PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN Topiramat ratiopharm 25 mg filmdragerade tabletter Topiramat ratiopharm 50 mg filmdragerade tabletter Topiramat ratiopharm 100 mg filmdragerade tabletter Topiramat ratiopharm 200 mg filmdragerade tabletter 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Topiramat ratiopharm 25 mg filmdragerade tabletter En tablett innehåller 25 mg topiramat. Hjälpämne: 20 mg laktosmonohydrat/tablett Topiramat ratiopharm 50 mg filmdragerade tabletter En tablett innehåller 50 mg topiramat. Hjälpämne: 40 mg laktosmonohydrat/tablett Topiramat ratiopharm 100 mg filmdragerade tabletter En tablett innehåller 100 mg topiramat. Hjälpämne: 80 mg laktosmonohydrat/tablett Topiramat ratiopharm 200 mg filmdragerade tabletter En tablett innehåller 200 mg topiramat. Hjälpämne: 160 mg laktosmonohydrat/tablett För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Filmdragerad tablett. Topiramat ratiopharm 25 mg filmdragerade tabletter Vita, runda, bikonvexa och filmdragerade tabletter med fasade kanter Topiramat ratiopharm 50 mg filmdragerade tabletter Ljusgula, runda, bikonvexa och filmdragerade tabletter med fasade kanter Topiramat ratiopharm 100 mg filmdragerade tabletter Gula, runda, bikonvexa och filmdragerade tabletter med fasade kanter Topiramat ratiopharm 200 mg filmdragerade tabletter Laxrosa, kapselformade, bikonvexa filmdragerade tabletter 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Vuxna och ungdomar som är 12 år eller äldre: Tilläggsbehandling till patienter med epilepsi med partiella anfall och/eller generaliserade tonisk-kloniska anfall. Vuxna och ungdomar som är 12 år eller äldre: Monoterapi till patienter med epilepsi med partiella anfall och/eller generaliserade tonisk-kloniska anfall. Vuxna: Som andrahandsalternativ vid profylaktisk behandling av migrän.

2 4.2 Dosering och administreringssätt Det rekommenderas att dosen bör titreras gradvis till den terapeutiska nivån för att undvika dosberoende biverkningar. Uppskattning av plasmavärdena är inte nödvändigt för att optimera behandlingen med topiramat. Administreringssätt: Tabletterna skall inte delas eller tas sönder. Topiramat kan tas med eller utan mat med en tillräcklig mängd vätska. Tilläggsbehandling vid epilepsi: För vuxna och ungdomar som är 12 år eller äldre: Titreringen startas med mg topiramat på kvällen under en vecka. Därefter ökas den totala dagliga dosen varje eller varannan vecka med mg uppdelat på två dostillfällen. Dostitreringen bestäms av det kliniska svaret. Den lägsta effektiva dosen som gavs i kliniska studier som tilläggsbehandling var 200 mg/dygn. Detta betraktas därför som minsta effektiva dos. Vanlig daglig dos är mg uppdelad på två dostillfällen. Vissa patienter kan uppnå god anfallskontroll med en daglig dos. Vissa patienter kan behöva den maximala dagliga dosen på 800 mg. Monoterapi för vuxna och ungdomar som är 12 år eller äldre: Titreringen startas med 25 mg på kvällen i en vecka. Därefter ökas dosen varje eller varannan vecka med mg/dygn uppdelat på två dostillfällen. Om patienten inte tolererar titreringsregimen kan mindre ökningar och längre intervall mellan ökningarna användas. Dostitreringen bestäms av det kliniska svaret. Rekommenderad initial underhållsdos för topiramat hos vuxna är 100 mg/dygn, och högsta rekommenderade daglig dos är 400 mg. I de fall andra samtidigt använda antiepileptika sätts ut för att övergå till monoterapi med topiramat, skall man ta i beaktande vilken effekt detta har på anfallskontrollen. Om patientens säkerhet inte kräver att den samtidiga behandlingen genast avbryts rekommenderas en gradvis minskning av tilläggspreparatets dos med ungefär en tredjedel varannan vecka. När enzyminducerande läkemedel sätts ut kommer topiramatnivåerna att öka. En minskning av dosen av topiramat kan behövas om det är kliniskt påkallat. Ovanstående dosering rekommenderas till alla vuxna, inklusive äldre patienter, utan underliggande njursjukdom. (Se avsnitt 4.4). Profylaktisk behandling av migrän hos vuxna: Titreringen startas med 25 mg på kvällen i en vecka. Dosen ökas därefter med 25 mg/dygn varje vecka. Om patienten inte tolererar titreringsregimen kan längre intervall mellan dosjusteringarna användas. Den rekommenderade totala dagliga dosen av topiramat vid profylaktisk behandling av migrän är 100 mg/dygn uppdelat på två dostillfällen. Högre doser förbättrade inte behandlingsresultatet. Vissa patienter kan uppleva en förbättring vid en total daglig dos på 50 mg/dygn. Dosering och dostitrering bör styras av den kliniska effekten. Patienter med nedsatt lever- och/eller njurfunktion: För patienter med måttligt (kreatininclearance på ml/min) och svårt (kreatininclearance på < 30 ml/min) nedsatt njurfunktion rekommenderas det att inleda med hälften av den dagliga dosen och sedan titrera med mindre steg och i en långsammare takt än vanligt. Såsom med alla patienter bör

3 dostitreringen styras av den kliniska effekten med kunskapen att det kan krävas en längre tidsperiod för att nå steady-state efter varje dosändring hos patienter med nedsatt njurfunktion. För patienter med måttligt och svårt nedsatt njurfunktion kan det ta dagar att nå stabila koncentrationer jämfört med 4 8 för patienter med normal njurfunktion. Topiramat bör ges med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion då clearance av topiramat kan vara nedsatt. Patienter som genomgår hemodialys: Eftersom topiramat elimineras från plasman vid hemodialys, måste ytterligare dosering av topiramat, motsvarande ungefär en halv dygnsdos, ges vid dialystillfället. Den ytterligare dosen skall administreras uppdelad på olika dostillfällen i början och slutet av hemodialysproceduren. Dosens storlek kan variera beroende på olika dialysformer och utrustning. Liksom för alla patienter gäller att dostitreringen skall bestämmas av det kliniska svaret (t ex kontroll av anfall, undvikande av biverkningar). Avvänjning: Topiramat skall utsättas gradvis för att minska risken för ökad anfallsfrekvens. I kliniska studier minskades dosen med mg/dygn veckovis. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot topiramat eller mot något hjälpämne. Profylaktisk behandling av migrän: Under graviditet och hos fertila kvinnor som inte använder en effektiv antikonceptionsmetod. Vid graviditet utgör förekomsten av epileptiska anfall en avsevärd risk för modern och barnet. Därför överväger nyttan med att förhindra epileptiska anfall med topiramat, förutsatt att det ges för rätt indikation, risken för missbildningar. Profylaktisk behandling av migrän överväger dock inte denna risk. Därför är topiramat vid indikationen profylaktisk behandling av migrän kontraindicerat under graviditet och hos fertila kvinnor som inte använder en effektiv antikonceptionsmetod (se avsnitt 4.6). 4.4 Varningar och försiktighet Den viktigaste vägen för utsöndring av topiramat och dess metaboliter är via njurarna. Försiktighet bör iakttas vid behandling av patienter med måttligt till svårt nedsatt njurfunktion. Ansamling på grund av nedsatt eliminering kan förekomma och det kan ta längre tid än vanligt att nå steady-state. Dostitreringen bör ske långsammare än vanligt (se avsnitt 4.2). Erfarenheter från behandling med detta läkemedel av barn under 12 år är begränsade. Adekvat hydrering är viktig när man använder topiramat. Hydreringen kan minska risken för njurstenssjukdom (se nedan). Förmågan att svettas kan, huvudsakligen hos barn, försämras vid behandling med topiramat. Behandling med topiramat kan under fysisk aktivitet eller vid exponering för höga temperaturer öka risken för värmerelaterade biverkningar (se avsnitt 4.8). Njurstenssjukdom Det föreligger ökad risk för njurstensbildning och därmed förknippade symtom såsom njurkolik, njursmärta eller flanksmärtor, särskilt hos predisponerade personer. Riskfaktorer för njurstenssjukdom inkluderar tidigare bildning av njursten, njurstenssjukdom i släkten och hyperkalciuri. Inga av dessa riskfaktorer kan med säkerhet förutsäga att njursten bildas under behandling med topiramat. Risken för njurstenssjukdom kan öka när topiramat används samtidigt med andra läkemedel predisponerade till njurstenssjukdom (acetazolamid, triamteren, vitamin C > 2 g/dygn). Medan man använder topiramat bör läkemedel som dessa och ketogen diet undvikas, eftersom de kan orsaka en fysiologisk miljö som ökar risken för njurstensbildning.

4 Nedsatt leverfunktion Topiramat bör ges med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion då clearance av topiramat kan vara nedsatt. Akut myopi och sekundärt glaukom med trång kammarvinkel Sekundärt glaukom med trång kammarvinkel och akut myopi har rapporterats hos patienter som behandlas med topiramat (se även avsnitt 4.8). Behandling innefattar att topiramat sätts ut så snart som möjligt enligt behandlande läkares bedömning och sedvanliga åtgärder för att minska det intraokulära trycket. Metabolisk acidos Hyperkloremisk metabolisk acidos (dvs. serumbikarbonat under det normala utan respiratorisk alkalos) associeras med topiramatbehandling. Minskningen av serumbikarbonat beror på topiramats inhiberande effekt på renalt karbanhydras. Vanligtvis inträffar minskningen av bikarbonat tidigt under behandlingen även om den kan inträffa vid andra tillfällen under behandlingen. Dessa minskningar förekommer ofta men är vanligtvis lindriga till måttliga (genomsnittlig minskning på 4 mmol/l vid doser på 100 mg/dygn eller mer hos vuxna och cirka 6 mg/kg/dygn hos barn). I sällsynta fall har en minskning till värden under 10 mmol/l förekommit. Sjukdomar eller behandlingar som predisponerar för acidos (t ex njursjukdomar, svåra respiratoriska sjukdomar, status epilepticus, diarré, kirurgi, ketogen diet eller behandling med vissa läkemedel) kan förstärka den bikarbonatsänkande effekten av topiramat. Kronisk metabolisk acidos ökar risken för njurstensbildning. Hos barn kan kronisk metabolisk acidos orsaka osteomalaci (rakit) och minskad tillväxttakt. Effekten av topiramat på tillväxt och skelettrelaterade följdtillstånd har inte studerats systematiskt hos barn och vuxna. Mätningar av serumbikarbonatnivåer rekommenderas vid topiramatbehandling, speciellt hos patienter med sjukdomar eller behandlingar predisponerade för metabolisk acidos. Om metabolisk acidos utvecklas och kvarstår bör man överväga att reducera dosen eller avbryta topiramatbehandlingen (genom nedtrappning). Humörförändringar/Depression En ökad förekomst av humörförändringar och depression har observerats vid behandling med topiramat (se avsnitt 4.8). Patienter bör monitoreras för tecken på depression samt hänvisas till lämplig behandling vid behov. Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlas med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk för topiramat. Därför ska patienter övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår. Profylaktisk behandling av migrän hos vuxna Patienter som långtidsbehandlas med topiramat som migränprofylax bör regelbundet vägas och kontrolleras avseende viktnedgång. Om kliniskt signifikant viktnedgång uppträder bör man överväga att avbryta medicineringen. Viktminskning Hos patienter med viktminskning under behandlingen bör kompletterande näring övervägas.

5 Laktos Detta läkemedel innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Effekt av topiramat på andra antiepileptika Tilläggsbehandling med topiramat till karbamazepin, valproat eller lamotrigin har ingen eller ringa effekt på deras steady-state plasmakoncentrationer. Vissa patienter som behandlas med topiramat och fenytoin, kan få en ökning av plasmakoncentrationen av fenytoin. Därför skall plasmakoncentrationen av fenytoin övervakas hos patienter med symtom på fenytointoxicitet. Effekt av andra antiepileptika på topiramat Vid samtidig behandling med fenytoin eller karbamazepin minskar plasmakoncentrationen av topiramat, sannolikt pga. inducerad metabolism. Tillägg eller utsättande av fenytoin eller karbamazepin vid samtidig behandling med topiramat kan därför kräva dosjustering av den senare. Detta skall utföras genom att titrera till klinisk effekt. Tillägg eller utsättande av valproat eller lamotrigin resulterar inte i kliniskt signifikanta förändringar i plasmakoncentrationen av topiramat. Sällsynta rapporter med encefalopati med eller utan hyperammonemi föreligger för patienter som samtidigt behandlats med topiramat och valproat eller andra antiepileptika. Andra läkemedelsinteraktioner Digoxin: AUC för en enkel digoxindos minskar med 12 % vid samtidig behandling med topiramat. Då patienter samtidigt behandlas med digoxin och topiramat, bör serumdigoxin kontrolleras noggrant. Serumdigoxin skall också övervakas noggrant efter behandlingen med topiramat har avbrutits. Preventivmedel: I en farmakokinetisk interaktionsstudie med friska frivilliga som fick topiramat som monoterapi i doser om 50 till 200 mg/dag, var exponeringen (AUC) opåverkad för p-piller av kombinationstyp (innehållande 1 mg noretisteron plus 35 mikrogram etinylöstradiol). I en annan studie minskade emellertid exponeringen för etinylöstradiol signifikant vid topiramatdoser på 200, 400 och 800 mg/dag (18 %, 21 % respektive 30 %) när topiramat gavs tillsammans med valproat, medan exponeringen för noretisteron var opåverkad. Den kliniska betydelsen av de observerade förändringarna är inte känd. Risken för minskad preventiv effekt och ökade genombrottsblödningar bör beaktas hos patienter som tar östrogeninnehållande preventivmedel tillsammans med topiramat. Patienter som använder p-piller innehållande östrogen skall tillrådas att rapportera alla förändringar i menstruationscykeln till sin behandlande läkare. Litium: Serumlitium bör kontrolleras vid samtidig behandling med topiramat. Beroende på mängden topiramat kan serumlitium minska eller öka Hydroklortiazid (HCTZ): HCTZ ökar topiramats exponering med cirka 30 %. Den kliniska betydelsen av denna förändring är okänd, men tillägg av HCTZ vid topiramatbehandling kan kräva en justering av topiramatdosen. Farmakokinetiken för HCTZ påverkas inte signifikant vid samtidig administrering med topiramat. Kliniska laboratorieresultat tyder på en minskning i serumkalium vid administrering av topiramat eller HCTZ, vilket förstärks när HCTZ och topiramat administreras samtidigt. Metformin: En interaktionsstudie utförd på friska frivilliga försökspersoner undersökte farmakokinetiken vid steady-state för metformin 500 mg givet två gånger dagligen och topiramat 100 mg två gånger dagligen i plasma när enbart metformin gavs och när metformin och topiramat gavs

6 samtidigt. Resultatet av denna studie tyder på att medelvärdena för C max och AUC 0-12 h för metformin ökar med 18 % respektive 25 %, medan medelvärdet för oralt clearance (CL/F) minskade med 20 % när metformin gavs tillsammans med topiramat. Den kliniska betydelsen av inverkan av topiramat på farmakokinetiken för metformin är oklar. Oral plasmaclearance för topiramat tycks minska när det ges tillsammans med metformin. Förändringens storlek är inte känd. Den kliniska betydelsen av inverkan av metformin på farmakokinetiken för topiramat är oklar. När topiramat tillsätts eller sätts ut hos patienter som behandlas med metformin bör patienterna rutinmässigt följas upp för tillfredsställande kontroll av diabetessjukdomen. Interaktioner med alkohol: Effekterna på centrala nervsystemet kan öka vid samtidig användning av alkohol. Det rekommenderas att inte använda topiramat i kombination med alkohol eller andra läkemedel som hämmar centrala nervsystemet. Pioglitazon: Farmakokinetiken för topiramat vid steady-state påverkades inte signifikant vid samtidig administrering med pioglitazon. Topiramat orsakar en 15 % minskning i pioglitazons exponering och i exponeringen för de aktiva (men mindre potenta) hydroxi- och ketometaboliterna av pioglitazon med 16 % respektive 60 %. Den kliniska betydelsen av dessa fynd är inte känd. När topiramat och pioglitazon ges samtidigt eller pioglitazon sätts ut bör patienterna rutinmässigt följas upp för tillfredsställande kontroll av diabetessjukdomen. Glibenklamid: Farmakokinetiska interaktionsstudier på patienter med diabetes mellitus visade en minskning av AUC för glibenklamid (5 mg/dag) med 25 % under samtidig behandling med topiramat (150 mg/dag). Även systemisk exponering av aktiva glibenklamid-metaboliter minskade. Topiramats farmakokinetik för steady state påverkades inte. För att säkra en adekvat kontroll av diabetes mellitus bör patienten monitoreras noggrant då topiramat läggs till en glibenklamid-behandling eller glibenklamid läggs till en pågående topiramat-behandling. Ytterligare farmakokinetiska interaktionsstudier: Topiramat förändrar inte exponeringen för amitriptylin. Däremot ökar topiramat exponeringen för den aktiva amitriptylinmetaboliten, nortriptylin, med 20 %. Den kliniska betydelsen av detta är inte känd. Topiramat förändrar inte exponeringen för haloperidol. Däremot ökar topiramat exponeringen för den aktiva reducerade haloperidolmetaboliten med 31 %. Den kliniska betydelsen av detta är inte känd. Farmakokinetiska interaktionsstudier har indikerat att topiramat påverkar farmakokinetiken för diltiazem och diltiazemmetaboliter. Diltiazem ökar plasmanivån av topiramat. En daglig dos på 100 mg topiramat påverkar inte farmakokinetiken för flunarizin. Det är inga farmakokinetiska interaktioner mellan topiramat och propranolol, dihydroergotamin eller pizotifen. Topiramat påverkar inte farmakokinetiken för sumatriptan (oralt eller subkutant). Potentiella icke-studerade interaktioner: Topiramat inhiberar enzymet CYP 2C19 och kan påverka andra substanser som metaboliseras via detta enzym t ex diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol. Detta har dock ej studerats. Ett samtidigt intag av karbanhydrashämmare (t ex sultiam, zonisamid) och topiramat har inte studerats i kliniska studier. Kombinationen av dessa läkemedel kan öka biverkningarna på grund av hämning av karbanhydras. 4.6 Graviditet och amning Graviditet

7 En stegrad missbildningsfrekvens (distala extremitets- och kranio-faciala missbildningar, hjärtfel) har observerats efter användning av vissa antiepileptika under graviditetens första trimester. Kombinationsbehandling synes öka risken för missbildning, och därför är det viktigt att monoterapi används alltid när det är möjligt. Topiramat har visats ha teratogena effekter hos de arter som studerats (mus, råtta och kanin). Hos råtta passerar topiramat placentabarriären. Kvinnor som förmodligen kan bli gravida eller som är i fertil ålder skall ges anvisningar av en specialistläkare. Det rekommenderas att kvinnor i fertil ålder använder en effektiv antikonceptionsmetod. Behovet av antiepileptisk behandling skall övervägas när en kvinna planerar att bli gravid. Epilepsi Det har inte gjorts några studier på topiramat till gravida kvinnor. Emellertid skall topiramat under graviditet endast användas om den potentiella fördelen överväger den potentiella risken. Efter godkännandet av topiramat har fall av hypospadi hos nyfödda pojkar vilka in utero exponerats för topiramat, givet som monoterapi eller som tilläggsbehandling till andra antiepileptika, rapporterats. Det har inte fastställts om det finns ett orsakssamband med topiramat. Om krampprofylaxen försämras eller upphör kan detta dock medföra betydande risk för såväl moder som foster vilket sannolikt är allvarligare än risken för missbildning. Under graviditet skall därför antiepileptika förskrivas med beaktande av ovanstående. Migränprofylax Profylaktisk behandling av migrän med topiramat är kontraindicerad under graviditet och hos fertila kvinnor som inte använder en effektiv antikonceptionsmetod (se avsnitt 4.3). Amning Topiramat utsöndras i human bröstmjölk. Begränsade observationer antyder ett förhållande av 1:1 mellan plasma och mjölk. Därför skall vikten av amning övervägas med hänsyn till läkemedlets betydelse för modern. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Topiramat ratiopharm har påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Topiramat påverkar centrala nervsystemet och kan orsaka dåsighet, yrsel och andra liknande symptom och kan därför nedsätta uppmärksamheten för krävande motoriska aktiviteter. Detta skall beaktas vid t ex bilkörning och användning av maskiner. 4.8 Biverkningar Biverkningsprofilen för topiramat baseras på data från försökspersoner i kliniska studier. Mycket vanliga 1/10 Vanliga 1/100, < 1/10 Mindre vanliga 1/1 000, 1/100 Sällsynta 1/10 000, < 1/1 000 Klassificering av organsystem Allmänna symtom och/eller symtom Mycket vanliga Vanliga Mindre vanliga Sällsynta Yrsel, trötthet, dåsighet, nervositet, Skelettsmärta, allergisk reaktion,

8 vid administreringsstäl let Metabolism och nutrition Blodet och lymfsystemet Psykiska störningar Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Magtarmkanalen Hud och subkutan vävnad Njurar och urinvägar Centrala och perifera nervsystemet Lever och gallvägar Ögon Reproduktionsorga n och bröstkörtel huvudvärk, illamående Viktminskning Minnessvårigheter, anorexi, förvirring, långsammare psykomotorik, depression, koncentrationssvåri gheter, ångest Ataxi, parestesi, talsvårigheter, afasi Diplopi, synrubbning sömnlöshet Metabolisk acidos Anemi, näsblödning, purpura, leukopeni, trombocytopeni Apati, asteni, eufori, emotionell labilitet, rastlöshet, kognitiva problem, minskad sexuell lust, aggressiva reaktioner, psykos eller psykotiska symtom Förstoppning, magsmärta Alopeci Urininkontinens, njurstenssjukdom Darringar i kroppen, koordinationssvårighet er, gångrubbning, nystagmus, smakförändringar Menstruationsrubbnin gar, impotens Hallucinationer, personlighetsförändrin gar, självmordstankar, själmordsförsök Dyspné Diarré, kräkningar och muntorrhet Follikulit och klåda Hypokinesi, stupor Neutropeni Förhöjda leverenzymer Akut myopi och sekundärt glaukom med trång kammarvinkel, ögonsmärta Hos patienter, som behandlats med topiramat som tilläggsmedicinering, har ca 1 fall av tromboembolism per 100 patientår rapporterats. Av dessa har flertalet behandlats under mer än ett halvår samt haft fler än en riskfaktor. Samband med topiramat har ej kunnat fastställas. Eftersom topiramat till största delen administreras tillsammans med andra antiepileptiska preparat är det svårt att fastställa vilket, om något, som kan sättas i samband med biverkningarna. Kvalitativt sett var de biverkningar som iakttogs i monoterapistudier i allmänhet likartade de som observerades i studier med tilläggsbehandling. Dessa biverkningar rapporterades med samma eller lägre frekvens i monoterapistudier med undantag för parestesi och trötthet. I dubbelblinda studier innefattade kliniskt relevanta biverkningar vilka uppträdde i en incidens av 10 % eller högre hos vuxna patienter behandlade med topiramat: parestesi, huvudvärk, trötthet, dåsighet, sömnighet, viktminskning, illamående och anorexi.

9 Sällsynta fall av förhöjda leverenzymer, metabolisk acidos och enstaka fall av hepatit och leversvikt, liksom konvulsioner efter utsättning av topiramat (även hos patienter med ingen sjukdomshistoria av epilepsi) har rapporterats efter marknadsföringen av topiramat. Information från kliniska studier tyder på att topiramat är associerad med en genomsnittlig minskning i serumbikarbonatnivån på 4 mmol/l (se även avsnitt 4.4). Sällsynta fall av oligohidros, ibland tillsammans med symtom som feber och blodvallning, har också rapporterats hos patienter som fått topiramat. Majoriteten av dessa rapporter rör barn. Självmordsrelaterade händelser har rapporterats i sällsynta fall (se avsnitt 4.4). Enstaka biverkningsrapporter angående bullös hud och slemhinnereaktioner (inklusive erythema multiforme, pemfigus, Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys) har också erhållits. Majoriteten av dessa rapporter har inträffat hos patienter som samtidigt fick andra läkemedel associerade med bullös hud och slemhinnereaktioner. Det har förekommit sällsynta rapporter av akut myopi och sekundärt glaukom med trång kammarvinkel hos patienter som behandlats med topiramat (se även avsnitt 4.4). Symtomen innefattar akut insättande försämring av synskärpan och/eller ögonsmärta, i det typiska fallet inom en månad efter att behandling med topiramat inletts. Barn såväl som vuxna har påverkats. Efter marknadsföring av produkten har mycket sällsynta rapporter om övergående blindhet rapporterats. Ett orsakssamband med behandlingen har dock ej kunnat fastställas. I dubbelblinda studier på migrän var förekomsten av dosberoende biverkningar generellt lägre än i epilepsistudier, eftersom doserna som användes i migränstudierna var lägre. 4.9 Överdosering Symtom och tecken Överdoser med topiramat har rapporteras. Symptomen omfattade sömnighet, talstörningar, dimsyn, diplopi, avtrubbning, letargi, onormal koordination, stupor, blodtrycksfall, magsmärtor, rastlöshet, yrsel, depression och kramper. Den kliniska följden var i de flesta fall inte svår, men dödsfall har rapporterats vid överdosering där topiramat intagits tillsammans med andra läkemedel. Överdosering med topiramat kan resultera i svår metabolisk acidos (se avsnitt 4.4). En patient som intagit en dos vilken beräknades uppgå till mellan 96 och 110 g topiramat intogs på sjukhus med koma som varade i timmar, varefter patienten tillfrisknade helt efter 3 4 dygn. Behandling Behandlingen bör lämpligen vara understödjande. Allt oabsorberat aktivt ämne bör avlägsnas från mag-tarmkanalen genom magsköljning eller med aktivt kol, om det anses nödvändigt från klinisk synpunkt. Hemodialys har visats vara ett effektivt sätt att avlägsna topiramat ur kroppen. Patienten skall vara väl hydrerad. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Övriga antiepileptika. ATC-kod: N03AX11 Topiramat är klassificerad som en sulfamatsubstituerad monosackarid. Tre farmakologiska egenskaper hos topiramat har identifierats vilka kan bidra till den antiepileptiska effekten.

10 Topiramat minskar den frekvens med vilken aktionspotentialer alstras när neuron utsätts för en förlängd depolarisering vilket ger uttryck för en tillståndsberoende blockad av spänningskänsliga natriumkanaler. Topiramat ökar GABA-aktiviteten vid vissa typer av GABA-receptorer. Topiramat motverkar i liten utsträckning den excitatoriska aktiviteten hos glutamat vid glutamatreceptorsubtypen för kainat/ampa, men har ingen påtaglig effekt på aktiviteten hos N-metyl-D-aspartat (NMDA) vid receptorsubtypen för NMDA. Dessutom hämmar topiramat vissa karbanhydrasisoenzymer. Denna effekt anses inte vara en viktig del av topiramats antiepileptiska effekt. Effekten av topiramat som migränprofylax undersöktes i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier med parallella grupper. Topiramat utvärderades i doser på 50 (N = 233), 100 (N = 244) och 200 mg/dag (N = 228). De sammanslagna resultaten från dessa studier visade en procentuell minskning för medianen av den primära effektvariabeln (genomsnittlig frekvens migränperioder under en månad) med 35 %, 51 % respektive 49 %, jämfört med 21 % för placebogruppen (N = 229). Doserna 100 och 200 mg/dag av topiramat gav statistiskt signifikant bättre effekt än placebo, medan skillnaden mellan 50 mg/dag och placebo inte var statistiskt signifikant. 27 % av patienterna som fick topiramat 100 mg/dag fick minst en 75 % reduktion av migränfrekvensen (placebo 11 %), medan 52 % fick minst en 50 % reduktion (placebo 23 %). I en tredje randomiserad, dubbelblind multicenterstudie med parallella grupper visades att frekvensen migränperioder under en månad (primära effektvariabeln) minskade med 0,8 perioder/månad jämfört med placebo under basperioden. Minskningen var 1,6 perioder/månad för topiramat 100 mg/dag och 1,1 perioder/månad för topiramat 200 mg/dag. Dessa skillnader var inte statistiskt signifikanta. I en ytterligare studie fann man inga statistiskt signifikanta skillnader i den primära effektanalysen (förändring i frekvensen av migränperioder under en månad jämfört med baslinjen) mellan måldosen 200 mg topiramat och placebo. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Absorption Topiramat absorberas snabbt. Efter oralt intag av 400 mg, nås C max efter ungefär två timmar. Topiramat har linjär farmakokinetik med en dosproportionell ökning i plasmakoncentrationen i det testade dosintervallet på mg/dag. Data från intravenös tillförsel saknas. Efter en 100 mg dos 14 C-topiramat visade radioaktivitetsmätningar i urin en genomsnittlig absorption av minst 81 %. Baserat på urindata kan biotillgängligheten uppskattas till ca 50 %. Födointag har ingen kliniskt signifikant inverkan på topiramat. Variabiliteten i kinetiken är %. Den maximala plasmakoncentrationen (C max ) hos friska frivilliga försökspersoner som setts efter upprepad dosering med 100 mg två gånger dagligen är ca 7 mikrogram/ml. Distribution Den genomsnittliga distributionsvolymen har uppmätts till 0,55 0,8 l/kg. Det föreligger en könsskillnad i distributionsvolym, där kvinnors distributionsvolym motsvarar ca 50 % av männens. Topiramat binder till erytrocyter men bindningen är troligen mättad vid 3 10 mikrog/ml. Plasmaproteinbindningsgraden är %. Uppgift om distribution till CSF saknas. Metabolism Topiramat metaboliseras i måttlig utsträckning (ca 20 %) hos friska frivilliga försökspersoner. Vid samtidig administrering av antiepileptika med känd enzyminducerande effekt kan metabolismen öka upp till 50 %. Sex metaboliter har isolerats, karakteriserats och identifierats ur human plasma, urin och avföring.

11 Eliminering Renalt clearance uppgår till ca 18 ml/min. Detta är betydligt mindre än förväntat, vilket tyder på tubulär reabsorption av topiramat. Totalplasmaclearance är ml/min vid oral administrering. Den viktigaste elimineringsvägen för topiramat och dess metaboliter är via njurarna. Efter administrering av upprepade doser av 50 mg och 100 mg topiramat två gånger dagligen var den genomsnittliga halveringstiden ca 21 timmar. Patienter med normal njurfunktion kan behöva 4 8 dagar för att uppnå steady-state plasmakoncentrationer, medan patienter med måttlig till svår njurfunktionsnedsättning kan behöva dagars behandling. Plasma- och renalt clearance av topiramat minskar hos patienter med nedsatt njurfunktion. Speciella patientgrupper Nedsatt njurfunktion: Jämfört med normal njurfunktion (kreatininclearance > 70 ml/min), var topiramatclearancen 42 % lägre hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ml/min) och 54 % lägre hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min). Hos en del patienter med svårt nedsatt njurfunktion kan nedsättningen vara större. I regel rekommenderas hälften av den vanliga dagliga dosen till patienter med måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion. Nedsatt leverfunktion: Topiramats plasmaclearance är % mindre hos patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter I allmänna toxicitetstudier, sågs topiramatinducerad toxicitet i mage, njurar, urinblåsa och blod (anemi). Vid systemisk exponering hos djur sågs toxicitet vid lägre exponeringsnivåer än vad som kan förväntas hos patienter som får rekommenderad terapi. Den kliniska relevansen av dessa fynd är okänd, men kan inte uteslutas. Studier avseende reproduktionstoxicitet visade att topiramat var teratogent hos de arter som studerades (mus, råtta och kanin), vid systemiska exponeringsnivåer som var lägre än dem som kan förväntas hos patienter som får rekommenderad terapi. Risken hos människa är okänd, men kan inte uteslutas. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Tablettens kärna: laktosmonohydrat pregelatiniserad stärkelse (majs) mikrokristallin cellulosa med kiseldioxid mikrokristallin cellulosa natriumstärkelseglykolat (typ a) magnesiumstearat Tablettens filmdragering: Topiramat ratiopharm 25 mg filmdragerade tabletter Vit Opadry II innehåller: hypromellos

12 polydextros triacetin/glyceroltriacetat makrogol 8000 titandioxid (E 171) Topiramat ratiopharm 50 mg filmdragerade tabletter Ljusgul Opadry II innehåller: hypromellos polydextros triacetin/glyceroltriacetat makrogol 8000 titandioxid (E 171) gul järnoxid (E 172) Topiramat ratiopharm 100 mg filmdragerade tabletter Gul Opadry II innehåller: hypromellos polydextros triacetin/glyceroltriacetat makrogol 8000 titandioxid (E 171) gul järnoxid (E 172) Topiramat ratiopharm 200 mg filmdragerade tabletter Brun Opadry II innehåller: hypromellos polydextros triacetin/glyceroltriacetat makrogol 8000 titandioxid (E 171) gul järnoxid (E 172) röd järnoxid (E 172) 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 2 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Tillslut burken väl. Fuktkänsligt. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Flaska av HDPE med ett lock av polypropen som innehåller ett torkfilter (kiseldioxidgel 122). Förpackningsstorlekar: Topiramat ratiopharm 25 mg filmdragerade tabletter: 10, 20, 30, 50, 60, 100, 200 filmdragerade tabletter Topiramat ratiopharm 50 mg filmdragerade tabletter: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 200 filmdragerade tabletter Topiramat ratiopharm 100 mg filmdragerade tabletter: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 200 filmdragerade tabletter

13 Topiramat ratiopharm 200 mg filmdragerade tabletter: 10, 20, 30, 50, 60, 100, 200 filmdragerade tabletter Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion Inga särskilda anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Strasse 3, D Ulm, Tyskland 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Topiramat ratiopharm 25 mg filmdragerade tabletter: Topiramat ratiopharm 50 mg filmdragerade tabletter: Topiramat ratiopharm 100 mg filmdragerade tabletter: Topiramat ratiopharm 200 mg filmdragerade tabletter: DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN