stig Svensson Östra Ängelholm Ljungby Landskrona Karlskoga Barnklin Västerås Oskarshamn Hässleholm Lidköping Piteå RIKET 2013 sept ÖKNING Även om hela landet är representerat i SMSreg så varierar fortfarande täckningsgraden vad gäller andelen registrerade patienter av det totala antalet patienter i varje län, vilket tydligt framgår av Figur 3. Figur 3. Antalet levande registrerade patienter per invånare i Sveriges län och antalet registrerade besök för dessa patienter under den sista 12-månadersperioden. Dessa data kan jämföras med en publicerad beräknad prevalens om 189 per (Ahlgren 2010). 14 / 87

15 4. Kvalitet och validitet De för SMSreg valda skattningsskalorna är samtliga väletablerade och betraktas som valida. Dock finns för flera av dem begränsningar vad gäller reliabilitet: 1. EDSS, som skattar funktionshinder har ett mått av subjektivitet och det finns en interrater variability. Dock visar mycken forskning att EDSS korrelerar väl till olika funktionella parameterar och även till socioekonomiska mått vilket talar för en hög validitet. 2. Prognostiska faktorer är definierade för insjuknandet, det första skovet. Dessa har identifierats i andra projekt men är validerade i SMSreg. 3. Registrering av skovfrekvens är etablerat som viktigaste utfallsparameter vid läkemedelsprövningar vid MS. Även i övrigt kan sägas att nästan alla parametrar används just i stora läkemedelsprövningar och att de har en hög validitet och reliabilitet. En springande punkt vid registrering av MS är att diagnostiken håller en hög klass. Här finns lyckligtvis två parametrar som kan avslöja om precisionen skulle vara bristfälligt. För varje patient rapporteras således i registret i samband med diagnossättandet huruvida patienterna uppvisar typiska fynd vid analys av ryggmärgsvätska och vid magnetkamerundersökning. Det visar sig att 99 % av registrerade patienter har magnetameraförändringar stödjande MS-diagnosen. Därtill har 93 % av patienterna förändringar av proteinmönstret i ryggmärgs-vätskan som är typiska vid MS. Detta är en hög andel och talar för hög säkerhet i diagnostiken. Detta kan bekräftas av en studie vi utförde under 2008 av 100 patienters diagnos i SMSreg och fann en 99%-ig överensstämmelse med journaluppgifter. Reliabiliteten av data i SMSreg kontrolleras på två sätt, dels genom spärrar mot felinmatning i själva programvaran, dels genom efterkontroll och analys av data. SMS-registrets mjukvara innehåller kontrollfunktioner. Således kontrolleras vilka personer som arbetar med programmet och tidpunkt. Datafält (variabler) har definierade restriktioner på vad som kan fyllas i och för många variabler finns det definierade listor/rullgardiner med möjliga svar som anges genom att peka och klicka. 15 / 87

16 Variablerna baseras på internationellt accepterade kriterier valda av SMS styrgrupp sedan 1990-talets mitt. Varje enhet ska/kan göra en intern validering avseende läkarbedömda variabler som t.ex. MS förlopp och EDSS, genom genomgång av data som framgår tydligt på "Patient visit" eller andra sidor i SMS-systemet. Plötsliga avvikelser liksom byte av terapi kontrolleras lokalt mot patientjournal. För att förbättra kvaliteten av SMSreg har vi skapat återkopplingsrutiner. Deltagande enheter har möjlighet att ta del av fördefinierade rapporter, s.k. dynamiska diagram, grafiska översikter av data lokalt och nationellt varvid avvikande värden kan identifieras. Från 2014 inkluderar de dynamiska rapporterna (se nedan under Återkoppling) rapporter som mäter datatäthet. 5. Inrapportering Insamling av data liksom registrering i det internet-baserade programmet sker i samband med patienternas besök till läkare eller sjuksköterska. Intervallen beror på diagnosen och vårdsituationen. I somliga uppföljningar, t ex av nyligen introducerade läkemedel sker besöken strukturerat med jämna mellanrum. I många fall avgör sannolikt tillgången till neurologisk specialistkompetens intervallet i inrapporteringen. Registrering av biverkningar sker i SMSreg kopplat till en central rapportfunktion med direkt kommunikation med Läkemedelsverket (samarbete med ARTIS). Beställning av analys av behandlingsinducerade antikroppar mot interferon och natalizumab görs vid definierade tidpunkter efter behandlingsstart, med provtagningsremiss som fylls i direkt i SMSreg. Efter analys blir utfallet tillgängligt via SMSreg och patientens hela analyshistoria blir tillgänglig för behandlande läkare. Obligatoriska basdata är: a) Demografi (ålder, kön debutdatum, förloppstyp) b) Uppgifter om insjuknandet (fem variabler) c) Utfall av diagnostisk utredning (magnetkameraundersökning och likvoranalys) 16 / 87

17 I samband med besök registreras följande parametrar: d) Egen skattning av hälsotillstånd (1-5) (motsvarande första frågan i SF-36) e) Funktionshinder enligt EDSS-skalan f) Oväntad eller allvarlig biverkan av läkemedel g) Eventuell övergång till progressiv sjukdom h) Skov sedan föregående besök i) Magnetkameraundersökning sedan föregående besök j) Aktuell arbetsförmåga k) Häldorelaterad livskvalitet enligt EQ5D l) Pågående eller avslutad rehabilitering m) Förändring av behandling med immunmodulerande behandling (bromsmediciner) Härutöver innehåller systemet ett flertal variabler som inte är obligatoriska generellt, varav somliga ingår i speciella uppföljningsrutiner, t ex av immunmodulerande behandlingar, medan andra har relaterar till rehabiliteringsprocessen, t ex ADLskattning och flera mått på gångfunktion. Resultat av analys avseende antikroppsbildning mot interfeorn beta och natalizumab ingår också, liksom möjlighet att dokumentera vissa blodprovsresultat, i första hand antal lymfocyter och antikroppar mot JC-virus, analyser som some relaterar till olika behandlingar. Patientrapporterade mått Patientens egen registrering: SMSreg innehåller flera enkätbaserade skattningar där patienterna beskriver sin funktion. Hit hör den MSspecifika funktionsskattningsenkäten MSIS-29, TSQ som beskriver nöjdhet med given behandling, en MS-inriktad trötthetsskala, en symtominventeringsenkät kallad MS-kollen och en rapportering av arbetsaktivitet (antal timmar per vecka i arbete och ersättningsform i de fal man inte kan arbeta heltid. Nytt för 2014 är att patienter direkt hemifrån via Patientportalen (se nedan) kan fylla i dessa enkäter direkt på skärmen. Resultaten kan sedan importeras till SMSreg efter att ha granskats av ansvarig läkare. 6. Återrapportering Eftersom allt deltagande i SMSreg, liksom i NEUROreg i dess helhet, är frivilligt, är återkoppling av data grundläggande för att motivera våra enheter. Vi utgår ifrån att 17 / 87

18 den viktigaste drivkraften bakom rapportering är den nytta för den egna verksamheten som deltagarna upplever. Återraporteringen är därför en helt avgörande egenskap. a) Den grundläggande återkopplingen är det grafiska gränssnittet med sammanställning av patientuppgifter som behandlande läkare kan använda vid patientbesöket (Figur 4). Här sammanfattas den information som behandlande läkare behöver som utgångspunkt för besöket och för de beslut som behöver tas, fr a vad gäller immunmodulernade behandling. Detta är troligen den för sjukvårdspersonalen viktigaste formen av återkoppling. b) Beslutsstöd: Utöver att sammanfatta och visa de viktigaste uppgifterna på en skärm, så får läkaren stöd för sitt behandlingsbeslut på så vis att patientens tillstånd sätts i relation till andra jämförbara patienters tillstånd, och detta på två vis: 1. MSSS: Omvandling av det viktigaste funktionshindermåttet, EDSS, till det sjukdmsdurationskorrigerade måttet MSSS. 2. Nytt 2014: Funktionsklockan: I grafisk form presenteras patientens senaste resultat i upp till 12 mått i relation till motsvarande värde hos jämförbara patienter i registret. Här har läkaren möjighet att välja kriterier på jämförelsegruppen (kön, ålder, sjudomsduration och behandling) (se Figur 5). c) Nytt 2014: Visualiserings- och analysplatformen, VAP: Vi har under 2014 utvecklat en teknik för att göra informationen i SMSreg tillgänglig i realtid. Registeranvändarna kan således välja mellan i nuläget ett tjugotal olika tabeller och diagram, som delas upp i olika katergorier: a) Datatäthet b) Hur mår våra patienter? : funktionsmått, genomsnitt och spridningsmått c) Tillgänglighet och vårdkvalitet: uppfyllelse av de kvalitetsindikatorer som definierats för svensk MS-vård av Svenska MS-sällskapet d) Årsrapport: Tabeller och figurer som ingår i Årsrapporten e) Öppna jämförelser: den info från SMSreg som ingår Socialstyrelsens årliga rapport Öppna Jämförelser i hälso- och sjukvården. f) Forskning och analys. Alla dessa tabeller och diagram kan anpassas efter till att visa valda kategorier av data eller patienter. Så kan man exempelvis som deltagande läkare välja att se statistik och grafer på olika nivåer, från olika kategorier av sina egna patienter, till motsvarande baserat på den egna klinikens, länets, regionens eller rikets patienter. Således kan man välja att visualisera ett stort antal kombinationer 18 / 87

19 av data och patienter utifrån det tjugotal tabeller och grafer som är designade. Vi kommer under hösten att utöka antalet tabeller och grafer, i första hand lägga till analys och visualisering av data som relaterar till behandling. Vi har valt att göra majoriteten av tabletterna och graferna öppet tillgängliga. Detta gäller förstås den information som regelbundet visas öppet, dvs Årsrapporten och Öppna Jämförelser, men även Tillgänglighet och vårdkvalitet. Undantaget är att den öppna informationen visas ned till läns/klinik-nivå men inte på läkarnivå. d) Listor, sökning och dataexport på egna patienter: Varje deltagande enhet sammanställer vid behov sina egna registerdata, antingen i form av enkla listor, eller mer fullständigt i Excel-format efter sökningar grundat på en eller flera variabler. På detta sätt är i princip alla information tillgänglig för den enhet som okså äger den. e) Dynamiska rapporter: Ett tiotal fördefinierade tabeller och grafer som är mindre dynamiska än vår nya VAP och som representerar vår tidigare metod för datavisualisering, men som också visar data i realtid. De delas in i följande kategorier: i. Rapporter avseende täckningsgrad ii. rapporter för klinikadministrativa behov avseende antal patienter, förloppstyper, besök och behandlingar per län och klinik iii. rapporter avseende behandling med bromsmediciner f) Årsrapport (denna): En årlig sammanställning av nationella data, där deltagande centras data i många fall särredovisas, har hittills varit den kanske viktigaste återföringsmetoden och utförs i samband med denna rapport/ansökan om fortsatta medel. Årsrapport och Verksamhetsberättelse skickas till de 360 personer som deltar i registerarbetet. g) SMSreg bidrar med data till den rapporten från Sveriges Kommuner och Landstings projekt Öppna Jämförelser sedan fem år. h) Nytt 2014: Patientportalen: I maj 2014 lanserade SMSreg sin Patientportal, där deltagande patienter via internet, dvs även hemifrån, får insyn i och tillgång till registerarbetet och en del av de data som är registrerade. Mina registerdata visar än så länge ett utsnitt av det grafiska gränssnitt som vi arbetar med i vårdsituationen (se Figur 8). Här visas än så länge förekomsten av skov, den immunmodulerande behandlingen och 19 / 87

20 funktionshinderskattningen i form av EDSS. Under patientportalen kan patienterna redan nu också rapportera Patientens Egen Registrering (PER) i form av fem olika enkätformulär (se Figur 9). Tanken är att patienterna också i grafisk form snart ska kunna följa utvecklingen av de egenrapporterade måtten. Avsikten är att göra patienterna till inbjudna medaktörer i vården och motivera till ökad rapportering. Vi förväntar oss att patienternas tillgång till data också kommer att vara en viktig motiverande faktor för sjukvårdspersonalen för att öka datamängd och datakvalitet. i) Sammanfattande data presenteras dessutom vid det årliga registermötet, som sedan 2003 varit gemensamt med Svenska MS-Sällskapet. Figur 4. Så här ser SMSreg ut: Det grafiska gränssnitt som SMSreg erbjuder användaren i form av en sammanställning av uppgifter för den aktuella patienten. 20 / 87

21 Figur 5. Beslutsstödet Funktionsklockan där patientens resultat i de 12 funktionsskattningsparametrarna i realtid relateras till övriga patienter i SMSreg. Jämförelsegruppen kan modifieras enligt 6 kriterier för ökad relevans. Figur 6. Exempel på tabell genererad i realtid av Visualiserings- och Analysplattformen (VAP) som visar statistik över registerhållarens registrerade patienter. Användaren kan välja sina egna, klinikens, länets eller rikets patienter. 21 / 87

22 Figur 7. Graf genererad i realtid av Visualiserings- och analysplattformen (VAP), under rubriken Forskning, som visar att kvnnor och män i Stockholms län utvecklar funktionshinder på ett likartat sätt. Detta är ett intressant exempel på hur ny kunskap kan genereras på stora patientgrupper då tidigare studier på mindre material pekat på att män har ofördelaktigare förlopp. X-axeln avser månader efter sjukdomsdebut. Figur 8. Det grafiska gränssnitt som ingår i Patientportalen, dvs som deltagande patienter själva har tillgång till via internet. 22 / 87

23 Figur 9. På Patientportalen kan patienten på valfri plats och med valfri tekninsk plattform logga in i SMSregs PER-modul och rapportera enkätinformation genom att klicka på rutorna i än så länge fem enkäter. Principen i SMSreg är att deltagande centra har fullständig tillgång till den information som rör den egna vårdorganisationens patienter, vilket ofta är liktydigt med län. Deltagarna kan med hjälp av en sökmotor fritt och på egen hand söka och sammanställa alla data som gäller dessa patienter. Olika sökvillkor kan då matchas mot varandra för mer avancerade jämförelser. Kurser för hur detta sökverktyg används ges med ojämna mellanrum och deltagande erhåller sedan behörighet att exportera Excel-filer med hjälp av sökmotorn. 23 / 87

24 7. Resultat av analyser SMSregs analysplan innebär att data att analyseras i tre steg: 7.1 Intern analys som avser registrets funktion, datamängd (antal registreringar), datatäthet (fullständighet per registrerad person eller enhet), och datareliabilitet. 7.2 Vetenskaplig analys av MS-sjukdomens karaktäristika och förlopp i Sverige. 7.3 Analys av förändring av resultatindikatorer avspeglande kliniskt förbättringsarbete. 7.1 Intern analys Indikationsdata En springande punkt vid registrering av MS är att diagnostiken håller en hög klass. Här finns lyckligt vis två parametrar som kan avslöja om precisionen skulle vara bristfälligt. För varje patient rapporteras således i SMSreg i samband med diagnossättandet huruvida patienterna uppvisa typiska fynd vid analys av ryggmärgsvätska och vid magnetkameraundersökning. Vi har visat att 99% av registrerade patienter har magnetkameraförändringar stödjande MS-diagnosen. Därtill har 93% av patienterna förändringar av proteinmönstret i ryggmärgsvätskan som är typiska vid MS. Detta motsvarar publicerade data och talar för att precisionen i MS-diagnostiken i SMSreg är densamma som i vetenskapliga rapporter vilket vidare bekräftas av en studie vi utförde under 2008 av 100 patienters diagnos i SMSreg och där vi fann en 99%-ig överensstämmelse med journaluppgifter (Bahmanyar 2009) Processdata Datatäthet: Som visats av Figur 10 ökar antalet patienter snabbt i registret. Minst lika viktigt är det då att adekvat mängd information om varje patient också registreras. Som framgår av Figur 10 gäller detta även andra parametrar som antalet besök, sjukdomsskov och funktionsskattningar, inte bara med EDSS-skalan. 24 / 87

25 Figur 10. Ökningen av kliniska besök, funktionsskattning enligt EDSS-skalan och övriga funktionstester är tydlig. Observera att 2014 års siffror ännu inte är fullständiga Könsfördelning: MS är vanligare hos kvinnor än hos män, med en kvot på ca 2,5. I vårt material fann vi dock till vår förvåning en oväntat stor spridning av denna kvot mellan de deltagande enheterna (se Figur 11). Detta kan inte förklaras med en verklig skillnad i populationen utan avspeglar en ojämn tillgång till 25 / 87

26 sjukvårdresurser. När vi nu gör samma analys för 12:e året i rad visar sig en trend mot mindre skillnader, men fortfarande kvarstår en påtaglig skevhet. Förklaringen till detta är sannolikt komplex men talar för brister i tillgång till MS-vård, delvis i ett könsperspektiv, där fler kvinnor än män kommer i åtnjutande av specialiserad MSvård på en del håll medan det motsatta gäller andra orter. Figur 11. Överst kvoten för antalet registrerade kvinnor/män per deltagande klinik. Underst kvoten kvinnor/män i formell täckningsgrad för SMSreg. Värden i fördelningens ytterlägen kan misstänkas ha strukturella orsaker. 26 / 87

27 7.1.3 Resultatdata Resultatanalyser relaterade till MS-vård är komplicerade. MS är en sjukdom som förlöper under decennier och där analys av bromsmedicinernas effekt på funktionshinder är metodologiskt svår. Vår ambition är att utveckla analyser inom vår VAP-funktion som tillåter oss att följa sjukdomsaktiviteten under tid, dvs skovfrekvens och frekvens nya MS-lesioner på magnetkameraundersökningar. På samma vis har vi för avsikt att kunna studera parametrarna under rubriken Hur mår våra patienter longitudinellt, men vi har ännu inte hunnit dit. Svåra frågor är hur vi ska kunna bedöma patientgruppernas case-mix och hur vi skiljer låga frekvenser av händelser såsom skov från bristfällig rapportering. Vad vi dock kan studera i SMSreg är hur MS-sjukvården i sig ser ut. Ett grundläggande syfte med SMSreg är ju att verka för en korrekt och jämställd tillgång till sjukvård över hela landet oavsett exempelvis kön. En mätbar variabel är härvid tillgången till evidensbaserad immunmodulerande behandling ( bromsmediciner ) Behandlingsfrekvens avseende förloppsmodifierande behandling Mellan deltagande enheter varierar andelen registrerade patienter som har förloppsmodifierande behandling påfallande (se Figur 12.). En avspegling av varierande behandlingstraditioner kan säkert bidra till de skillnader som syns liksom en avspegling av ett eftersatt behandlingsbehov i vissa fall. Detta diskuteras närmare under punkt 8.2. Figur 12. Det finns en stor variation i behandlingsfrekvens med immunmodulerande mediciner hos patienter med tidig MS. 27 / 87

28 Behandling av män och kvinnor: MS är en sjukdom med en markant kvinnlig övervikt. En viktig fråga är huruvida kön påverkar chansen för en person med MS att få tillgång till bromsmedicinering. Som framgår av Figur 13. nedan så finns på riksnivå inga tecken till snedfördelning mellan könen vad gäller behandlingsbenägenhet, med en kvot mellan kvinnor och män på 1,0. Ett antal enskilda enheter visar dock tydliga avvikelser även om detta oftast avser centra med få registrerade patienter. Figur 13. Kvoten mellan behandlingsfrekvens för bromsmediciner för kvinnor och män där kvoten 1.00 avser samma behandlingsfrekvens, och värden mindre än 1 avser lägre behandlingsfrekvens för kvinnor Behandling av rätt patienter: En tredje viktig resultatindikator är huruvida rätt patienter får behandling utifrån funktionshinder. Detta redovisas nedan under Kliniskt förbättringsarbete. MS leder efter många år oftast till funktionshinder, men detta är en långsam process och våra verktyg att mäta progressen är bristfälliga. Detta gäller inte minst EDSSskalan. Sålunda krävs känsligare verktyg för att kunna påvisa en behandlingseffekt i form av förbättrad patienthälsa. Vi har dock i MSIS-29 nu ett verktyg som förefaller mer känsligt och därmed mer användbart för uppföljning av en behandlingseffekt. Sedan fem år kan vi nu visa på en förbättring av våra patienter efter insättandet av en bromsmedicin, närmare bestämt Tysabri, vilket redovisas nedan under rubriken Kliniskt förbättringsarbete. 28 / 87

29 7.2 Vetenskaplig analys När täckningen och datatätheten i SMSreg ökat blir också möjligheten till vetenskapliga analyser allt bättre. De flesta av dessa analyser ligger utanför det centrala registerarbetet, men några drivs mer direkt även om resurser utanför registret också tas i anspråk. Här nämns två av de viktigaste pågående studierna Virtual Placebo -studien: Har bromsmediciner långsiktig effekt? MS är en i allmänhet en sjukdom där ökat funktionshinder tillkommer långsamt. Detta har varit och förblir en stor svårighet när det gäller att bevisa den långsiktiga nyttan av bromsmediciner. I kliniska studier har man istället ägnat sig år mer kortsiktiga mått på effekt som exempelvis skovfrekvens och nya lesioner på magnetkamera. I ett kvalitetsregister finns således stora svårigheter att ens på gruppnivå belägga nyttan av olika behandlingsstrategier eller vårdprogram (se också nedan avseende IMSEuppföljning vid Tysabri -behandling). Vi driver dock inom ramen för SMSregs verksamhet ett vetenskapligt projekt med professor Oluf Andersen i Göteborg som projektledare som går under beteckningen Virtual placebo där i SMSreg ingående behandlade patienter jämförs vad gäller utveckling av funktionshinder med matchade kontrollpersoner ur en kohort långsiktigt följda obehandlade patienter från Göteborg. Resukltaten har under året publicerats (Tedenholm et al, 2013, se publikationslistan). Ett delresultat framgår av Figur 14. Figur 14. S.k. överlevnadsanalys som visar andelen patienter med skovvist förlöpande MS som övergår i ett progressivt förlopp, dels patienter ur SMS-registret (blågrön linje), dels en grupp matchade obehandlade patienter (blålila linje). Således förefaller dagens behandlade patienter ha en halverad risk för att gå över i en progressiv fas av kontinuerlig försämring. Detta ger hopp om att nya och ännu 29 / 87

30 mer effektiva behandlingar skall åstadkomma liknande resultat i än högre grad. Arbetet går vidare med att definiera risk för progress av sjukdomen för att på sikt bättre förstå hur sjukdomen utvecklas och därmed exempelvis skapa bättre verktyg för utvärdering av olika kliniska insatser som t ex bromsmedicinering Prevalensen av MS i Sverige har underskattats Epidemiologiska undersökningar avsedda att bedöma förekomsten av MS i en befolkning har ofta visat sig ge för låga antal och senare studier brukar visa på en tydlig ökning, troligast beroende på en underskattning. Som nämnts ovan har tidigare ambitiösa epidemiologiska uppskattningar pekat på en prevalens om ca 120/ Det har därför förvånat när antalet patienter i ett par län kommit att överskrida denna nivå. Tabell 5 nedan visar prevalensen 2009 i de län som hade bäst täckningsgrad. En senare bedömning av prevalensen i Sverige, baserad på såväl SMSreg som på Socialstyrelsens patientregister (PAR) har visat en betydligt högre prevalens om 189/ vid utgången av 2008 (Ahlgren 2011). Förutsatt att prevalensen inte ökat avsevärt därefter torde täckningsgraden för SMSreg i nuläget uppgå till 81 %. Tabell 5. Antal registrerade MS-patienter 2009 i län med god täckningen i SMSreg. County Men Men Men Women Women Women Total Total Total MS Cases Population MS Prev. MS Cases Population MS Prev. MS Cases Population MS Prev. 01 Stockholm , , ,9 2,49 03 Uppsala , , ,4 2,18 04 Södermanland , , ,5 2,53 05 Östergötland , , ,3 2,44 06 Jönköping , , ,7 2,28 07 Kronoberg , , ,3 2,28 08 Kalmar , , ,0 2,24 09 Gotland , , ,5 2,43 10 Blekinge , , ,5 2,49 12 Skåne , , ,4 2,24 13 Halland , , ,6 2,53 14 Västra Götaland , , ,4 2,27 17 Värmland , , ,4 2,50 18 Örebro , , ,4 3,14 19 Västmanland , , ,2 2,18 20 Dalarna , , ,9 2,88 21 Gävleborg , , ,6 1,92 22 Västernorrland , , ,8 2,36 23 Jämtland , , ,3 2,44 24 Västerbotten , , ,6 2,08 25 Norrbotten , , ,7 1,87 46 Riket , , ,9 2,35 F:M ratio C. Ahlgren, SMSreg & PAR, / 87

31 8. Kliniskt förbättringsarbete 8.1. Tidig diagnos och behandling. Det är väl känt att immunmodulerande behandling främst gör nytta tidigt i MSsjukdomens förlopp. Uppföljning av kontrollerade läkemedelsprövningar visar att de patienter som randomiserats till placebo fortfarande efter fem år har en nackdel av att ha väntat med behandlingsstart. Det är därför angeläget att tiden från symtomdebut till diagnos (se Figur 15), och tiden från remiss till specialistvård till insatt behandling är kort (se Figur 16). Som synes förbättras fortlöpande tiden till diagnos medan latensen inom specilistsjukvården är tämligen låg. Figur 15. Tiden från symtomdebut till diagnos har gradvis minskat i SMSreg. Figur 16. Även om många får bromsmedicin tämligen snabbt efter att ha kommit till specilistvård så finns det en betydande mängs patienter som får vänta länge. 31 / 87

32 8.2. Får tillräckligt många patienter tillgång till evidensbaserad bromsmedicinering vid MS? Effekten av den första generationens läkemedel mot MS, interferon beta och glatirameracetat är belagd i ett stort antal läkemedelsprövningar. Svenska MS Sällskapet anser att evidensbas finns för att rekommendera sådan behandling till flertalet patienter med skovvist förlöpande MS samt för tidiga stadier av sekundärprogressiv MS. En försiktig bedömning är att 40 % av antalet prevalenta MS-patienter borde erhålla behandling med bromsmedicin med utgångspunkt från gällande riktlinjer. Som nämnts ovan är det främst patienter i ett tidigt sjukdomsskede, då sjukdomsförloppet karaktäriseras av skov (RRMS = relapsing/remitting MS), som har nytta av de bromsmediciner som hittills är registrerade. Med antagandet att 20 % av alla MS-patienter har ett långsiktigt gynnsamt förlopp borde behandlingsfrekvensen vid RRMS ligga på 80 %, förutsatt att de godartade fallen kan identifieras. Figur 12 visar frekvensen rapporterad behandling av patienter med RRMS och mindre än 15 års sjukdomsduration. Som framgår av figuren ligger behandlingsfrekvenserna långt under målvärdet på runt 80 % med en genomsnittlig behandlingsfrekvens på 61 % och en spridning från 37 till 100 %. Således uppnår endast ett län, Västerbotten, den teoretiskt optimala nivån. Detta beror till viss del på underrapportering men otvivelaktigt också på regionala skillnader, möjligen kopplat till tillgången på neurologer, att döma av hög behandlingsfrekvens i de län där tätheten av neurologspecialister är störst. Att skillnader finns bekräftas av data avseende läkemedelsförsäljning från apotekten. Tydligt är att ett otillräckligt antal patienter med tidig MS nås av evidensbaserad bromsbehandling. Figur 17 visar dock hur behandlingsgraden i denna patientkategori ökat gradvis under registrets utveckling. Detta beror förmodligen på en kombination av ökad behandling och ökad registrering. 32 / 87

33 Figur 17. Andelen patienter med skovvist förlöpande MS med mindre än 15 års sjukdomsduration som enligt data i SMSreg behandlas med bromsmedicin Behandlas rätt patienter? Nivå av funktionshinder hos de patienter som erhåller bromsmedicinering En av de första målsättningarna har varit att tillgodose att patienter som behandlas med de kostsamma förloppsmodifierande behandlingarna är de som bäst kan tänkas ha nytta av denna behandling. Sålunda bör behandlade patienter vara yngre och finnas på den lägre delen av funktionsskattningsskalorna. Vi observerade under registrets första år att så inte var fallet, vilket återfördes till registeranvändarna vid flera möten och fick en viss uppmärksamhet nationellt och även i Läkartidningen (se publikationslistan). Under 2002 kunde dock en utveckling i rätt riktning observeras såtillvida att andelen behandlade med höga EDSS-värden (hög grad av funktionshinder avspeglande sen sjukdom och ofta ringa behandlingsvinst) minskade och den motsatta gruppen ökade. Under åren har vi funnit att denna positiva utveckling fortsatt, se Figur 18. Vi antar att registreringen av behandlade patienter i SMS-registret har bidragit till denna utveckling. 33 / 87

34 Figur 18. Fördelningen av senaste EDSS-värden hos patienter på bromsmediciner visar att den genomsnittliga patienten nu har en låg nivå av funktionshinder, såväl bland kvinnor som bland män, vilket är i samklang med den gängse uppfattningen att effekten av bromsmediciner är bäst i början av förloppet. Figur 19. Genomsnittligt funktionhinder enligt EDSS-skalan hos de patienter som erhåller bromsmedicinering, länsvis med data från Tydliga skillnader syns mellan länen. Höga EDSS-värden hos de behandlade kan tyda på att behandling sätts in alltför sent eller avslutas senare än riktlinjerna anger. Vi redovisar nu länsvisa skillnader i EDSS-grad för behandlade patienter. Detta visar ett tydligt spann på upp till ett steg på EDSS-skalan även mellan centra där merparten av MS-patienterna är identifierade, se Figur 19. Dessa intressanta resultat bör motivera de län som avviker från genomsnittet att se över förskrivningsmönstret. 34 / 87

35 Det är möjligt att EDSS-skalans tillämpning, vilken är känd för att kunna påverkas av inter-rater variability kan bidra till viss del. 8.3 Behandlas rätt antal patienter med sekundärprogressiv MS? Efter års sjukdom övergår skovvist förlöpande MS (RRMS) oftast till ett stadium av gradvis smygande försämring, sekundärprogressiv MS (SPMS). Vid SPMS har de bromsmediciner som används vid RRMS inte längre någon effekt. Endast under ett övergångsskede om några år, då både skov och gradvis försämring ses parallellt, kan man förvänta sig nytta bromsmedicinering. SMSS rekommenderar att man bör eftersträva en behandlingsfrekvens vid SPMS ska ligga på en låg nivå. Figur 20. nedan visar behandlingsfrekvensen hos patienter med SPMS med ett tämligen utvecklat funktionshinder som vanligen nås först flera år efter att SPMSfasen inletts, varför behandlingsfrekvensen i denna grupp bör vara låg. Som framgår syns en stor skillnad i behandlingsfrekvens, från 0 % till över 13 %. Det är diskutabelt huruvida såväl låg som hög frekvens är förenligt med vård i enlighet med gällande rekommendationer. Figur 20. Behandlingsfrekvens av bromsmedicinering av patienter med sekundärprogressiv MS (SPMS) och tämligen hög nivå av funktionshinder, 6,5 (behov av rullator för att gå 20 meter) eller högre på EDSS-skalan. Enligt gällande riktlinjer bör andelen behandlade bland dessa patienter vara låg. 35 / 87

36 8.4 Implementering och uppföljning av Tysabri behandling i Sverige. Sedan den nya bromsmedicinen Tysabri (natalizumab) blev tillgänglig augusti 2006 har vi i det nationella projektet IMSE (Immunomodulation and MS Epidemiology), som bygger på SMS, systematiskt registrerat information om behandlade patienter för att monitorera biverkningar och utvärdera effekten på lång sikt. Efter åtta år kan vi nu konstatera att Tysabri förskrivits till patienter över hela landet. Tysabri är en medicin som har en tydligare effekt på skovfrekvensen än tidigare bromsmediciner. 83 % av de patienter som fått Tysabri och för vilka uppföljningadata är adekvata (81 % av hela gruppen) har inte haft något rapporterat skov efter behandlingens start, och i genomsnitt ca 3 års behandling, ett resultat förenligt med stark effekt av behandlingen på just skov. Vad gäller funktionsgrad enligt EDSS-skalan finns dock tillräckliga data för att utvärdera effekten av Tysabri. Figur 21 visar också att en genomsnittlig förbättring observerades under det första året. Anmärkningsvärt nog noteras därefter en ökning av EDSS-graden som efter 48 månader är tillbaka på utgångsläget. Mellan 60 och 72 månaders behandling observeras en förvånansvärt kraftig försämring i EDSS. Detta kan delvis eller helt bero på att de patienter som nått 72 månader var de som fick behandling allra först när Tysabri blev tillgängligt och därför hade genomsnittligt högre EDSS-värde från början, detta får den fortsatta utvecklingen utvisa. MSSS är EDSS-värde som kontrolleras för sjukdomsduration och där den enskilda observationen relateras till EDSS-värden vid olika tidpunkter hos patienter huvudsakligen insamlade innan bromsbehandling fanns tillgänglig. Som framgår av Figur 22 sker MSSS-mässigt även efter det första behandlingsåret en förbättring hos Tysabripatienter i jämförelse med det förväntade förloppet. Förvånansvärt nog sker även i MSSS en tydlig avflackning under de sjätte och sjunde behandlingsåren, på samma vis som ses för EDSS. 36 / 87

37 Figur 21: Funktionshinder enligt EDSS-skalan hos alla patienter behandlade med natalizumab (Tysabri ) visar en återhämtning under första behandlingsåret varefter en avflackning och slutligen en tydlig ökning noteras, avspeglande en fortsatt försämring på gruppnivå. Observera att Y-axeln inte börjar på 0. Figur 22. Funktionshinder vid MS enligt MSSS-skalan som erbjuder ett tidsnormerat värde för EDSS i relation till EDSS-.utvecklingen efter olika tidpunkter efter sjukdomsdebut i ett stort internationellt statistiskt material. Den fortsatta minskningen av MSSS avspeglar således att patienter på natalizumab (Tysabri ) erfar en fortsatt förbättring relativt det förväntade förloppet, vilket kan ses som en övertygande behandlingseffekt. Emellertid syns under de sjätte och sjunde behandlingsåren en stabilisering En möjlig förklaring till detta är att case-mix är annorlunda för den grupp som följts längst. 37 / 87

38 Figur 23. Enkätbaserad skattningsskala MSIS-29 hos patienter behandlade med natalizumab, uppdelat i frågor rörande de fysiska (överst) och psykologiska (nederst) domänerna, visande på en förbättring och sedan stabilisering under behandling, på ett sätt som liknarutvecklingen av EDSS och MSSS. I SMSreg ingår en skattningsskala, MSIS-29 som grundas på en enkät om 29 frågor som berör både fysiska och psykiska aspekter av MS. Detta är en skala, som om den kom till allmän användning i den rutinmässiga vården skulle kunna fungera som en möjlig indikator på vårdens resultat. Som framgår av Figur 23 framgår tydligt hur den 38 / 87

39 självskattade livskvaliteten förbättras under behandlingen med Tysabri. Det skall dock påpekas att risken för placeboeffekt är stor när det gäller en självskattad skala av detta slag. Allvarliga och oväntade biverknngar av Tysabri samalas också i systematiskt i SMSreg (se Figur 24) Figur 24. Allvarliga biverkningar som rapporterats via SMSregs under uppföljningsprogrammet för Tysabri. Biverkningar rapporteras nu direkt on-line till Läkemedelsverket i samarbete med ARTIS. Vi drar slutsatsen att såväl den prospektiva uppföljningen av Tysabri som en tidigare (se Årsrapport 2009) retrospektiv analysen av mitoxantrone-behandling visar på SMSregs värde vad gäller just uppföljning av bromsmedicinering vid MS. 8.5 Implementering och uppföljning av Gilenya behandling i Sverige. Sedan den första perorala bromsmedicinen för MS, Gilenya (fingolimod) blev tillgänglig september 2011 har vi i det nationella projektet IMSE2 (Immunomodulation and MS Epidemiology), på samma vis som vi följt introduktionen av Tysabri, systematiskt registrerat information om behandlade patienter för att monitorera 39 / 87

40 biverkningar och utvärdera effekten på lång sikt. Efter tre år kan vi nu konstatera att Gilenya förskrivits till över patienter över hela landet. Figur 25. Utvecklingen av funktionshinder (EDSS, upptill) samt sjukdomsdurationsnormerat funktionshinder, MSSS, nedtill) hos MS patienter skiljer sig åt beroende på vilken behandling patienterna tidigare erhållit. Ett tidigt resultat vad gäller utveckingen av funktionshinder kan nu ses i Figur 25. Uppenbarligen skiljer som utvecklingen åt för patienter beroende på vilken behandling de tidigare erhållit. Patienter som bytt från andralinjebehandlingen 40 / 87

41 natalizumab (Tysabri) har således på gruppnivå försämrats medan de som bytt från förstalinjebehandlingen interferon beta varit mer stabila. Detta avspeglar möjligen det faktum att den förra gruppen har en mer aktiv sjukdom som fingoliomod hypotetiskt inte riktigt förmår kontrollera. Analysen bör dock kompletteras med hänsyn taget till alla confounders innan denna tolkning kan göra anspråk på vetenskaplighet. 9. Måluppfyllelse och Framtidsplaner Vi har sedan flera år en god spridning i landet med alla viktigare enheter anslutna och alltmer data vilket möjliggör nya resultat. En stor utmaning är att öka datatätheten i registret ytterligare. Ett antal förändringar avseende obligatoriska uppgifter i samband med registrering av besöksdata kommer att avsevärt öka datatätheten för flera av de centrala parametrar som kommer att kunna utgöra resultatmätt, framförallt skov, magnetkameraundersökningar och konvertering till progressivt förlopp. Under de senaste åren har vi infört EQ5D som är en skala för hälsorelaterad livskvalitet som tillåter hälsoekonomiska beräkningar baserat på tidigare forskningsresultat. Parallellt har vi redan börjat generera resultatdata vilket är glädjande. De regionala skillnaderna avseende frekvensen patienter som får förlopps-modifierande behandling minskar men kvarstår till viss del och märks tydligast vid relativt nyintroducerade behandlingar. Huruvida SMSreg har bidragit till att minska skillnader kan vi inte veta men det skulle stämma med den ökade uniformiteten i MS-sjukvården som vi eftersträvar och hoppas blir en effekt av registret. IMSE har visat att vi på nationell nivå kan implementera en ny behandling och samtidigt monitorera denna process vilket ökar sannolikheten för stringent användande av ny terapi. Vi har iakttagit under åren efter 2006 en snabb spridning av Tysabri -behandlingen över landet talande för att kraven på registrering inom IMSE inte hämmade utan snarast stimulerade till behandling, möjligen för att IMSE gav ett format för uppföljning som gjorde att man kände att man hade kontroll över den nya medicinens krav på uppföljning. Fingolimod (Gilenya R ) introducerades således i IMSE 2011, Alemtuzumab under 2013 och under 2014 har Tecfidera tillkommit liksom Aubagio. SMSreg är under snabb utveckling tekniskt och vad gäller dess innehåll. Tillkomst av både VAP och Patientportal under 214 talar för att vi har en fortsatt bra utvecklingskraft. Vi räknar med att arbetet med och uppföljningen av Nationella 41 / 87

42 Riktlinjer kommer att utgöra ytterligare en hävstång för att göra data i SMSreg tätare och än mer korrekta. 10. Publikationer 2014 Ferreira D, Voevodskaya O, Imrell K, Stawiarz L, Spulber G, Wahlund LO, Hillert J, Westman E, Karrenbauer VD. Multiple sclerosis patients lacking oligoclonal bands in the cerebrospinal fluid have less global and regional brain atrophy. J Neuroimmunol Sep 15;274(1-2): Stawiarz L, Hagel E, Eriksson H, Hillert J and Swedish MS Registry. A Visualization and Analysis Platform (VAP) in the Swedish National MS Registry for Real-Time Data Feedback (conference paper P216) Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting September 2014, Boston, Massachusetts USA Jonsson L, Holmén C, Hillert J, Nilsson P, Dahle C, Feltelius N, Sveningsson A, Lycke J, Landtblom A-M, Burman J, Walentin F, Martin C, Piehl F, Olsson T. A Swedish nationwide pharmaco-epidemiological and genetic study (IMSE) of the long-term safety and efficacy of Natalizumab (conference paper P221) Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting September 2014, Boston, Massachusetts USA Kavaliunas A, Stawiarz L, Glaser A, Hillert J. The influence of immunomodulatory treatment on the clinical course of Multiple Sclerosis (conference paper P281) Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting September 2014, Boston, Massachusetts USA Frisell T, Jonsson L, Nordin N, Holmén C, Askling J, Hillert J, Piehl, Olsson T. Comparative analysis of drop-out rates during the first year of fingolimod versus natalizumab treatment in the Swedish IMSE registry (conference paper P314) Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting September 2014, Boston, Massachusetts USA Ueda P, Rafatnia F, Bäärnhielm M, Fröbom R, Korzunowicz G, Lönnerbro R, Hedström AK, Eyles D, Olsson T, Alfredsson L. Neonatal vitamin D status and risk of multiple sclerosis. Ann Neurol Sep;76(3): Westerlind H, Imrell K, Ramanujam R, Myhr KM, Celius EG, Harbo HF, Oturai AB, Hamsten A, Alfredsson L, Olsson T, Kockum I, Koski T, Hillert J. Identity-by-descent mapping in a Scandinavian multiple sclerosis cohort. Eur J Hum Genet Aug 27 [Epub ahead of print] Gustavsen MW, Viken MK, Celius EG, Berge T, Mero IL, Berg-Hansen P, Aarseth JH, Myhr KM, Søndergaard HB, Sellebjerg F, Oturai AB, Hillert J, Alfredsson L, Olsson T, Kockum I, Lie BA, Harbo HF. Oligoclonal band phenotypes in MS differ in their HLA class II association, while specific KIR ligands at HLA class I show association to MS in general. J Neuroimmunol Jul 6. [Epub ahead of print]. Engdahl E, Gustafsson R, Ramanujam R, Sundqvist E, Olsson T, Hillert J, Alfredsson L, Kockum I, Fogdell-Hahn A. HLA-A 02, gender and tobacco smoking, but not multiple sclerosis, affects the IgG antibody response against human herpesvirus 6. Hum Immunol Jun;75(6): Westerlind H, Boström I, Stawiarz L, Landtblom AM, Almqvist C, Hillert J. New data identify an increasing sex ratio of multiple sclerosis in Sweden. Mult Scler May 19. Epub ahead of print 42 / 87

43 Bäärnhielm M, Olsson T, Alfredsson L. Fatty fish intake is associated with decreased occurrence of multiple sclerosis. Mult Scler May;20(6): Gyllenberg A, Piehl F, Alfredsson L, Hillert J, Bomfim IL, Padyukov L, Orho-Melander M, Lindholm E, Landin- Olsson M, Lernmark A; The Swedish Childhood Diabetes Study Group, Aili M, Bååth LE, Carlsson E, Edenwall H, Forsander G, Granström BW, Gustavsson I, Hanas R, Hellenberg L, Hellgren H, Holmberg E, Hörnell H, Ivarsson SA, Johansson C, Jonsell G, Kockum K, Lindblad B, Lindh A, Ludvigsson J, Myrdal U, Neiderud J, Segnestam K, Sjö S, Skogsberg L, Strömberg L, Ståhle U, Thalme B, Tullus K, Tuvemo T, Wallensteen M, Westphal O, Aman J; The Diabetes Incidence in Sweden Study Group, Arnqvist H, Björck E, Eriksson J, Nyström L, Ohlson LO, Scherstén B, Ostman J, Olsson T, Kockum I. Variability in the CIITA gene interacts with HLA in multiple sclerosis. Genes Immun Apr-May;15(3): Boström I, Stawiarz L, Landtblom AM. Age-specific sex ratio of multiple sclerosis in the National Swedish MS Register (SMSreg). Mult Scler Apr;20(4): Hedström A, Hillert J, Olsson T, Alfredsson L. Reverse causality behind the association between reproductive history and MS. Mult Scler Apr;20(4): Sundqvist E, Buck D, Warnke C, Albrecht E, Gieger C, Khademi M, Lima Bomfim I, Fogdell-Hahn A, Link J, Alfredsson L, Søndergaard HB, Hillert J; International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, Oturai AB, Hemme B, Kockum I, Olsson T. JC Polyomavirus Infection Is Strongly Controlled by Human Leucocyte Antigen Class II Variants. PLoS Pathog Apr 24;10(4) Hedström AK, Ryner M; Fink K, Fogdell Hahn A, Alfredsson L, Olsson T, Jan Hillert J. Smoking and risk of treatment-induced neutralizing antibodies to interferon β-1a. Mult Scler Apr;20(4): Landtblom AM. MS-tailored and specific documentation systems: do we need them?" (in session: E- documentation systems) ECTRIMS workshop Lissabon Westerlind H, Ramanujam R, Uvehag D, Kuja-Halkola R, Boman M, Bottai M, Lichtenstein P, Hillert J. Modest familial risks for multiple sclerosis: a registry-based study of the population of Sweden. Brain Mar;137(Pt 3):770-8 Hedström AK, Lima Bomfim I, Barcellos L, Gianfrancesco M, Schaefer C, Kockum I, Olsson T, Alfredsson L. Interaction between adolescent obesity and HLA risk genes in the etiology of multiple sclerosis. Neurology Mar 11;82(10): Hedström AK, Hillert J, Olsson T, Alfredsson L. Alcohol as a modifiable lifestyle factor affecting multiple sclerosis risk. JAMA Neurol Mar;71(3): Sundqvist E, Bergström T, Daialhosein H, Nyström M, Sundström P, Hillert J, Alfredsson L, Kockum I, Olsson T Cytomegalovirus seropositivity is negatively associated with multiple sclerosis. Mult Scler Feb;20(2): Per Kempe. Multiple Sclerosis in relation to sex steroid exposure. Doktorsavhandling på Division of Obstetrics and Gynaecology, Department of Clinical and Experimental Medicine, Faculty of Health Sciences, Linköping University, Linköping, Sweden, Linköping University Medical Dissertations No. 1415, ISBN , handledare: prof. Jan Brynhildsen, bi-handledare: prof. Mats Hammar 43 / 87

44 2013 Hedström A, Alfredsson L, Lundkvist Ryner M, Fogdell-Hahn A, Hillert J, Olsson T. Smokers run increased risk of developing anti-natalizumab antibodies. Mult Scler Dec 5;20(8): Hedström AK, Hillert J, Olsson T, Alfredsson L. Smoking and multiple sclerosis susceptibility. Eur J Epidemiol Nov;28(11): International Multiple Sclerosis Genetics Consortium (IMSGC), Beecham AH, Patsopoulos NA, Xifara DK, Davis MF, Kemppinen A, Cotsapas C, Shah TS, Spencer C, Booth D, Goris A, Oturai A, Saarela J, Fontaine B, Hemmer B, Martin C, Zipp F, D'Alfonso S, Martinelli-Boneschi F, Taylor B, Harbo HF, Kockum I, Hillert J, Olsson T, Ban M, Oksenberg JR, Hintzen R, Barcellos LF; Wellcome Trust Case Control Consortium 2 (WTCCC2); International IBD Genetics Consortium (IIBDGC), Agliardi C, Alfredsson L, Alizadeh M, Anderson C, Andrews R, Søndergaard HB, Baker A, Band G, Baranzini SE, Barizzone N, Barrett J, Bellenguez C, Bergamaschi L, Bernardinelli L, Berthele A, Biberacher V, Binder TM, Blackburn H, Bomfim IL, Brambilla P, Broadley S, Brochet B, Brundin L, Buck D, Butzkueven H, Caillier SJ, Camu W, Carpentier W, Cavalla P, Celius EG, Coman I, Comi G, Corrado L, Cosemans L, Cournu-Rebeix I, Cree BA, Cusi D, Damotte V, Defer G, Delgado SR, Deloukas P, di Sapio A, Dilthey AT, Donnelly P, Dubois B, Duddy M, Edkins S, Elovaara I, Esposito F, Evangelou N, Fiddes B, Field J, Franke A, Freeman C, Frohlich IY, Galimberti D, Gieger C, Gourraud PA, Graetz C, Graham A, Grummel V, Guaschino C, Hadjixenofontos A, Hakonarson H, Halfpenny C, Hall G, Hall P, Hamsten A, Harley J, Harrower T, Hawkins C, Hellenthal G, Hillier C, Hobart J, Hoshi M, Hunt SE, Jagodic M, Jelčić I, Jochim A, Kendall B, Kermode A, Kilpatrick T, Koivisto K, Konidari I, Korn T, Kronsbein H, Langford C, Larsson M, Lathrop M, Lebrun-Frenay C, Lechner-Scott J, Lee MH, Leone MA, Leppä V, Liberatore G, Lie BA, Lill CM, Lindén M, Link J, Luessi F, Lycke J, Macciardi F, Männistö S, Manrique CP, Martin R, Martinelli V, Mason D, Mazibrada G, McCabe C, Mero IL, Mescheriakova J, Moutsianas L, Myhr KM, Nagels G, Nicholas R, Nilsson P, Piehl F, Pirinen M, Price SE, Quach H, Reunanen M, Robberecht W, Robertson NP, Rodegher M, Rog D, Salvetti M, Schnetz-Boutaud NC, Sellebjerg F, Selter RC, Schaefer C, Shaunak S, Shen L, Shields S, Siffrin V, Slee M, Sorensen PS, Sorosina M, Sospedra M, Spurkland A, Strange A, Sundqvist E, Thijs V, Thorpe J, Ticca A, Tienari P, van Duijn C, Visser EM, Vucic S, Westerlind H, Wiley JS, Wilkins A, Wilson JF, Winkelmann J, Zajicek J, Zindler E, Haines JL, Pericak-Vance MA, Ivinson AJ, Stewart G, Hafler D, Hauser SL, Compston A, McVean G, De Jager P, Sawcer SJ, McCauley JL. Analysis of immune-related loci identifies 48 new susceptibility variants for multiple sclerosis. Nat Genet Nov;45(11): Wickström A, Nyström J, Svenningsson A. Improved ability to work after one year of natalizumab treatment in multiple sclerosis. Analysis of disease-specific and work-related factors that influence the effect of treatment. Multiple Sclerosis Apr;19(5): Boström I, Stawiarz L, Landtblom AM. Sex ratio of multiple sclerosis in the National Swedish MS Register (SMSreg). Mult Scler Jan;19(1):46-52 Hedström AK, Hillert J, Olsson T, Alfredsson L. Nicotine might have a protective effect in the etiology of multiple sclerosis. Mult Scler Jul;19(8): Flensner G, Landtblom AM, Söderhamn O, Ek AC. Work capacity and health-related quality of life among individuals with multiple sclerosis reduced by fatigue: a cross-sectional study. BMC Public Health Mar 15;13:224 Tedeholm H, Lycke J, Skoog B, Lisovskaja V, Hillert J, Dahle C, Fagius J, Fredrikson S, Landtblom AM, Malmeström C, Martin C, Piehl F, Runmarker B, Stawiarz L, Vrethem M, Nerman O, Andersen O. Time to secondary progression in patients with multiple sclerosis who were treated with first generation immunomodulating drugs. Mult Scler May;19(6): / 87

45 Hedström A, Hillert J, Olsson T, Alfredsson L. Exposure to anaesthetic agents does not affect MS risk. Eur J Neurol May;20(5):735-9 Hedström A, Hillert J, Olsson, Alfredsson L. Nicotine might have a preventive effect in the etiology of multiple sclerosis. Mult Scler Jul;19(8): G Bergendal, J Martola, L Stawiarz, M Kristoffersen-Wiberg, S Fredrikson, O Almkvist. Callosal atrophy in multiple sclerosis is related to cognitive speed. Acta Neurologica Scandinavica, 2013 Apr;127(4): Mero IL Gustavsen MW, Sather HS, Flåm ST, Söndergaard HB, Jensen PEH Berge T, Bjölgerud A, Muggerud A, Aaarseth JH, Myhr KM, Celius EG, Sellebjerg F, Hillert J, Alfredsson L, Olsson T,Oturai AB, Kockum I,Lie BA, Kulle B, Harbo HF. Oligoclonal band status in Scandinavian multiple sclerosis patients is associated with specific genetic risk alleles. Plos One PLoS One. 2013;8(3) Lundström W, Highfill S, Walsh STR, Beq S,Morse E, Kockum I, Alfredsson L, Olsson T, Hillert J, Mckall CL. Soluble IL7Rα Potentiates IL-7 Bioactivity and Promotes Autoimmunity. PNAS Apr 22 International Multiple Sclerosis Genetics Consortium (IMSGC), Sergio E. Baranzini, Pouya Khankhanian, Nikolaos A. Patsopoulos, Michael Li, Jim Stankovich, Chris Cotsapas, Helle Bach Søndergaard, Maria Ban, Nadia Barizzone, Laura Bergamaschi, David Booth, Dorothea Buck, Paola Cavalla, Elisabeth G. Celius, Manuel Comabella, Giancarlo Comi, Alastair Compston, Isabelle Cournu-Rebeix, Sandra D alfonso, Vincent Damotte, Lennox Din, Bénédicte Dubois, Irina Elovaara, Federica Esposito, Bertrand Fontaine, Andre Franke, An Goris, Pierre-Antoine Gourraud, Christiane Graetz, Franca R. Guerini, Léna Guillot-Noel, David Hafler, Hakon Hakonarson, Per Hall, Anders Hamsten, Hanne F. Harbo, Bernhard Hemmer, Jan Hillert, Anu Kemppinen, Ingrid Kockum, Keijo Koivisto, Malin Larsson, Mark Lathrop, Maurizio Leone, Christina M. Lill, Fabio Macciardi, Roland Martin, Vittorio Martinelli, Filippo Martinelli-Boneschi, Jacob L. McCauley, Kjell-Morten Myhr, Paola Naldi, Tomas Olsson, Annette Oturai, Margaret A. Pericak-Vance, Franco Perla, Mauri Reunanen, Janna Saarela, Safa Saker-Delye, Marco Salvetti, Finn Sellebjerg, Per Soelberg Sørensen, Anne Spurkland, Graeme Stewart, Bruce Taylor, Pentti Tienari, Juliane Winkelmann, Wellcome Trust Case Control Consortium 2,1 Frauke Zipp, Adrian J. Ivinson, Jonathan L. Haines, Stephen Sawcer, Philip DeJager, Stephen L. Hauser, and Jorge R. Oksenberg; Network-Based Multiple Sclerosis Pathway Analysis with GWAS Data from 15,000 Cases and 30,000 Controls. Am J Hum Genet May 22. Leone MA, Barizzone N, Esposito F, Lucenti A, Harbo HF, Goris A, Kockum I, Oturai AB, Celius EG, Mero IL, Dubois B, Olsson T, Søndergaard HB, Cusi D, Lupoli S, Andreassen BK; International Multiple Sclerosis Genetics Consortium; Wellcome Trust Case Control Consortium 2, Myhr KM, Guerini FR; PROGEMUS Group; PROGRESSO Group, Comi G, Martinelli-Boneschi F, D'Alfonso S. Association of Genetic Markers with CSF Oligoclonal Bands in Multiple Sclerosis Patients. PLoS One Jun 13;8(6) Tedeholm H, Skoog B, Runmarker B, Odén A, Andersen O: Factors determining the risk of conversion to secondary progressive multiple sclerosis. Poster at the ECTRIMS Meeting Mult. Scler 2013;19:S1: Andersen O. From the Gothenburg cohort to the Swedish multiple sclerosis registry. Acta Neurol Scand 2012;195: Roshanisefat H, Bahmanyar S, Hillert J, Olsson T, Montgomery S. Shared genetic factors may not explain the raised risk of comorbid inflammatory diseases in multiple sclerosis. Mult Scler Oct;18(10): / 87

46 Mellergård J, Tisell A, Dahlqvist Leinhard O, Blystad I, Landtblom AM, Blennow K, Olsson B, Dahle C, Ernerudh J, Lundberg P, Vrethem M. Association between change in normal appearing white matter metabolites and intrathecal inflammation in natalizumab-treated multiple sclerosis. PLoS One. 2012;7(9) Sundquist E, Sundström P, Linden M, Hedström AK, Aloisi F, Hillert J, Kockum I, Alfredsson L, Olsson T. Lack of replication of interaction between EBNA1 IgGAb and smoking in the risk for multiples sclerosis. Neurology, 2012 Sep 25;79(13): Link J, Kockum I, Lorentzen AR, Lie BA, Celius EG, Westerlind H, Schaffer M, Alfredsson L, Olsson T, Brynedal B, Harbo HF, Hillert J. Importance of Human Leukocyte Antigen (HLA) class I and II Alleles on the Risk of Multiple Sclerosis. Plos One 2012;7(5) Malmeström C, Gillett A, Jernås M, Khademi M, Axelsson M, Kockum I, Mattsson N,Zetterberg H, Blennow K, Alfredsson L, Wadenvik H, Lycke J, Olsson T, Olsson B. Serum levels of LIGHT in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Journal, on line 4 oct 2012 Lindén M, Khademi M, Lima Bomfim I, Piehl F, Jagodic M, Kockum I, Olsson T. Multiple sclerosis risk genotypes correlate with an elevated cerebrospinal fluid level of the suggested prognostic marker CXCL13. Mult Scler Nov 22 Ahlgren C, Odén A, Lycke J. A nationwide survey of the prevalence of multiple sclerosis in immigrant populations of Sweden. Mult Scler Aug;18(8): Karrenbauer VD, Prejs R, Masterman T, Hillert J, Glaser A, Imrell K. Impact of cerebrospinal-fluid oligoclonal immunoglobulin bands and HLA-DRB1 risk alleles on brain magnetic-resonance-imaging lesion load in Swedish multiple sclerosis patients. J Neuroimmunol Sep 8. Bäärnhielm M, Hedström AK, Kockum I, Sundqvist E, Gustafsson S, Hillert J, Olsson T, Alfredsson L. Sunlight is associated with decreased multiple sclerosis risk: no interaction with human leukocyte antigen-drb1*15 European Journal of Neurology, Vol19, Issue 7, pages , July Sundqvist E, Sundström P, Linden M, Hedström AK, Aloisi F, Hillert J, Alfredsson L, Kockum I, Olsson T, Epstein- Barr virus and multiple sclerosis: interaction with HLA. Genes Immun Jan;13(1): Carolina Havervall, Department of Neurochemistry, Stockholm University and Centrum for Molecular Medicin (CMM), Karolinska Institutet. Biomarkers and Genetics in Multiple Sclerosis (MS) and MS-like disease. Master Thesis in Neurogenetics, May 2012, handledare: Fredrik Piehl (KI), Mohsen Khademi (KI) and Kerstin Iverfeldf (SU) Mahsa Fatahi, School of Technology and Health, Royal Institute of Technology (KTH) and Medical Imaging Laboratory (SMILE) at Karolinska University Hospital-Huddinge, Stockholm. Progression of Multiple Sclerosis related atrophy, evaluated by MRI-based volumetric method. Master Thesis in Medical Imaging, Feb 2012, handledare: Leszek Stawiarz (KI), Eva Örndahl (KS) Skoog B, Tedeholm H, Runmarker B, Odén A, Andersen O: A new method to identify multiple sclerosis with a high risk of secondary progression. Poster at the ECTRIMS congress Mult Scler. 2012:18:S2;91. Skoog B, Tedeholm H, Runmarker B, Odén A, Andersen O. A method to identify periods with a high risk of secondary progression in multiple sclerosis. Short communication at the EFNS congress European J. Neurol. 2012;19, supplement 1: / 87

47 Ahlgren Cecilia, Först nationella prevalensen av MS i Sverige Neurologi, nr 2, 2012, sid Lycke Jan, MS prevalens i Sverige betydligt högre än förväntat Best Practice nr 10 maj 2012, sid Lindén M, Nohra R, Sundqvist E, Khademi M, Hillert J, Alfredsson L, Olsson T, Kockum I. No evidence of IL21 association with multiple sclerosis in a Swedish population. Tissue Antigens Oct;78(4):271-4 Søndergaard HB, Sellebjerg F, Hillert J, Olsson T, Kockum I, Lindén M, Mero IL, Myhr KM, Celius EG, Harbo HF, Christensen JR, Börnsen L, Sørensen PS, Oturai AB. Alterations in KLRB1 gene expression and a Scandinavian multiple sclerosis association study of the KLRB1 SNP rs Eur J Hum Genet Oct;19(10): Burman J, Raininko R, Fagius J. Bilateral and recurrent optic neuritis in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 2011 Mar;123(3): Hedström AK, Sundqvist E, Bäärnhielm M, Hillert J, Kockum I, Olsson T, Alfredsson L. Smoking and two HLA genes interact to increase the risk for multiple sclerosis. Brain 2011, 134, Piehl F, Holmen C, Hillert J, Olsson T. Swedish natalizumab (Tysabri) surveillance study. Neurol Sci Jan;31 Suppl 3: International Multiple Sclerosis Genetics Consortium; Wellcome Trust Case Control Consortium 2, Sawcer S, Hellenthal G, Pirinen M, Spencer CC, Patsopoulos NA, Moutsianas L, Dilthey A, Su Z, Freeman C, Hunt SE, Edkins S, Gray E, Booth DR, Potter SC, Goris A, Band G, Oturai AB, Strange A, Saarela J, Bellenguez C, Fontaine B, Gillman M, Hemmer B, Gwilliam R, Zipp F, Jayakumar A, Martin R, Leslie S, Hawkins S, Giannoulatou E, D'alfonso S, Blackburn H, Boneschi FM, Liddle J, Harbo HF, Perez ML, Spurkland A, Waller MJ, Mycko MP, Ricketts M, Comabella M, Hammond N, Kockum I, McCann OT, Ban M, Whittaker P, Kemppinen A, Weston P, Hawkins C, Widaa S, Zajicek J, Dronov S, Robertson N, Bumpstead SJ, Barcellos LF, Ravindrarajah R, Abraham R, Alfredsson L, Ardlie K, Aubin C, Baker A, Baker K, Baranzini SE, Bergamaschi L, Bergamaschi R, Bernstein A, Berthele A, Boggild M, Bradfield JP, Brassat D, Broadley SA, Buck D, Butzkueven H, Capra R, Carroll WM, Cavalla P, Celius EG, Cepok S, Chiavacci R, Clerget-Darpoux F, Clysters K, Comi G, Cossburn M, Cournu-Rebeix I, Cox MB, Cozen W, Cree BA, Cross AH, Cusi D, Daly MJ, Davis E, de Bakker PI, Debouverie M, D'hooghe MB, Dixon K, Dobosi R, Dubois B, Ellinghaus D, Elovaara I, Esposito F, Fontenille C, Foote S, Franke A, Galimberti D, Ghezzi A, Glessner J, Gomez R, Gout O, Graham C, Grant SF, Guerini FR, Hakonarson H, Hall P, Hamsten A, Hartung HP, Heard RN, Heath S, Hobart J, Hoshi M, Infante-Duarte C, Ingram G, Ingram W, Islam T, Jagodic M, Kabesch M, Kermode AG, Kilpatrick TJ, Kim C, Klopp N, Koivisto K, Larsson M, Lathrop M, Lechner-Scott JS, Leone MA, Leppä V, Liljedahl U, Bomfim IL, Lincoln RR, Link J, Liu J, Lorentzen AR, Lupoli S, Macciardi F, Mack T, Marriott M, Martinelli V, Mason D, McCauley JL, Mentch F, Mero IL, Mihalova T, Montalban X, Mottershead J, Myhr KM, Naldi P, Ollier W, Page A, Palotie A, Pelletier J, Piccio L, Pickersgill T, Piehl F, Pobywajlo S, Quach HL, Ramsay PP, Reunanen M, Reynolds R, Rioux JD, Rodegher M, Roesner S, Rubio JP, Rückert IM, Salvetti M, Salvi E, Santaniello A, Schaefer CA, Schreiber S, Schulze C, Scott RJ, Sellebjerg F, Selmaj KW, Sexton D, Shen L, Simms- Acuna B, Skidmore S, Sleiman PM, Smestad C, Sørensen PS, Søndergaard HB, Stankovich J, Strange RC, Sulonen AM, Sundqvist E, Syvänen AC, Taddeo F, Taylor B, Blackwell JM, Tienari P, Bramon E, Tourbah A, Brown MA, Tronczynska E, Casas JP, Tubridy N, Corvin A, Vickery J, Jankowski J, Villoslada P, Markus HS, Wang K, Mathew CG, Wason J, Palmer CN, Wichmann HE, Plomin R, Willoughby E, Rautanen A, Winkelmann J, Wittig M, Trembath RC, Yaouanq J, Viswanathan AC, Zhang H, Wood NW, Zuvich R, Deloukas P, Langford C, Duncanson A, Oksenberg JR, Pericak-Vance MA, Haines JL, Olsson T, Hillert J, Ivinson AJ, De Jager PL, Peltonen L, Stewart GJ, Hafler DA, Hauser SL, McVean G, Donnelly P, Compston A. Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis. Nature Aug 10;476(7359): / 87

48 Gunnarsson M, Malmeström C, Axelsson M, Sundström P, Dahle C, Vrethem M, Olsson T, Piehl F, Norgren N, Rosengren L, Svenningsson A, Lycke J. Axonal damage in multiple sclerosis is markedly reduced by natalizumab treatment. Annals of Neurology, 2011, 69, Björkhem I, Lövgren-Sandblom A Piehl F, Khademi M, Pettersson H. Leoni V, Olsson T,Diczfaluzy U. High levels of 15-oxygenated steroids in circulation of patients with multiple sclerosis. Facts or fiction. J Lipid Res. 2011;52: Khademi M, Kockum I, Andersson ML, Iacobaeus E, Brundin L, Sellebjerg F, Hillert J, Piehl F, Olsson T. Cerebrospinal fluid CXCL13 in multiple sclerosis: a suggestive prognostic marker for the disease course. Mult Scler. 2011,17, Börnsen L, Khademi M, Olsson T, Sørensen PS, Sellebjerg F. Osteopontin concentrations are increased in cerebrospinal fluid during attacks of multiple sclerosis Mult Scler. 2011, 17, Holmen C, Piehl F, Hillert J, Fogdell-Hahn A Lundqvist M, Karlberg E, Nilsson P, Dahle C, Feltelius N, Svenningsson A, Lycke J, Olsson T. A Swedish national post-marketing surveillance study of natalizumab treatment in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis, Jan2011 Sundqvist E, Sundström P, Linden M, Hedström AK, Aloisi F, Hillert J, Alfredsson L, Kockum I, Olsson T, EBV, infectious mononucleosis and Multiple Sclerosis: association with disease and interaction with HLA. Genes and Immunity, 2011 Jul 21. Lindén M, Nohra R, Sundqvist E, Khademi M, Hillert J, Alfredsson L, Olsson T, Kockum I. No evidence of IL21 association with multiple sclerosis in a Swedish population. Tissue Antigens Jul 8 Søndergaard HB, Sellebjerg F, Hillert J, Olsson T, Kockum I, Lindén M, Mero IL, Myhr KM, Celius EG, Harbo HF, Christensen JR, Börnsen L, Sørensen PS, Oturai AB. Alterations in KLRB1 gene expression and a Scandinavian multiple sclerosis association study of the KLRB1 SNP rs Eur J Hum Genet May 25 Iacobaeus E, Amoudruz P, Ström M, Khademi M, Brundin L, Hillert J, Kockum I, Malmström V, Olsson T, Tham E, Piehl F. The expression of VEGF-A is down regulated in peripheral blood mononuclear cells of patients with secondary progressive multiple sclerosis. PLoS One May 6;6(5):e International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. The genetic association of variants in CD6, TNFRSF1A and IRF8 to multiple sclerosis: a multicenter case-control study. PLoS One Apr 28;6(4):e Hedström AK, Bäärnhielm M, Olsson T#, Alfredsson L#. Exposure to environmental tobacco smoke is associated with increased risk for multiple sclerosis. Mult Scler Jul;17(7): #equal contribution. Hedström, AK, Åkerstedt T, Olsson T#, Alfredsson L# Shift work at young age is associated with increased risk for Multiple Sclerosis. Annals of Neurology, in press, #equal contribution. Roshanisefat H, Bahmanyar S, Hillert J, Olsson T, Montgomery SM. Appendicectomy and multiple sclerosis risk. Eur J Neurol Apr;18(4):667-9 Virpi Leppä, Ida Surakka, Pentti J. Tienari, Irina Elovaara, Alastair Compston, Stephen Sawcer, Neil Robertson, Philip De Jager, Cristin Aubin, David A. Hafler, Annette Bang Oturai, Helle Bach Søndergaard, Finn Sellebjerg, Per Soelberg Sørensen, Bernhard Hemmer, Sabine Cepok, Juliane Winkelmann, Heinz-Erich Wichmann, Manuel 48 / 87

49 Comabella, Marta Fernández, Xavier Montalban, Tomas Olsson, I Kockum, Jan Hillert, Lars Alfredsson, An Goris, Bénédicte Dubois, Inger-Lise Mero, Cathrine Smestad, Elisabeth G. Celius, Hanne F. Harbo, Sandra D Alfonso, Laura Bergamaschi, Maurizio Leone, Giovanni Ristori, Ludwig Kappos, Stephen L Hauser, Isabelle Cournu- Rebeix, Bertrand Fontaine, Steven Boonen, Chris Polman, Aarno Palotie, Leena Peltonen, and Janna Saarela, The Genetic Association of Variants in CD6, TNFRSF1A and IRF8 to Multiple Sclerosis: a Multicenter Case- Control Study The International Multiple Sclerosis Genetics Consortium PLoS One Apr 28;6(4). Ahlgren C, Odén A, Lycke J. High nationwide prevalence of multiple sclerosis in Sweden. Mult Scler Aug;17(8): Holmqvist P, Hammar M, Landtblom AM, Brynhildsen J. Age at onset of multiple sclerosis is correlated to use of combined oral contraconceptives and childbirth before diagnosis. Fertil Steril 2010 Aug 27 Epub ahead of print Holmqvist P, Hammar M, Landtblom AM, Brynhildsen J. Symptoms of multiple sclerosis in women in relation to cyclical hormone changes. Eur J Contracept Reprod health Care 2009; 14(5): Rangsjö, Johansson, Ahlin, Landtblom, Österberg. Att använda SMSreg för riktad lokal analys av användningen av bromsmediciner (Lasarettet i Motala). Utsökning av par med hög EDSS och 0 skov under 2 år som underlag för seponering av dyrbara immunomodulerande bromsmediciner. Accepterat abstract Kvalitetsregisterdagarna i Örebro Okt Burman J, Raininko R, Fagius J. Bilateral and recurrent opticneuritis in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand Aug;130(2):81-9. Lundkvist M, Greiner E, Hillert J, Fogdell-Hahn A. Multiple sclerosis patients lacking oligoclonal bands in the cerebrospinal fluid are less likely to develop neutralizing antibodies against interferon beta. Mult Scler July 2010 vol. 16 no Karlberg E, Lundkvist M, Jungedal R, Hillert J, Fogdell-Hahn A. Formation of anti-natalizumab antibodies in natalizumab-treated multiple sclerosis patients. Abstract, SSI Tallinn, Estonia, 2010, ECTRIMS Gothenburg 2010 Jungedal R, Lundkvist M, Karlberg E, Hillert J, Fogdell-Hahn A. Neutralizing Antibodies against IFNβ An Update from Abstract, SSI Tallinn, Estonia, 2010, ECTRIMS Gothenburg 2010 Lundkvist M, Hillert J, Fogdell-Hahn A. Development of Neutralizing Antibodies against Interferon Beta does not Increase the Risk of Developing Antibodies against Natalizumab in Patients with Multiple Sclerosis. Abstract, SSI Tallinn, Estonia, 2010, ECTRIMS Gothenburg 2010 Holmén C, Piehl F, Hillert J, Olsson T. The Immunomodulation and Multiple Sclerosis Epidemiology (IMSE) study; A Swedish nationwide pharmaco-epidemiological and genetic study focused on long-term safety and efficacy of natalizumab (Tysabri). Abstract, ECTRIMS Gothenburg 2010 Kai-Larsen K, Nordin N, Hedström A, Hillert J, Olsson T, Alfredsson L. EIMS; an epidemiologic investigation of risk factors for multiple sclerosis. Abstract, ECTRIMS Gothenburg 2010 Lycke K, Alfredsson L, Olsson T, Hillert J. From patient registry to Biobank - high participation in a nationwide survey of genes and environment in multiple sclerosis (GEMS study). Abstract, ECTRIMS Gothenburg / 87

50 Salzer J, Svenningsson A, Sundström P. Season of Birth and Multiple Sclerosis in Sweden. Acta Neurol Scand Jul;122(1):70-3. Salzer J, Svenningsson A, Sundström P. Neurofilament light as a prognostic marker in multiple sclerosis. Mult Scler Mar;16(3): Martola J, Bergström J, Fredrikson S, Stawiarz L, Hillert J, Zhang Y, Flodmark O, Lilja A, Ekbom A, Aspelin P, Kristoffersen Wiberg M. A longitudinal observational study of brain atrophy rate reflecting four decades of multiple sclerosis: a comparison of serial 1 D, 2 D and volumetric measurements from MRI-images. Neuroradiology Feb;52(2): Carolina Havervall, Södertörns högskola/institutionen för livsvetenskaper, CXCL13: A Prognostic Marker in Multiple Sclerosis. Kandidatuppsats i biovetenskap på Karolinska Institutet 2010, handledare Fredrik Piehl 2009 Hedström AK, Bäärnhielm M, Olsson T, Alfredsson L. Tobacco smoking, but not Swedish snuff use, increases the risk of multiple sclerosis. Neurology 2009 Sep 1;73(9): Martola J, Stawiarz L, Fredrikson S, Hillert J, Bergstrom J, Flodmark O, Aspelin P, Kristoffersen Wiberg M. One- Dimensional-Ratio Measures of Atrophy Progression in Multiple Sclerosis as Evaluated by Longitudinal Magnetic Resonance Imaging. Acta Radiol Jul 28:1-9. Bahmanyar S, Montgomery SM, Hillert J, Ekbom A, Olsson T. Cancer risk among patients with multiple sclerosis and their parents. Neurology 2009 Mar 31;72(13): Holmén C, Piehl F, Hillert J, Olsson T. The Immunomodulation and Multiple Sclerosis Epidemiology (IMSE) study; A Swedish nationwide pharmaco-epidemiological and genetic study focused on long-term safety and efficacy of natalizumab (Tysabri). Abstract, ECTRIMS in Düsseldorf 2009 Eva J. Greiner, Jan Hillert and the Swedish MS Registry. Effects of mitoxantrone treatment on different multiple sclerosis courses as documented in the Swedish multiple sclerosis registry. Abstract, ECTRIMS in Düsseldorf 2009 Lundkvist M, Fogdell-Hahn A, Hillert J. Multiple sclerosis patients lacking antibodies in cerebrospinal fluid are less likely to develop neutralizing antibodies against interferon-beta. publiceras i ett supplement till tidskriften Abstract ECTRIMS 2009, publiceras i ett supplement till tidskriften Multiple Sclerosis september 2009 Karin Eliaeson, IVL, Marcus Liljeberg, IVL, Anders Björk, IVL, Ingrid Kockum, KI, Alasdair Skelton, SU, Eva-Jirner Lindström, SGU. Relationships of geochemistry and multiple sclerosis IVL Svenska Miljöinstitutets rapport, B1824 December Thangarajh M, Gomez-Rial J, Hedström AK, Hillert J, Alvarez-Cermeño JC, Masterman T, Villar LM. Lipid-specific immunoglobulin M in CSF predicts adverse long-term outcome in multiple sclerosis. Mult Scler Nov;14(9): Flensner G, Ek AC, Landtblom AM, Söderhamn O. Fatigue in relation to perceived health: people with multiple sclerosis compared with people in the general population. 50 / 87

51 Scand J Caring Sci Sep;22(3): Kobelt G, Berg J, Lindgren P, Jonsson B, Stawiarz L, Hillert J. Modeling the Cost-Effectiveness of a New Treatment for MS (natalizumab) compared to Current Standard Practice in Sweden (An indirect comparison of a clinical trial with natalizumab with data from the Swedish MS Registry). Multiple Sclerosis, 2008 Jun;14(5):679-9 Martola J, Stawiarz L, Fredrikson S, Hillert J, Bergström J, Flodmark O, Aspelin P, Kristoffersen Wiberg M. Rate of ventricular enlargement in multiple sclerosis: a nine-year multiple resonance imaging follow-up study. Acta Radiologica, 2008 Jun;49(5):570-9 Rikard Carlsson, apoteksstuderande, examensarbete: Evaluation of the first year of natalizumab treatment of MS: a retrospective study at the MS Center, Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg. Master Thesis in Pharmacy 2008, handledare Jan Lycke Kristina Yilmaz, apoteksstuderande, examensarbete: Multiple sclerosis treatment with mitoxantrone: A retrospective study of patient selection, efficacy, and safety at the Department of Neurology, Sahlgrenska University Hospital. Master Thesis in Pharmacy 2008, handledare Jan Lycke Jenny Silversparre, apoteksstuderande, examensarbete: Treatment of multiple sclerosis with interferon beta: a retrospective study of the risk to develop neutralizing antibodies. Master Thesis in Pharmacy 2008, handledare Jan Lycke 2007 Tedeholm H, Skoog B, Hillert J, Runmarker B, Stawiarz L, Andersen O. Att optimera historiska kontroller. Utvärdering av långtidseffekter av MS-behandling med "virtual placebo". En studie av MS naturalförlopp. Läkartidningen May 30-Jun 3;104(22): Smestad C, Brynedal B, Jonasdottir G, Lorentzen AR, Masterman T, Akesson E, Spurkland A, Lie BA, Palmgren J, Celius EG, Hillert J, Harbo HF. The impact of HLA-A and -DRB1 on age at onset, disease course and severity in Scandinavian multiple sclerosis patients. Eur J Neurol Aug;14(8): Lundmark F, Salter H, Hillert J. An association study of two functional promotor polymorphisms in the myeloperoxidase (MPO) gene in multiple sclerosis. Mult Scler Jul;13(6): Nilsagård Y, Fedeli C, Gunnarsson L-G, Denison E. Clinical relevance using timed walk tests and 'timed up and go' testing in persons with Multiple Sclerosis. Reprocucibility, correlations, and smallest percentage to detect genuine change. Physiotherapy Research International 2007;12(2): Martola J, Stawiarz L, Fredrikson S, Hillert J, Bergström J, Flodmark O, Kristoffersen-Wiberg M. Progression of non-age related callosal brain atrophy in multiple sclerosis. A nine years longitudinal MRI study representing four decades of disease development. J Neurol Neurosurg Psychiatry Apr; 78(4): Nilsagård Y, Gunnarsson L-G, Deinsion E. Self-perceived limitations of gait in persons with Multiple Sclerosis. Advances in Physiotherapy 2007; 9(3): Imrell K, Landtblom AM, Hillert J, Masterman T. Multiple sclerosis with and without CSF bands: Clinically indistinguishable but immunogenetically distinct. 51 / 87

52 Neurology (2006) 67: Holmqvist P, Wallberg M, Hammar M, Landtblom AM, Brynhildsen J. Symptoms of multiple sclerosis in women in relation to sex steroid exposure. Maturitas May 20;54(2): Nilsagård Y, Denison E, Gunnarsson L-G. Evaluation of a single session with cooling garment for persons with multiple sclerosis - a randomized trial. Disability and Rehabilitation 2006;1(4): Flensner G., Ek A-C., Söderhamn O. Reliability and validity of the Swedish version of the Fatigue Impact scale (FIS). Scandinavian Journal of Occupational Therapy, 2005, 12: Flensner G. Fatigue in individuals with Multiple Sclerosis. Lived experiences and perceived impact in daily life. Linköping University, Medical Dissertation No 917, Department of Medicine and Care, Division of Nursing Science, Faculty of Health Sciences, Linköping University, En beskrivning av SMS-registret finns i den nya upplagan av Multipel skleros - Metodpärm som tryckts i en första upplaga på ett par hundra exemplar och som nu 2005 finns tillgänglig på Svenska MS-Sällskapets hemsida Landtblom AM, Flensner G, Callander M, Stawiarz L. The Swedish MS registry points out an important clinical problem: physical and psychological fatigue is a main symptom in multiple sclerosis. Läkartidningen Oct 28; 101(44): Inger Boström, sjuksköterska, Kristinehamn Är Värmland ett högriskområde för multipel skleros?. Magisterarbete som lagts fram 20 Sept. 2004, Nordiska Vårdhögskolan, Göteborg. Handledare AM Landtblom, Max Petzold. Khademi M, Illes Z, Gielen AW, Marta M, Takazawa N, Baecher-Allan C, Brundin L, Hannerz J, Martin C, Harris RA, Hafler DA, Kuchroo VK, Olsson T, Piehl F, Wallström E. T Cell Ig- and mucin-domain-containing molecule-3 (TIM-3) and TIM-1 molecules are differentially expressed on human Th1 and Th2 cells and in cerebrospinal fluid-derived mononuclear cells in multiple sclerosis. J Immunol Jun 1;172(11): Guggenmos J, Schubart AS, Ogg S, Andersson M, Olsson T, Mather IH, Linington C. Antibody cross-reactivity between myelin oligodendrocyte glycoprotein and the milk protein butyrophilin in multiple sclerosis. J Immunol Jan 1;172(1): Data ur SMS-registret diskuterades i två debattartiklar i läkartidningen våren 2003 av Jan Fagius respektive Jan Hillert. Sjukdomsmodifierande behandling mot MS - framsteg med komplikationer (jämte) Replik: Problemet är underbehandlingen! av Jan Hillert (deb) 2003 nr 13 sid Maria Turesson, med. kand., uppsats Evidens-baserad Interferon-behandling i teori och praktik. Redovisades den 2/ (SMS-registret var delvis använt för att undersöka hur neurolog mottagning i Lund följer Läkemedelsverkets rekommendationer för interferon-behandling). Gielen A, Khademi M, Muhallab S, Olsson T, Piehl F. Increased brain-derived neurotrophic factor expression in white blood cells of relapsing-remitting multiple sclerosis patients. Scand J Immunol May;57(5): / 87

53 Danilov AI, Andersson M, Bavand N, Wiklund NP, Olsson T, Brundin L. Nitric oxide metabolite determinations reveal continuous inflammation in multiple sclerosis. J Neuroimmunol Mar; 136(1-2): / 87

54 Årsrapport Svenska Parkinsonregistret PARKreg Oktober September / 87

55 1. Bakgrund och syfte a. Bakgrund svenska lider av Parkinsons sjukdom (PS). 1% av alla svenska över 65 år har PS. PS är en handikappande sjukdom där det saknas botande eller bromsande medicin men där det finns en rad olika symtomlindrande terapier, varav flera s.k. avancerade behandlingar, I första hand L- dopa/carbidopa- och apomorfin, infusion med bärbara pumpar och djupelektrodsstimulering, vilka alla har gynnsamma effekter på livskvaliteten, men som är kostsamma. PS kostar samhället 1 miljard kr årligen varav terapikostnaden för avancerade terapier står för över 100 miljoner kronor. Sedan 2013 ingår Svenska Parkinson registret (ParkReg) i Svenska Neuroregister med officiellt stöd från SoS och SKL som ett delregister med representant i centrala styrgruppen men har en egen arbetsgrupp/styrgrupp och delegerad budget. Vid varje universitetssjukhus finns utsedda resurspersoner, som Movement Disorders specialistläkare och specialistsjuksköterskor för Parkinsons sjukdom, som avses ansvara/medverka i registerhanteringen. b. Syfte: ParkRegs övergripande syfte är: att samla utvald information om i Sverige boende personer med PS att utvärdera behandlingseffekt och uppnådd livskvalitet av insatt terapi att bidra till att PS-vården i Sverige har en jämn fördelning med hög kvalitet att tillförsäkra att gängse behandlingsindikationer/kriterier efterlevs att sammanställda data ska kunna analyseras för kvalitetskontroll och verksamhetsuppföljning som led i utvecklings- och förbättringsarbete. ParkReg avses också mera specifikt medverka till forskning och utveckling genom: att möjliggöra samarbete med planerade och framtida nationella som internationella forskningsprojekt såväl prekliniskt som kliniskt att skapa en bas för epidemiologisk för epidemiologiska studier på nationell nivå. 55 / 87

56 2. Parametrar och skalor demografi diagnostiska kriterier sjukdomsstadium behandling avancerad behandling imaging funktionsskattning (Hoehn&Yahr, CISI-PD) hälsorelaterad livskvalitet (PDQ-8, EQ-5D) arbetsförmåga biverkningar Processmått är andelen patienter som utifrån sjukdomshistoria och klinik uppfyller antagna diagnostiska kriterier (NINDs) och som sedan följs med återkommande registrerade kliniska besök med funktions- och livskvalitetsskattning (Hoehn&Yahr, CISI-PD, PDQ-8, EQ-5D), registrering av läkemedel och annan behandling. Resultatmått andelen patienter med korrekt behandling i relation till funktionsnivå och sjukdomsstadium, är utveckling av funktionsskattning efter insatt behandling, andelen patienter med avancerad tarapi (DBS, Apomorfin- och Duodopainfusion) per centrum/region. Registering av biverkningar till given medicinsk behandling Figur 26. Så här ser PARKreg ut. Gränssnittet är snarlikt SMSreg men skiljer sig avseende många parametrar, funktionsskattningar och terapier 56 / 87

57 3. Datamängd I den övergripande planeringen har målsättningen att inkludera % av de patienter som erhåller avancerad behandling, dvs deep brain stimulation (DBS, elektroder som ger svaga elektriska impulser i särskilt centrum i hjärnan) och pumpar som kontinuerligt tillför små doser apomorfin eller dopamin i tarmen var 896 patienter registrerade fördelade över sex universitetssjukhus och ytterligare fyra enheter (se Tabell 6). Antalet patienter med avancerad behandling som redovisas i Tabell 8 (se nedan) visar att så gott som samtliga patiente med pågående avancerad behandling redan är inkluderade, vilket innebär att önskad täckningsgrad är uppnådd. Tabell 6. visar vid vilka sjukhus patienterna i PARKreg har registrerats. Antal registrerade Parkinsonspatienter uppdelade på enhet och kön Nr Enhet/Klinik Kvinnor Män Antal patienter 1 Solna Lund Linköping Uppsala Umeå Malmö Sahlgrenska Huddinge Danderyd Kungsbacka Helsingborg 1 1 Totalt, riket Datauttag från PARKreg: Centralt från Svenska Neuroregister har under beviljats medel för inmatningsstöd till respektive universitetssjukhus medel i form av 0,5 sjuksköterska under 2 mån som medverkat till inmatning. Så kommer under 3-4 kvartalet/2014 ske med nya medel för ½-sjuksköterska 2 mån att tilldelas respektive Universitetssjukhus/region vilket möjliggör att starta nästa målnivå, dvs regionoch länssjukvård. 57 / 87

58 4. Analyser Parkreg är ett register för ett flertal sjukdomstillstånd inom området movement disorders rörelsesjukdomar. Tabell 7. visar hur patienterna föredelas mellan dessa diagnoser. Dessa 898 patienter har tillsammans pågående behandlingar för Parkinsons sjukdom (se Tabell 8). Detta avspeglar komplexiteten I behandlingsdata för denna grupp patienter. Tabell 7. Antal registrerade Parkinsonspatienter uppdelade per diagnos Nr Diagnos Kvinnor Män Antal patienter 1 Parkinsons sjukdom Multipel systematrofi Progressiv supranukleär pares - PSP Corticobasal degeneration - CBD Sekundär parkinsonism ospecificerad Lewykroppsdemens Sekundär parkinsonism Essentiell tremor Huntingtons sjukdom Parkinsons sjukdom,tics UNS Sjukdom i autonoma nervsystemet - ospec Vaskulär parkinsonism 1 1 Totalt, riket Datauttag från PARKreg: / 87

59 Tabell 8. Pågående behandlingar för parkinsons sjukdom hos de 403 registrerade patienterna I PARKreg. Behandlinar för Parkinsonssjukdom Alla registrerade behandlingar Pågående behandlingar Nr Läkemedel Kvinna Man Totalt Kvinna Man Totalt 1 Madopark Sifrol Madopark Quick mite Azilect Requip Stalevo Sinemet Behandling av depression Högfrekvent hjärnstimulering Behandling av sömnstörningar Duodopa Madopark Depot Sinemet Depot mite Sinemet Depot Comtess Amantadin Behandling av oro/ångest Madopark Quick Behandling av psykos Behandling av ortostatisk hypotension Levocar Behandling av demens Neupro Pramipexole Apomorfin infusionsvätska Selegilin Eldepryl Levodopa/Carbidopa Trihexyfenidyl/Pargitan mite APO-go Pen Tasmar Cabaser Levodopa/Benserazid Biperiden/Akineton Trihexyfenidyl/Pargitan Pravidel Totalt Datauttag från PARKreg: Framtidsplaner Målsättningen för de kommande åren är att kontinuerligt förbättra täckningsgrad och datakvaliteten i registret. a. Två konkreta projekt som väntar under närmaste året är: 59 / 87

60 1. Att införa en patientinmatad del av registret, patient-entered reports, PER. Här kommer det även att bli möjligt för patienten att göra en bedömning av sjukvården och dess insatser. 2. Automatiserade analysverktyg kommer att utvecklas, som gör det möjligt att snabbt få analyser utförda av registrets data. Leszek Stawiarz vid Karolinska Institutet stödjer med sin expertis på detta område en arbetsgrupp, bestående av Sven Pålhagen, Per Svenningsson, Ulrika Mundt-Petersen och Per Odin. b. Tre utmaningar: 1. Ett av PARKregs primära syften är stöd för löpande utvecklings- och förbättringsarbete. För detta krävs relevanta effektmått utgående från Donabedianmodellen Struktur/Process/Resultat den aktuella skarpa version av minimal data set måste kondenseras och kompletteras i detta avseende. Men kanske så att detta får i ett första steg ske i form av options med egna klinikers val, så även avseende specifika forskningsstudier, hälsoekonomi etc. 2. Täckningsgrad över tid. a) Avancerad behandling (patienter med DBS, pumpar) avses 90 % inkluderas inom 1 år, vilket kommer att vara uppnått hösten b) Övrig region-och länssjukhus vård 76 % inom 1,5 2 år dvs under c) Länsdels- och privatvård 75% inom 3 år dvs under Tidsåtgång Arbetsinsats- av vem? Vad gäller basdata/historik inför diagnosprövning uppskattas detta ha en tidsåtgång kring 30 min och genomförs av ansvarig läkare. Insamling av besöksdata sker antingen direkt I databas eller noteras i pappersform (tidsåtgång ca 10 min) som sedan matas in av specialistsjuksköterska (tidsåtgång 10 min). Direktöverföring av data från journalsystem till kvalitetsregistrets databas är under utveckling. 60 / 87

61 Årsrapport Svenska Narkolepsiregistret NARKreg Oktober September / 87

62 1. Bakgrund och syfte NARK REG Bakgrund: Efter att Pandemrix-vaccinationskampanjen visade sig kopplad till en ökad förekomst av narkolepsi, startade en rad åtgärder för att inventera och utreda situationen. Behovet av ett kvalitetsregister för registrering av diagnosticerade fall tillsammans med kliniska data samt behandlingsdata var uppenbart och började efter initiativ från läkemedelsverket och Svenska Neuroregister (Svenska MSregistret då). Första fokus var att registrera alla vaccinerade fall med narkolepsi, men därefter har utökats till att inkludera icke vaccinerade och vuxna patientfall. Syfte: Kunskapsspridning: Att utveckla ett kvalitetsregister som underlättar övergång till avancerad behandling* för alla narkolepsipatienter i landet. Kommentar: Avancerad behandling var inte välkänd före vaccinationsepidemin (start 2010) med ett stort antal svårt sjuka fall hos unga i landet, totalt flera hundra. Detta blev en brytpunkt eftersom kunskap om avancerad behandling blev efterfrågad. Monitorering, biverkningskontroll: Att monitorera sjukdomen för att få ett grundläggande information om livskvalitet och arbetsförmåga. Att registrera alla patienter med avancerad behandling för att bevaka uppkomst av biverkningar. Kommentar: Narkolepsi är en kronisk sjukdom där noggrann information om funktionspåverkan och livskvalitet i vårt land saknats. Vaccinationsepidemin satte fokus på diagnosen, vilket ledde till observationer att många vuxna personer med denna sjukdom förefaller ha en sänkt livskvalitet. Vi vill också bevaka långsiktiga risker för hypertoni hos barn/unga som medicinerar med centralstimulerande. Biverkningar av natriumoxybat, Xyrem där vi ännu har begränsad erfarenhet. Flera preparat inom avancerad narkolepsibehandling förskrivs off label till barn och ungdomar utanför registrerad indikation. På samma sätt förskrivs ADHDpreparat off label till vuxna med narkolepsi. Detta innebär att kvalitetsregistret får en stor betydelse genom möjlighet statistisk bearbetning med översikt av biverkningar. Bevakning av viktökning av sjukdomen. 62 / 87

63 Öka generell vårdkvalitet för alla med narkolepsi, fokus på övergång barnmedicinvuxenneurologi: Kommentar: Kunskap om avancerad behandling som sprids efter vaccinationsepidemin ska komma alla patienter med narkolepsi till del. Idag känner läkare i vuxenneurologi ofta inte till avancerad behandling som startats av barnneurologen. På barnkliniken finns ofta en bättre psykosocial stödfunktion än i vuxenvården. Allt detta bör inkluderas i målet att skapa en förbättrad övergång från barnmedicin till vuxenneurologi med överlämning som inkluderar registret. Öka interprofessionellt omhändertagande: Kommentar: Det går att utveckla ett vårdsystem som med Svenska MS-registret som förebild använder sjuksköterskor i vården, med uppgifter som är registernära, i synnerhet avläsning av PER samt avstämning av den vårdnivå som är lämplig. * Avancerad behandling= Utveckling av behandling från modafinil + tricykliskt antidepressivum till att omfatta SSRI, natriumoxybat, hypnotika till natten, metylfenidat och kortverkande ritalin. 2. Parametrar och skalor Epworth Sleepiness Scale (ESS) Stanford kataplexiskala Global Clinical Impact (CGI-skalor) avseende o sömnighet o kataplexi o hypnagoga hallucinationer o sömnparalys o mardrömmar/orolig sömn o psykiska symptom BMI Psykologiska symptom (Skala från Göteborg) under utveckling SF 36 EQ5D Blodtryck, puls, EKG Utvalda lab (biverkningsmonitorering) PER under utveckling 63 / 87

64 DisabKIDS, under utveckling Arbetsförmåga, under utveckling Figur 27. Så här ser NARKreg ut. Gränssnittet är snarlikt SMSreg men skiljer sig avseende många parametrar, funktionsskattningar och terapier- 3. Datamängd, täthet, tid och rum NARKreg har en stor utmaning I att inkludera alla patienter i landet, eftersom de följs från en mångfald olika vårdenheter inom neurologi, barnneurologi, sömnenheter, neurofysiologiska enheter, barnkliniker. Varje registrerare har dessutom ofta bara ett begränsat antal patienter, vilket medför att antalet registrerare blir mycket stort. Spridning och datatätheten är därför ännu begränsad. Krav på integritet och datasäkerhet medför att proceduren att anknyta en ny registrerare är omständlig. En praxis för detta har utarbetats av NARKreg och NEUROreg. Till dags dato har 245 patienter registrerats vid 28 enheter, totalt 63 registrerande personer (se Tabell 9.). Detta är en klar ökning från 140 patienter vid 22 enheter vid förra rapporteringen augusti / 87

65 I registret finns nu 46 registrerade patienter med behandling med natriumoxybat (Xyrem). Enligt apoteksdata bör det sanna antalet i landet vara c:a 90, talande för en 50%-ig täckning. Antalet Pandemrix-vaccinerade personer med narkolepsi är 58. Fem patienter använder PER skarpt. Tabell 9. Enheter som registrerat patienter i NARKreg Nr Enhet/Klinik Barn <18 år Vuxna 18 år Totalt 1 Solna Barnkliniken Malmö Uppsala Gävle Sahlgrenska Linköping Barnkliniken Sahlgrenska Barnkliniken ALB Barnkliniken Halmstad Kalmars Barnklinik Barnkliniken Vrinnevisjukhuset Halmstad Barnkliniken Ryhov Motala Sofiahemmet Ryhov Barnkliniken i Hudiksvall Västerviks Barnklinik Barnmottagningen Övik Barnkliniken Örebro US Lund Malmö Barnkliniken Västerås Borås StockholmPriv Örebro Kungsbacka Falun Barnkliniken Linköping Norrköping 1 1 Totalt riket / 87

66 300 Antal registrerade narkolepsipatienter /12, /12, /9, 2014 Figur 28. Ökningstakten i antalet registrerade patienter i NARKreg är god. 4. Analyser 50 patienter med Xyrem-behandling (GHB) har registrerats varav 47 har pågående behandling. Behandlingen domineras annars av preparat med vakenhetshöjande och/eller centralstimulerande effect, men även antidepressiv behandling är vanlig (se Tabell 10). Tabell 10. Pågående behandlingar för narkolepsi hos de 140 registrerade patienterna i NARKreg Nr Läkemedel Pågående behandlingar Alla behandlingar 1 Modafinil Ritalin Xyrem Concerta Övrigt läkemedel Amfetamin Klomipramin Sertralin Medikinet Strattera Cipramil Cipralex Efexor Immunoglobulin 1 1 Totalt / 87

67 5. Framtidsplaner Vi har följande målsättning under den närmaste framtiden: - Att utveckla narkolepsivården genom registret för förbättrad överlämning barn/vuxenvård, öka rationalisering av narkolepsivården genom att utnyttja PER och specialistsjuksköterskor samt att därigenom också anpassa önskad vårdnivå till aktuellt behov. - Att fortsätta ansluta nya registrerare och ge support för långsiktig inkludering av alla patienter (prevalens möjligen i landet). - Att fullfölja arbetet med primär målgrupp vaccinerade, unga, patienter med avancerad behandling. - Att införa PER för alla som för närvarande är registrerade. F.n. använder fem patienter PER, som således redan har lanserats. - Att fortsätta arbetet med att avlasta läkare med stort antal vaccinerade fall från hela södra Sverige och därigenom extrem arbetsbelastning. - Att utveckla ett modernt vårdsystem och nå ökad patientnöjdhet genom kontroller via hemmet + telefon. Nytt nationellt möte om Avancerad behandling vid narkolepsi samt registreringshjälp planeras till i Uppsala. 67 / 87

68 Årsrapport Svenska Myastenia Gravisregistret MGreg Oktober September / 87

69 1. Bakgrund och syfte MG är den kanske mest typiska av de neurologiska autoantikroppsmedierade sjukdomarna, där flertalet patienter uppvisar autoantikroppar mot acetylkolinreceptorer i muskeländplattan. Sjukdomen medförde tidigare en kraftigt ökad mortalitet, uppemot 30 % inom 2 år från diagnos. Detta har påtagligt förbättrats sedan man fått evidens för en immunmedierad bakgrund och därmed underlag för behandling med immunosuppressiva läkemedel. Sjukdomen är dock fortfarande relativt okänd och mycket av vår kunskap bygger på erfarenheter från sjukhusbaserade kohortstudier. Vad gäller behandling finns få randomiserade studier och även här bygger riktlinjer på empirisk erfarenhet eller icke-randomiserade fallserier. Syftet med registret är att bidra till att vi på nationell bas ska kunna få fram viktig information om prognos och behandling. Exempelvis ges möjlighet att insamla information om t ex nyare biologiska terapier som rituximab. I MGregs Styrgrupp ingår Fredrik Piehl, Karolinska Solna, Christopher Lindberg Sahlgrenska och, Rayomand Press, Karolinska, Huddinge. 2. Parametrar och skalor I registret registreras: basparametrar som inkluderar parakliniska undersökningsfynd o autoantikroppar o neurofysiologi o thoraxradiologi) utfallsmått som inkluderar o subjektiva symptom o Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) klassificering (I-IV) o kvantitativt MG status terapi biverkningar 69 / 87

70 Figur 29. Så här ser MGreg ut. Gränssnittet är snarlikt SMSreg men skiljer sig avseende många parametrar, funktionsskattningar och terapier- 3. Datamängd, täthet, tid och rum En epidemiologisk studie beskriver en prevalens av Sverige på 24.8/ , motsvarande ca 2300 patienter. MG registret startade Till dags dato har 566 patienter rapporterats, fördelade på 10 centra, motsvarande en täckningsgrad på 26 %. Tabell 11. Fördelning av rapporterade patienter mellan deltagande kliniker. Nr Enhet/Klinik Kvinna Man Totalt 1 Solna Umeå Huddinge Gävle Karlskrona Östersund Uppsala Bollnäs Sunderbyn Norrköping 1 1 Totalt / 87

71 4. Analyser Registret är relativt nystartat och några specifika analyser har ännu ej gjorts. Vi har som underlag för att få bättre kunskap om MG förekomst i Sverige gjort en epidemiologisk undersökning som inom kort är färdig för vetenskaplig publicering, där vi finner en högre prevalens än tidigare studier 24.8/ mot 5-17/ i tidigare, mindre studier. Detta motsvarar ca 2200 patienter nationellt. Intressant är att studera vilka behandlingsrutiner som dominerar, något som inte tidigare gjorts systematiskt. Tabell 12 visar på fördelningen av mediciner i MGreg. Tabell 13 visar i vilken ordning dessa behandingar har satts in, dvs vilka behandlingssekvenser som är förhärskande för MG-behandling i Sverige. Tabell 12. Ett betydande antal behandlingsprinciper och preparat används vid behandling av MG i Sverige idag. Läkemedel Antal registrerade behandlingar Antal pågående behandlingar Pyridostigmin Azatioprin Prednisolon Metylprednisolon Rituximab Prednison 28 3 Ciklosporin Ambenon IVIG 18 5 Mykofenolatmofetil 10 7 Plasmaferes 4 3 Solu-Medrol 2 Mabthera 1 1 Cyklofosfamid 1 Copaxone 1 Totalt Framtidsplaner Ökad användning av MGreg gör att sammanställningar av effekt av vissa nyare behandlingar, t ex rituximab, lättare kan göras på nationell bas. Registret innebär också att behandlingen lättare kan stämmas av mot nationella riktlinjer. Som ett 71 / 87

72 parallellt projekt till MGreg har sådana riktlinjer nu i år publicerats på SNEMAs hemsida ( framtagna av Håkan Askmark (Uppsala), Anders Svenningsson (Umeå) och Fredrik Piehl Tabell 13. För varje medicinsk behandling vid MG anges här den ordning i vilken de satts in hos patienterna i MGreg. Behandlingsnr i ordinationsordning (för alla behandlingar) Läkemedel Totalt Pyridostigmin Azatioprin Prednisolon Metylprednisolon Rituximab Prednison Ciklosporin Ambenon IVIG Mykofenolatmofetil Plasmaferes Solu-Medrol Mabthera 1 1 Cyklofosfamid 1 1 Copaxone 1 1 Totalt (Karolinska). Ökad datatäthet innebär också att registerdata kan användas tillsammans med epidemiologiska registerdata för att få fram mer detaljerad klinisk information om sjukdomstyp, förlopp och terapi. En viktig fråga är nu att utveckla registret med relevanta uppföljningsinstrument, t ex MG-ADL skalan. 72 / 87

73 Årsrapport Svenska Epilepsi-registret EPreg Oktober September / 87

74 1. Bakgrund och syfte Epilepsi är den diagnos som har störst patientpopulation av de neurologiska diagnoser som registreras under NEUROreg. Vården av patienter med epilepsi är spridd på en mängd olika sjukhus och mottagningar i både offentlig och privat regi. Sedan mitten av 2012 arbetar en styrgrupp bestående av epileptologer från Universitetssjukhusen i Lund (Kristina Källén), Uppsala (Peter Mattson) och Stockholm (Torbjörn Tomson och Ulla Lindbom) tillsammans med en ST-läkare i neurologi (Kristina Lidström) med utvecklingen av epilepsiregistret. I Sverige finns ca personer med epilepsi, varav den absoluta majoriteten är vuxna. Det aktuella registret inkluderar bara vuxna personer, men en framtida samordning med barnepilepsiregistret som är under uppbyggnad planeras. Utvecklingsarbetet har fortskridit, men i något långsammare takt än planerat, pga. tekniska svårigheter med att få en representativ graf. Epilepsiregistret lanserades i sin nuvarande form under ECE (European Congress on Epileptology) mötet i Stockholm i juli Det är nu öppet för läkare och sjuksköterskor att registrera epilepsipatienter i befintligt register. EPregs Syften är: Förbättrad kvalitet avseende uppföljning och möjlighet till överblick av ofta komplexa och livslånga sjukdomsförlopp, att skapa möjlighet till långsiktig uppföljning och ge stöd för klinisk forskning. Lättöverskådlig grafisk information av anfallssituation, vilka läkemedels som givits och när samt där effekter av läkemedelsbehandling kan kopplas till anfallskontroll. Ökad patientsäkerhet genom att tydliggöra allvarliga och livsfarliga tillstånd såsom status epilepticus, kroppsskada och graviditet. Lättillgänglig information kring biverkningar. Tydlighet kring att viktig information har givits och när. Sammanställa data för kvalitetskontroll som led i förbättrings- och utvecklingsarbete. 74 / 87

75 2. Parametrar och skalor Diagnos, datum samt om denna reviderats. Detta är visualiserat i översikten basdata. Anfall registreras i 8 olika anfallstyper och visualiseras grafisk med en logaritmisk skala på y-axeln. Den logaritmiska skalan har valts för att kliniskt mer signifikanta/allvarliga anfall som uppträder mer sällan inte skall försvinna i jämförelse med mindre allvarliga sådana som uppträder oftare. Samtliga behandlingar för epilepsi kan registreras i registret med in- och utsättningsdatum samt anledning till utsättning, såsom biverkan eller överkänslighet. För läkemedel kan dos och dosändringar registreras. För stimulatorer registreras kabellängd. Dessa behandlingar kan sedan korreleras till anfallsfrekvens i grafen. Viktiga händelser som status epilepticus, graviditet, epilepsikirurgi och ändrad anfallsklassificering visualiseras i en händelsegraf som korrelerar till både anfalls- och behandlingsgraferna. Utredning inklusive alla icke-invasiva former av EEG, CT och MR registreras med notering om avvikelse betydande för epilepsidiagnosen. Anfallssemiologi registreras. Anfallsrelaterad fysisk skada registreras, vilken form samt om den lett till sjukvård, sjukskrivning eller hinder för dagliga aktiviteter. Information och rådgivning till patienten angående riskreduktion, körkort, graviditet och anfallskuperande behandling. Skalor för hälsorelaterad livskvalitet kommer att inkluderas under 2015, där målet är att patienten själv skall fylla i dessa i PER (patientegen registrering). 75 / 87

76 Figur 30. Så här ser EPreg ut. Gränssnittet är snarlikt SMSreg men skiljer sig avseende många parametrar, funktionsskattningar och terapier. 3. Datamängd, täthet, tid och rum Antalet patienter som för närvarande är inlagda i registret är för få för att studera detta. 4. Eventuella resultat av analyser Då EPreg befinner sig i uppstart kan analyser ännu inte göras 5. Framtidsplaner Att fortsätta arbetet med att värva läkare och sjuksköterskor, spridda på landets samtliga neurologkliniker och mottagningar, som användare av epilepsiregistret. Detta arbete kommer delvis att ske genom att delregisterhållare besöker enskilda mottagningar. Genom styrgruppens geografiska spridning finns redan en regional representation. Att på dessa kliniker och mottagningar värva representanter. Att lokalt upprätta rutiner för det kontinuerliga arbetet med epilepsiregistret. 76 / 87

77 Årsrapport Svenska Guillain-Barré-registret GBSreg Oktober September / 87

78 1. Bakgrund och syfte Guillain-Barré syndrom (GBS) är en ovanlig neurologisk sjukdom, dock med allvarliga potentiella följder då såväl andningsförlamning som påverkan på nervbanor som sköter hjärtverksamheten kan drabbas. I 2/3 av fallen utlöses GBS av en föregående infektion, men i ovanliga fall även av en vaccination. Patienter med GBS kan ha varierande sjukdomsgrad, dvs allt ifrån en lättare förlamning i benen till total förlamning av armar, ben och andningsmuskler. Långtidsprognos och svar på behandling varierar beroende på ålder och sjukdomssvårighetsgraden i den akuta fasen, samt typ av föregående infektion. Sjukdomsgraden i den akuta fasen och prognos resp. svar på behandling vid GBS har tidigare inte systematiskt kartlagts någonstans i Europa fram till dess att härvarande register skapades i Sverige. Numera finns det ett GBS register även i Holland sedan ca 2 år tillbaks. Registret syftar till att karlägga demografiska data, föregående infektionstyper, klinisk bild, behandlingstyp samt prognos för patienter som insjuknar i GBS i Sverige. Detta kan bidra bl.a till att identifiera bristande faktorer som förbättrar vård i det akuta skedet och även kan inverka på långtidsprognosen. Dessutom blir det möjligt att följa ev ökad incidens i GBS parallellt på ökade incidenser av vissa infektionssjukdomar eller nya vaccinationsprogram. 2. Parametrar och skalor I registret registreras: basparametrar som inkluderar parakliniska undersökningsfynd o Lab: autoantikroppar, resultat av CSF analys och infektionsprover o neurofysiologi utfallsmått som inkluderar information om o Triggerfaktorer såsom föregående vaccination och andra infektioner o subjektiva symptom o objektiva statusfynd o GBS disability scale för att objektivt följa sjukdomsförlopp terapi biverkningar 78 / 87

79 Figur 31. Så här ser GBSreg ut. Gränssnittet är snarlikt SMSreg men skiljer sig avseende många parametrar, funktionsskattningar och terapier. 3. Datamängd, täthet, tid och rum Incidens av GBS har ej mäts i Sverige med undantag av en studie för enbart Stockholmspatienter fr 1990 talet. Årsincidens av GBS i de länder som varit med om epidemiologiska studier ligger på 1-2/ Stockholmstudien visade en årsincidens av GBS på 1.2/ , vilket innebär 24 nya GBS patienter i Stockholm per år (räknat på ett befolkningsunderlag på ). GBS registret startade hösten Till dags dato har 31 patienter rapporterats fördelade på 3 centra. Antalet registrerade patienter tenderar att öka för varje år som gått sedan start av registret: st, st, st, st, st, varav 4 från Stockholm st, varav 6 fr Stockholm. Under 2014 har således 50% av de förväntade fallen från Stockholm registrerats. Täckningsgraden nationellt är i dagsläget nästintill obefintligt. 79 / 87

80 4. Eventuella resultat av analyser Sjukdomen drabbar män oftare än kvinnor, vilket bekräftas i våra data. Medelåldern för insjuknande ligger på 55 i vårt material, utan signifikanta skillnader mellan män och kvinnor. Utöver detta räcker inte den begränsade data hittills för andra statistiska jämförelser. 5. Framtidsplaner - Retroaktiv registrering av Stockholm patienter tillbaka till år 2010, som led i klinisk forskningsprojekt för ST läkare på Neurologiska Kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset. - Presentation av GBSreg på det nationella neuromuskulära mötet för SNEMA våren 2015, i ett sätt att öka compliance till att registrera nya patienter. - Förenkling av /reducering av antal frågor i registret för att göra det lättare för nya kollegor att ansluta sig till att registrera nya patienter - Utvidgande av GBS registret för att innefatta även kroniska inflammatoriska polyneuropatier (CIDP, MMN, Paraproteinrelterad neuropati). Till skillnad från GBS som är en akut (i de flesta fall monofasisk) inflammatorisk neuropati, behöver patienter med kroniska inflammatoriska neuropatier följas upp kliniskt under många år. Dessa patienter byter inte så sällan typ av immunomodulerande behandling under förlopp av sjukdomen, såsom det som gäller vid MS och MG. Att även inkludera de kroniska inflammatoriska neuropatierna i NEUROreg har efterlysts på nationell nivå av de specialister som sköter denna kategori av patienter. Vi räknar med en klart ökad motivation och bättre compliance till att registrera patienter med kronisk inflammatorisk neuropati när de adderats till Neuroregistret. Förslag till en betaversion för kroniska inflammatoriska neuropatier har redan lämnats in till ansvariga för NEUROregistret. Det nya heltäckande registret som kommer att innefatta såväl GBS som CIDP, MMN och Paraprotein-relterad neuropatier kommer att benämnas Inflammatorisk Neuropatiregistret. 80 / 87

81 Årsrapport Svenska Huvudvärksregistret HVreg Oktober September / 87

82 1. Bakgrund och syfte Huvudvärk är ett symtom som de flesta har personlig erfarenhet av. Huvudvärk förknippat med illamående, med eller utan föregående neurologiska symtom, s.k. aura, är typiskt för migrän som också är mycket vanligt i befolkningen och vars behandling är en uppgift för primärvården. Det finns dock ett antal ovanligare huvudvärksformer som dels är kroniska eller återkommande, dels är svåra och därtill diagnostiska utmaningar även för specialister. Detta register är inriktat- på diagnostik och behandling av sådana tillstånd: Cluster headache ( Hortons huvudvärk) - episodisk och kronisk Paroxysmal hemikrani SUNCT/SUNA Hemicrania continua Därtill registreras såväl migrän med och utan aura som spänningshuvudvärk, när de förekommer tillsammans med de ovanligare huvudvärksformerna. HVreg syftar till att samla information om dessa ovanliga och svårbehandlade huvudvärkssyndrom för: Att monitorera behandling, ssk nyintroducerade och experimentella Att samla information för klinisk forskning Att utvärdera funktionalitet Vi avser att samla dat prospektivt, men också att anväda lokala databaser som tillåter import av retrospektiva data av hög kvalitet. 2. Parametrar och skalor Demografiska basuppgifter Uppfyllande av diagnostiska kriterier enligt ICHD-2 Likvorundersökning Imaging Behandling Hälsorelaterad livskvalitet (SF-36) 82 / 87

83 Arbetsförmåga Vi avser att framöver applicera diagnostisk algoritm för datorprocessad diagnos, vilket är en lovande utveckling inom huvudvärksfältet. Figur 32. Så här ser HVreg ut. Gränssnittet är snarlikt SMSreg men skiljer sig avseende många parametrar, funktionsskattningar och terapier. 3. Datamängd, täthet, tid och rum Registret har nyligen färdigställts och endast ett fåtal verkliga patienter har registrerats. I ett först skede koncentreras arbetet på Karolinska Huddinge, som länge varit den ledande forskningsenheten för Cluster headache/hortons huvudvärki landet. I ett första skede är ambitionen att inkludera alla nydiagnosticerade med Hortons huvudvärk på Karolinska från Därutöver registreras alla patienter Hortonpatienter som har kontakt med Karolinska från Nuläge: 69 av 144 patienter (48%) som haft kontakt med neurologmottagningen på Karolinska, Huddinge efter är registrerade. 4. Eventuella resultat av analyser Ännu inte tillämpbart. 83 / 87

84 5. Framtidsplaner HVregistret har under året tagits i bruk. Utmaningen är för det kommande året att etablera arbete med HVreg vid flera kliniker. En konstituering av styrgrupp med medlemmar från alla regioner för information och spridning kommer att göras. På något års sikt siktar vi på att implementera patientens egen registrering (PER) för ökad datainsamling och kompletterande skalor Vi avser att utöka registret med fler diagnoser, i första hand idiopatisk intrakraniell hypertension och migränrelaterad stroke. 84 / 87

85 Årsrapport Svenska motorneuronsjukdomsregistret MNSreg Oktober September / 87