Farmakologisk behandling av nedre luftvägsinfektioner i öppen vård Bakgrundsdokumentation

Transkript

1 Farmakologisk behandling av nedre luftvägsinfektioner i öppen vård Bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Nedre luftvägsinfektion hos vuxna epidemiologi och etiologi Kristoffer Strålin Epidemiologi Patienter med luftvägsinfektioner är vanliga inom primärvården, där de utgör % av alla konsultationer i de nordiska länderna (1). Bland patienter som söker för luftvägsinfektioner har omkring 25 % nedre luftvägsinfektion (2,3), vilket ofta definieras som akut sjukdom med hosta och minst ett annat nedre luftvägssymtom (sputumproduktion, dyspné, väsande andning och bröstsmärta) (4). Incidensen av nedre luftvägsinfektion är som högst under vintermånaderna. Nedre luftvägsinfektion kan indelas i tre huvudgrupper: lunginflammation (pneumoni), akut bronkit, samt exacerbation av kronisk bronkit/kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL). Mellan 1 % och 10 % av befolkningen i europeiska länder söker årligen sjukvård för samhällsförvärvad nedre luftvägsinfektion (5,6). Av dem har cirka % pneumoni (2,7,8). Den årliga incidensen av samhällsförvärvad pneumoni har uppmätts till cirka 1 % (9 11), med relativ incidensökning med stigande ålder (9,10) % av vuxna pneumonipatienter sjukhusvårdas (8 11). I Figur 1 illustreras propor- tionerna av olika typer av luftvägsinfektioner som ett isberg. Som framgår av figuren är pneumoni den allvarligaste huvudgruppen av nedre luftvägsinfektion. I moderna studier har mortaliteten vid pneumoni rapporterats vara 0 0,5 % i öppenvård (10,12,13) och 3,5 6 % vid sjukhusvård på svensk infektionsklinik (14 18). Före introduktionen av antibiotikabehandling var pneumonimortaliteten betydligt högre (19,20). För icke-pneumonisk nedre luftvägsinfektion i öppenvård är mortaliteten mycket låg (7). Då pneumoni är ett potentiellt allvarligt tillstånd som oftast orsakas av bakterier (se nedan) finns för pneumoni klar indikation för behandling med antibiotika (4). För exacerbation av kronisk bronkit/ KOL finns en relativ behandlingsindikation för vissa undergrupper (4). Behandlingsindikation saknas däremot helt för okomplicerad akut bronkit i öppenvård (4). Ur prognos- och behandlingssynvinkel är det därmed angeläget att identifiera fallen med pneumoni bland patienterna med nedre luftvägsinfektion. Vid pneumoni är själva lungparenkymet inflammerat och konsoliderat (Figur 2A). Vid akut bronkit och Figur 1. Isberget av samhällsförvärvad luftvägsinfektion, nedre luftvägsinfektion och pneumoni hos vuxna. Antal inom parentes är estimerade relativa proportioner av patienter, baserade på aktuella nordiska studier (2,3,8,10,18). Information från Läkemedelsverket 3:

2 exacerbation av kronisk bronkit/kol är inflammationen istället lokaliserad till bronkerna och bronkträdet (Figur 2B). I realiteten är det svårt att dra en skarp gräns mellan pneumoni och icke-pneumonisk nedre luftvägsinfektion. Lungröntgen används ofta för att identifiera pneumoni genom att påvisa konsoliderat lungparenkym (4,13,21). I öppenvård, där man inte har tillgång till röntgen, kan den kliniska bilden ge viss vägledning (2,21). Hög feber, frossa, takykardi, takypné, hypoxi och fokala auskultationsfynd talar för pneumoni, medan låg måttlig temperaturstegring i kombination med övre luftvägssymtom (halsont och snuva) talar emot pneumoni (21,22). Tuberkulos Tuberkulos utgör en viktig differentialdiagnos hos patienter med nedre luftvägsinfektion, i synnerhet vid långvarig hosta om patienten tillhör en riskgrupp (23). Etiologi De rapporterade frekvenserna av olika mikrobiologiska agens varierar mycket mellan olika studier av patienter med nedre luftvägsinfektion (Tabell I och II). De stora variationerna för samma agens i olika studier beror bland annat på vilka patientgrupper och åldersgrupper som studerats, vilka mikrobiologiska metoder som använts och hur resultaten av dessa har tolkats, samt på den epidemiologiska situationen i samband med respektive studie. Pneumoni Pneumoni är oftast en bakteriell infektion, där antibiotika som regel behövs för läkning (20,24). Tabell I visar frekvensen av olika etiologiska agens som rapporterats i nordiska studier av vuxna öppenvårdspatienter med pneumoni. Noteras bör att man i studierna av Berntsson (25), Melbye (2) och Jokinen (26) i huvudsak använt serologiska metoder för att identifiera etiologiska agens. I fem svenska studier av sjukhusvårdade pneumonipatienter (14,16,17,27,28) påvisades Streptococcus pneumoniae hos %, Haemophilus influenzae hos 4 14 %, Staphylococcus aureus hos 1 2 %, Moraxella catarrhalis hos 1 2 %, Mycoplasma pneumoniae hos 5 14 %, Chlamydophila spp. hos 1 3 %, Legionella spp. hos 1 4 % och luftvägsvirus hos 5 21 %. Hos % av patienterna påvisades inget etiologiskt agens. S. pneumoniae är den vanligaste etiologin till pneumoni i både öppen och sluten vård, och är också den mest frekvent identifierade etiologin vid pneumoni med dödlig utgång (29). De rapporterade frekvenserna av H. influenzae är högre i de senare svenska studierna (13,28) än i de tidigare studierna (16,25). Denna skillnad beror sannolikt till stor del på att olika populationer och olika diagnostiska metoder använts. I utodlade sputumodlingar från pneumonipatienter vid infektionskliniken i Örebro påvisades H. influenzae hos 13 % (16) och hos 16 % (28), det vill säga i relativt likvärdig frekvens. Medan S. pneumoniae och H. influenzae är vanliga etiologier i alla åldersgrupper, är det framför allt personer under 50 års ålder som insjuknar i pneumoni orsakad av M. pneumoniae (14,17,27). M. pneumo niae är vanligare i öppen än i sluten vård och incidensen varierar cykliskt med incidenstoppar med några års Figur 2. Schematisk illustration av inflammationens lokalisation vid pneumoni (A, lungparenkymet inflammerat), respektive akut bronkit/exacerbation av kronisk bronkit/kol (B, bronker och bronkträdet inflammerade). Noteras bör att patienter med pneumoni ibland kan ha inflammation av både lungparenkym och bronker (illustration av M Bergman/K Strålin). 20 Information från Läkemedelsverket 3:2008

3 mellanrum (30). Chlamydophila pneumoniae kommer ofta som utbrott med ojämna intervall (31, 32). Vid infektion med M. pneumoniae och C. pneumoniae varierar kliniken från lindrig övre luftvägsinfektion till pneumoni (32,33). Pneumoni med M. pneumoniae och C. pneumoniae i öppenvård är sannolikt många Tabell I. Etiologiska agens identifierade i nordiska studier av vuxna öppenvårdspatienter med nedre luftvägsinfektion med lungröntgeninfiltrat. Patogen Berntsson 1986 (25) (Sverige, n = 54) Antal (%) Melbye 1992 (2) (Norge, n = 19) Antal (%) Jokinen 2001 (26) (Finland, n = 169) Antal (%) Lagerström 2003 (13) (Sverige, n = 82) Antal (%) Holm 2007 (8) (Danmark, n = 48) Antal (%) Totalt * Andel (%) Streptococcus pneumoniae 5 (9) 1 (5,2) 62 (37) 26 (32) 7 (15) 101/372 (27) Haemophilus influenzae 6 (12) EA 7 (4,1) 23 (28) 2 (4,2) 38/353 (11) Moraxella EA EA 3 (1,8) 4 (4,9) 0 7/299 (2,3) catarrhalis Staphylococcus EA EA EA 0 1 (2,1) 1/130 (0,8) aureus Mycoplasma 20 (37) 2 (11) 23 (14) 15 (18) 4 (8,3) 64/372 (17) pneumoniae Chlamydophila 2 (4) 3 (16) 15 (8,9) 5 (6,1) 0 25/372 (6,7) spp. Legionella spp. 0 0 EA Luftvägsvirus 7 (13) 7 (37) 13 (7,7) 13 (16) 6 (13) 46/372 (12) Ingen patogen påvisad 22 (41) ES 76 (45) 20 (24) 27 (56) 145/353 (41) EA, Ej analyserat. * Patienter där analys utförts. Tabell II. Mikrobiologiska agens identifierade i nordiska studier av vuxna öppenvårdspatienter med nedre luftvägsinfektion utan lungröntgeninfiltrat. Patogen Melbye 1992 (2) (Norge, n = 98) Antal (%) gånger självläkande, då patienterna ofta tillfrisknar under behandling med β-laktamantibiotika (34). Fynd av flera mikrobiologiska patogener hos samma pneumonipatient förekommer i varierande frekvens (13,16,17,26), men den kliniska betydelsen av detta är oklar. Bakteriell pneumoni kan ibland föregås Lagerström 2003 (13) (Sverige, n = 95) Antal (%) Holm 2007 (8) (Danmark, n = 316) Antal (%) Totalt * Andel (%) Streptococcus pneumoniae 8 (8,2) 21 (22) 16 (5,1) 45/509 (8,8) Haemophilus influenzae EA 14 (15) 13 (4,1) 27/411 (6,6) Moraxella catarrhalis EA 11 (12) 4 (1,3) 15/411 (3,6) Mycoplasma pneumoniae 5 (5,1) 2 (2,1) 7 (2,2) 14/509 (2,8) Chlamydophila pneumoniae 0 5 (5,3) 2 (0,6) 7/509 (1,4) Legionella spp Rhinovirus EA EA 34 (11) 34/316 (11) Influensavirus (A+B) 11 (11) 15 (16) 33 (10) 59/509 (12) Parainfluensavirus 5 (5,1) EA 2 (0,6) 7/414 (1,7) RS-virus 11 (11) 2 (2,1) 15 (4,7) 28/509 (5,5) Adenovirus 1 (1,0) 3 (3,2) 0 4/509 (0,8) Ingen patogen påvisad ES 47 (49) 192 (61) 239/411 (58) EA Ej analyserat. * Patienter där analys utförts. Information från Läkemedelsverket 3:

4 av nedre luftvägsinfektion orsakad av virus (35). I många studier av vuxna pneumonipatienter påvisas luftvägsvirus hos > 10 % av fallen (2,8,13,14,25,27). Akut bronkit Akut bronkit är oftast en självläkande virusinfektion (36,37), för vilken antibiotika normalt inte påverkar läkningsförloppet (38,39). Dominansen av virus framkommer tydligt i de nordiska studierna av patienter med nedre luftvägsinfektion utan lungröntgeninfiltrat (Tabell II). I en välgjord brittisk studie (37) av öppenvårdspatienter med akut bronkit (n = 80) och åldersmatchade kontroller (n = 49) påvisades luftvägsvirus hos 63 % av patienterna och hos 12 % av kontrollerna. Rhinovirus var den mest frekvent identifierade patogenen (33 % av patienterna och 2 % av kontrollerna). Bland 60 patienter med akut bronkit som hostade upp sputum, påvisades luftvägsbakterier i sputumodling hos sju patienter (12 %). Bakteriefynd hos en patient med akut bronkit i öppenvård utgör i sig ingen indikation för antibiotikabehandling. Exacerbation av kronisk bronkit och KOL Både virus, bakterier och andra faktorer kan orsaka exacerbation av kronisk bronkit och KOL (40). Diagnostiken försvåras av att många patienter med kronisk bronkit/kol har positiv sputumodling även under stabila perioder (41). En metaanalys (42) visade en liten fördel (definierat som kortare sjukdomsduration) för antibiotika jämfört med placebo vid exacerbation. Bakterieorsakad exacerbation visar sig ofta med ökad sputumpurulens tillsammans med ökad sputumvolym och/eller dyspné (43). De vanligaste bakteriefynden är H. influenzae, S. pneumoniae och M. catarrhalis (40). Resistensutveckling Den höga incidensen av luftvägsinfektioner i samhället gör att antibiotikaanvändningen i denna sjukdomsgrupp sannolikt har stor betydelse för den aktuella resistenssituationen (44). Tydliga samband har setts mellan nationell användning av antibiotika och utbredning av resistens hos luftvägspatogener (45,46,47). Sverige har, i ett europeiskt perspektiv, en låg frekvens av S. pneumoniae med nedsatt känslighet för penicillin (47). Det rapporterade antalet fall av sådana isolat har varit stabilt i Sverige under de senaste åren (48). Andelen fall med nedsatt penicillinkänslighet bland invasiva pneumokockisolat har också legat relativt stabilt mellan 2 % och 4 % (48). I ett nationellt svenskt övervakningssystem, som baseras på konsekutiva kliniska pneumokockisolat, i huvudsak från nasofarynxodling, har man dock noterat en successiv ökning av andelen isolat med nedsatt känslighet för penicillin, från 4 % 1997 till 6,7 % 2006 (48). Under samma tidsperiod har man även noterat en ökning av andelen pneumokockisolat med resistens mot erytromycin (2 % 7,2 %), tetracyklin (3 % 7 %) och trimetoprim-sulfa (4,5 % 9,2 %) (48). Mer information om aktuellt resistensläge hos våra luftvägspatogener finns tillgängligt på För att stoppa den pågående resistensutvecklingen bland luftvägspatogener har en oberoende internationell grupp (44) slagit fast att antibiotikabehandling måste begränsas till de typer av luftvägsinfektioner, där bakterier dominerar som etiologi. Gruppen rekommenderar vidare att man, för diagnoser där indikation för behandling finns, om möjligt bör använda antibiotika som har förmåga att eradikera bakterier utan att driva fram resistens (44). Exempel på ett sådant antibiotikum är penicillin vid pneumokockpneumoni. Studier talar för att azitromycin (45) och perorala cefalosporiner (49) är särskilt benägna att driva fram resistens hos S. pneumoniae. På senare år har man även uppmärksammat negativa effekter av antibiotika avsedda för luftvägsinfektioner på bakteriepopulationer utanför luftvägarna (50). Bruk av kinoloner och parenterala cefalosporiner har kopplats till infektioner med Clostridium difficile (18,51) och extended-spektrum β-laktamas (ESBL) producerande Gramnegativa bakterier (52,53). Kinolonbruk har även kopplats till infektioner med meticillin-resistenta Staphylococcus aureus (MRSA) (50,54). Då vi i Sverige har tilltagande problem med både ESBL (55) och MRSA (56) är rekommendationen i Svenska Infektionsläkarföreningens vårdprogram för pneumoni 2007 (57) att man bör var restriktiv med användandet av kinoloner och cefalosporiner. Referenser 1. Grimsmo A, Hagman E, Faiko E, et al. Patients, diagnoses and processes in general practice in the Nordic countries. An attempt to make data from computerised medical records available for comparable statistics. Scand J Prim Health Care 2001;19(2): Melbye H, Berdal BP, Straume B, et al. Pneumonia a clinical or radiographic diagnosis? Etiology and clinical features of lower respiratory tract infection in adults in general practice. Scand J Infect Dis 1992;24(5): André M, Schwan A, Odenholt I. The use of CRP tests in patients with respiratory tract infections in primary care in Sweden can be questioned. Scand J Infect Dis 2004;36(3): Woodhead M, Blasi F, Ewig S, et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections. Eur Respir J 2005;26(6): Ward DJ, Ayres JG. Pneumonia and acute bronchitis. Eur Respir Mon 2000;15: Macfarlane J, Holmes W, Gard P, et al. Prospective study of the incidence, aetiology and outcome of adult lower respiratory tract illness in the community. Thorax 2001;56(2): Macfarlane J. Lower respiratory tract infection and pneumonia in the community. Semin Respir Infect 1999;14(2): Holm A, Nexoe J, Bistrup LA, et al. Aetiology and prediction of pneumonia in lower respiratory tract infection in primary care. Br J Gen Pract 2007;57(540): Woodhead MA, Macfarlane JT, McCracken JS, et al. Prospective study of the aetiology and outcome of pneumonia in the community. Lancet 1987;1(8534): Jokinen C, Heiskanen L, Juvonen H, et al. Incidence of community-acquired pneumonia in the population of four municipalities in eastern Finland. Am J Epidemiol 1993;137(9): Information från Läkemedelsverket 3:2008

5 11. Garibaldi RA. Epidemiology of community-acquired respiratory tract infections in adults. Incidence, etiology, and impact. Am J Med 1985;78(6B): Woodhead M. Management of pneumonia in the outpatient setting. Semin Respir Infect 1998;13(1): Lagerström F, Bader M, Foldevi M, et al. Microbiological etiology in clinically diagnosed community-acquired pneumonia in primary care in Örebro, Sweden. Clin Microbiol Infect 2003;9(7): Burman LÅ, Trollfors B, Andersson B, et al. Diagnosis of pneumonia by cultures, bacterial and viral antigen detection tests, and serology with special reference to antibodies against pneumococcal antigens. J Infect Dis 1991;163(5): Hedlund J, Örtqvist Å, Ahlqvist T, et al. Management of patients with community-acquired pneumonia treated in hospital in Sweden. Scand J Infect Dis 2002;34(12): Holmberg H. Aetiology of community-acquired pneumonia in hospital treated patients. Scand J Infect Dis 1987;19(5): Örtqvist Å, Hedlund J, Grillner L, et al. Aetiology, outcome and prognostic factors in community-acquired pneumonia requiring hospitalization. Eur Respir J 1990;3(10): Lidman C, Burman LG, Lagergren A, et al. Limited value of routine microbiological diagnostics in patients hospitalized for community-acquired pneumonia. Scand J Infect Dis 2002;34(12): Heffron R. Pneumonia with special reference to pneumococcus lobar pneumonia. New York: The Commonwealth Fund; Evans GM, Gaisford WF. Treatment of pneumonia with 2-pyridine. Lancet 1938;2: Metlay JP, Kapoor WN, Fine MJ. Does this patient have community-acquired pneumonia? Diagnosing pneumonia by history and physical examination. JAMA 1997;278(17): Nolt BR, Gonzales R, Maselli J, et al. Vital-sign abnormalities as predictors of pneumonia in adults with acute cough illness. Am J Emerg Med 2007;25(6): Kunimoto D, Long R. Tuberculosis: still overlooked as a cause of community-acquired pneumonia how not to miss it. Respir Care Clin N Am 2005;11(1): Austrian R, Gold J. Pneumococcal bacteremia with especial reference to bacteremic pneumococcal pneumonia. Ann Intern Med 1964;60: Berntsson E, Lagergård T, Strannegård Ö, et al. Etiology of community-acquired pneumonia in out-patients. Eur J Clin Microbiol 1986;5(4): Jokinen C, Heiskanen L, Juvonen H, et al. Microbial etiology of community-acquired pneumonia in the adult population of 4 municipalities in eastern Finland. Clin Infect Dis 2001;32(8): Berntsson E, Blomberg J, Lagergård T, et al. Etiology of community-acquired pneumonia in patients requiring hospitalization. Eur J Clin Microbiol 1985;4(3): Strålin K. Diagnostic methods for bacterial etiology in adult community-acquired pneumonia (PhD thesis). Linköping: Linköping University; Fine MJ, Smith MA, Carson CA, et al. Prognosis and outcomes of patients with community-acquired pneumonia. A metaanalysis. JAMA 1996;275(2): Lind K, Benzon MW, Jensen JS, et al. A seroepidemiological study of Mycoplasma pneumoniae infections in Denmark over the 50-year period Eur J Epidemiol 1997;13(5): Boman J, Allard A, Persson K, et al. Rapid diagnosis of respiratory Chlamydia pneumoniae infection by nested touchdown polymerase chain reaction compared with culture and antigen detection by EIA. J Infect Dis 1997;175(6): Ekman MR, Grayston JT, Visakorpi R, et al. An epidemic of infections due to Chlamydia pneumoniae in military conscripts. Clin Infect Dis 1993;17(3): Balassanian N, Robbins FC. Mycoplasma pneumoniae infection in families. N Engl J Med 1967;277(14): Mills GD, Oehley MR, Arrol B. Effectiveness of beta lactam antibiotics compared with antibiotics active against atypical pathogens in non-severe community acquired pneumonia: metaanalysis. BMJ 2005;330(7489): Bakaletz LO. Viral potentiation of bacterial superinfection of the respiratory tract. Trends Microbiol 1995;3(3): Lieberman D, Ben-Yaakov M, Lazarovich Z, et al. Infectious aetiologies in elderly patients hospitalised with non-pneumonic lower respiratory tract infection. Age Ageing 2003;32(1): Creer DD, Dilworth JP, Gillespie SH, et al. Aetiological role of viral and bacterial infections in acute adult lower respiratory tract infection (LRTI) in primary care. Thorax 2006;61(1): Little P, Rumsby K, Kelly J, et al. Information leaflet and antibiotic prescribing strategies for acute lower respiratory tract infection: a randomized controlled trial. JAMA 2005;293(24): Smucny J, Fahey T, Becker L, et al. Antibiotics for acute bronchitis. Cochrane Database Syst Rev 2004(4):CD White AJ, Gompertz S, Stockley RA. Chronic obstructive pulmonary disease. 6: The aetiology of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2003;58(1): Sethi S, Evans N, Grant BJ, et al. New strains of bacteria and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2002;347(7): Saint S, Bent S, Vittinghoff E, et al. Antibiotics in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. A meta-analysis. JAMA 1995;273(12): Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987;106(2): Ball P, Baquero F, Cars O, et al. Antibiotic therapy of community respiratory tract infections: strategies for optimal outcomes and minimized resistance emergence. J Antimicrob Chemother 2002;49(1): Barkai G, Greenberg D, Givon-Lavi N, et al. Community prescribing and resistant Streptococcus pneumoniae. Emerg Infect Dis 2005;11(6): Bronzwaer SL, Cars O, Buchholz U, et al. A European study on the relationship between antimicrobial use and antimicrobial resistance. Emerg Infect Dis 2002;8(3): Goossens H, Ferech M, Vander Stichele R, et al. Outpatient antibiotic use in Europe and association with resistance: a crossnational database study. Lancet 2005;365(9459): Olsson-Liljequist B, Henriques Normark B, Struwe J, et al. Streptococcus pneumoniae: Annual Resistance Surveillance and Quality Control (RSQC) programme. In: Cars O, Olsson-Liljequist B, editors. Swedres 2006, A report on Swedish Antibiotic utilisation and resistance in human medicine. Solna: Smittskyddsinstitutet; 2006: Baquero F. Trends in antibiotic resistance of respiratory pathogens: an analysis and commentary on a collaborative surveillance study. J Antimicrob Chemother 1996;38(Suppl A): Paterson DL. Collateral damage from cephalosporin or quinolone antibiotic therapy. Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 4): McCusker ME, Harris AD, Perencevich E, et al. Fluoroquinolone use and Clostridium difficile-associated diarrhea. Emerg Infect Dis 2003;9(6): Ena J, Arjona F, Martinez-Peinado C, et al. Epidemiology of urinary tract infections caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli. Urology 2006;68(6): Urbanek K, Kolar M, Loveckova Y, et al. Influence of thirdgeneration cephalosporin utilization on the occurrence of ES- BL-positive Klebsiella pneumoniae strains. J Clin Pharm Ther 2007;32(4): LeBlanc L, Pepin J, Toulouse K, et al. Fluoroquinolones and risk for methicillin-resistant Staphylococcus aureus, Canada. Emerg Infect Dis 2006;12(9): Information från Läkemedelsverket 3:

6 55. Cars O, Olsson-Liljequist B, Lundh K. Short summary of Swedres 2005, a report on Swedish antibiotic utilisation and resistance. Euro Surveill 2007;12(3): Stenhem M, Örtqvist Å, Ringberg H, et al. Epidemiology of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in Sweden , increasing incidence and regional differences. BMC Infect Dis 2006;6: Goscinski G, Hedlund J, Holmberg H, et al. Vårdprogram för samhällsförvärvad pneumoni. In: Svenska Infektionsläkarföreningen; Available online at Pneumoni hos barn etiologi och epidemiologi Margareta Eriksson Sammanfattning Epidemiologisk variation av olika virus, bakterier och mykoplasma bestämmer vid sidan av ålder etiologi vid pneumoni hos barn. Med sned åldersfördelning och i tiden korta studier kan man alltså nå olika resultat vad gäller till exempel den procentuella betydelsen av RSV eller pneumokocker. En ideal studie bör täcka flera år för att kompensera för variationer i RSV-säsongsvariationer respektive storlek på influensautbrott. Det vanligaste bakteriefyndet i alla åldrar och under alla säsonger är pneumokocker. Vid sidan av detta dominerar virus hos de yngsta barnen. Luftvägsinfektioner inklusive pneumoni är den ledande orsaken till sjuklighet hos barn. All diskussion av pneumoni hos barn, frekvens, etiologi och epidemiologi, är naturligtvis beroende av hur pneumoni definieras. I flertalet studier har man använt sig av typiska kliniska symtom. I behandlingsstudier har man ofta krävt lungröntgenförändrig och om man studerat bakteriella infektioner alveolära infiltrat (1,2,3,4). Frekvensen är högst hos unga barn. Det finns få populationsbaserade studier som kunnat mäta frekvensen. I de få studier som finns anges frekvensen till 3 4 % per år under de första fem åren och därefter 1 2 % hos äldre barn (5,6). Den högre frekvensen pneumoni förorsakas av virusinfektioner medan frekvensen bakteriella infektioner är mer konstant mellan olika åldersgrupper (7). Enligt den diagnos/ receptundersökning som utförts under vecka 47, utgör pneumoni endast 3 % av luftvägsdiagnoser hos barn på en allmänläkarmottagning. I vårt land sjukhusvårdas varje år 0,4 0,2 % av alla barn. Studier över etiologin till pneumoni är förutom definition också beroende på vilka metoder man använder för att fastställa etiologin, allt från odling till PCR. Tidigare ansåg man att förekomst av virus i nasofarynx också var liktydigt med etiologi men det är möjligt att vi delvis kan komma att få ändra denna uppfattning. Förekomst av bakterier i nasofarynx hos barn utgör inget etiologiskt bevis. Bakterier i blododling kan påvisas hos endast 2 3 % av alla barn med pneumoni (1,2). Vid såväl virus- som bakterie- inklusive mykoplasmaetiologi har studier som senare legat till grund för rekommendationer om empirisk behandling ofta använt serologi med hjälp av parade sera (8,9). Ytterligare ett sätt att indirekt undersöka etiologi är placebokontrollerade studier av ett vaccin eller ett specifikt antibiotikum. Som exempel kan nämnas en stor vaccinationsstudie med niovalent pneumokockvaccin som genomförts i Sydafrika. Man fann där att fler luftvägsinfektioner (som kliniskt bedömts som pneumonier) kunde förebyggas än de som enbart hade alveolära infiltrat (10). Pneumokocker som etiologi hade alltså undervärderats (11). Samma vanligt förekommande virus och bakterier som förorsakar pneumoni förorsakar också lindrig luftvägsinfektion i samma populationer i Sverige och resten av världen. Många studier har utförts i västvärlden under perioden med ovan nämnda metodik, det vill säga direktpåvisning av virus och serologi för påvisande av virus, bakterier respektive mykoplasma. I Tabell I presenteras den procentuella fördelningen av olika etiologier. Här jämförs en studie från S:t Görans barnklinik fördelat på olika vårdformer med resultaten av tolv andra studier. Dessa tolv studier omfattar barn i såväl sluten- som sjukhusansluten öppenvård. Såväl åldersfördelning som den studerade perioden har varierat men omfattat åtminstone ett år (1,2,4,11,12). Att på detta sätt presentera procentuella fördelningar ger ett felaktigt intryck. Säsongsvariationens stora betydelse i ovan nämnda undersökning framgår av Figur 1, där man också kan se variationen av olika RS-säsonger. Vid sidan av säsongsvariationen påverkas den procentuella fördelningen av åldern på barn som inkluderats, det vill säga att etiologin för de individuella barnen, speciellt vad gäller virus och mykoplasma, aldrig överensstämmer med översiktstabellen. I Tabell II visas virus respektive bakterier i olika åldersgrupper från samma Stockholmsmaterial. De mest smittsamma virus såsom RS-virus och influensa drabbar tidigt i livet vilket leder till att virusinfektioner som etiologi kommer att dominera hos de yngsta barnen. Senare i livet då vi fått ett immunologiskt minne för de mest smittsamma virusen kommer bakterieetiologi att dominera. Bland virus 24 Information från Läkemedelsverket 3:2008

7 Tabell I. Procentuell fördelning av olika agens vid pneumoni hos barn. 15 studier S:t Göran (n = 367) Röntgenförändring Inga (%) Öppenvård (%) Slutenvård (%) Intensivvård (%) n = n = 54 n = 229 n = 128 n = 10 Virus RSV Influensa A, B Adenovirus Parainfluensa Övrigt Bakterier Pneumokocker H. influenzae Moraxella catarrhalis 3 10 Mykoplasma Klamydia Virus + bakterier Okänd Tabell II. Procentuell fördelning av olika agens i olika åldergrupper (S:t Göran ). > 1 år år år 188 > 6 år 89 Virus Bakterier Virus + bakterier Mycoplasma pneumoniae Okänd Figur 1. Säsongsvariation av pneumoni och genes hos barn S:t Göran Information från Läkemedelsverket 3:

8 dominerar RS-virus, influensa, parainfluensa och adenovirus. Bland bakterier dominerar pneumokocker som orsakar en tredjedel av alla infektioner följt av Haemophilus influenzae. Mykoplasma förekommer hos en tredjedel av barnen över fem år. Samtidig virus- och bakterieinfektion förekommer hos 20 %, huvudsakligen i åldern ett till fyra år. Hos cirka 20 % förblev etiologin okänd. I studier med ännu fler fynd har man även inkluderat till exempel rhinovirus där sambandet ännu så länge är oklart. Annan sjukdom och miljöfaktorer som till exempel astma och passiv rökning påverkar inte etiologin vid luftvägsinfektioner, däremot kan man se att infektionerna kan bli allvarligare. Mykoplasma som etiologi är i flertalet studier ovanligt hos förskolebarn men ökar upp till en tredjedel bland äldre skolbarn. Ett antal studier från grupper med specialintresserade forskare, som använder flera diagnostiska metoder, har dock rapporterat betydligt högre frekvens (9,13). Även i studier ofta med huvudsyfte att studera behandlingseffekter med preparat som har effekt mot såväl bakterier som mykoplasma finner man hög frekvens av mykoplasma (8). Det är dock tveksamt om man verkligen inkluderat samtliga barn och verkligen studerat etiologin vid samhällsförvärvad pneumoni hos barn (många centra med få barn totalt). Det är dock ingen tvekan om att mykoplasma tidvis är en viktig orsak till svår pneumoni hos barn samtidigt som flertalet infektioner är mindre allvarliga även om långvarig hosta är vanlig. Ett sätt att studera betydelsen av mykoplasma är att titta på behandlingsstudier. I en Cochrane-review kunde man bland barn med pneumoni, däribland ett antal med mykoplasma, ej finna någon skillnad i läkningsförlopp mellan behandling med en makrolid som täckte mykoplasma eller ett jämförelsepreparat, oftast ett betalaktamantibiotika, som alltså ej täcker mykoplasma (14). Mykoplasma är i hälften av fallen en del av en dubbelinfektion med såväl andra virus som bakterier. Vilken etiologi som då har störst betydelse är svårt att uttala sig om. Dubbelinfektioner mellan virus och bakterier har ägnats en ökad uppmärksamhet under senare år. Man har funnit detta hos cirka 20 %. I Tabell III visas vad vi fann i Stockholmsområdet under 1980-talet. I den sydafrikanska vaccinationsstudien där man använde vaccinskydd som etiologisk markör för pneumokocker kunde man visa att samtidigt virus ofta kunde påvisas (15). Intressant nog var dubbelinfektion mindre vanligt vid RS-virus vilket stämmer med ett flertal studier som visat att samtidiga bakterieinfektioner är ovanligt hos små barn med RSV-bronkiolit. Ännu så länge saknas dock studier som bedömer betydelsen av blandad etiologi. Behöver man behandla den bakteriella komponenten? Kan klinisk bild eller röntgen hjälpa till att bedöma etiologi? Det är ingen tvekan om att det finns typiska kliniska bilder respektive typiska röntgenologiska förändringar. I stora studier har man dock inte kunnat visa att de är tillräckligt specifika. Kliniska fynd sammanhängde med låg ålder och relativ lungomognad såsom takypné, och andningsinsufficiens med behov av såväl slutenvård som intensivvård är vanligt då även virusinfektion är som vanligast. Yngre barn har mer lymfoid vävnad i sina lungor. Inflammation av den lymfoida vävnaden leder till interstitiella infiltrat. Hos yngre barn där virusetiologi dominerar fann vi en ökad frekvens av interstitiella infiltrat. Då vi analyserade båda faktorerna, ålder och röntgenbild, fann vi att ålder var en viktigare faktor än etiologin vad gällde förekomst av interstitiella respektive alveolära infiltrat (16). Referenser 1. Lichenstein R, Suggs AH, Campbell J. Pediatric pneumonia. Emerg Med Clin N Am 2003;21: Pelton SI, Hammerschlag MR. Overcoming current obstacles in the management of bacterial community-acquired pneumonia in ambulatory children. Clin Pediatr 2005;44: Clark Julia E, Hammal Donna, Spencer David, et al. Children with pneumonia how do they present and how are they managed? Arch Dis Child 2007;92: Hale Katherine A, Isaacs David. Antibiotics in childhood pneumonia. Paediatr Resp Rev 2006;2: Tabell III. Kombination av patogener hos 367 barn med pneumoni i norra Stockholm (procentuell fördelning av olika virus vid samtidig bakterieetiologi). Virus Pneum (112) HI (36) Ej påvisad RSV (92) 25 (27) 10 (11) 56 (52) Influensa A (21) 8 (38) 2 (10) 12 (57) Influensa B (10) 2 (20) 8 (80) Parainfluensa (41) 14 (34) 7 (17) 20 (49) Adenovirus (34) 14 (41) 4 (12) 17 (50) Mykoplasma (26) 11 (42) 1 (4) 14 * (54) Inget fynd 49 (44) 17 (47) * tre i kombination med andra virus. 26 Information från Läkemedelsverket 3:2008

9 Foy H, Cooney M, Maletzky A, et al. Incidence and etiology of pneumonia, croup and bronchiolitis in preschool children belonging to a prepaid medical care group over a four-year period. Am J Epidemiol 1973;97: Murphy T, Henderson F, Clyde W, et al. Pneumonia: an eleven-year study in a pediatric practice. Am J Epidemiol 1981;113: Davies H, Matlow A, Petric M, et al. Prospective comparative study of viral, bacterial and atypical organisms identified in pneumonia and bronchiolitis in hospitalized Canadian infants 1996;15: Block S, Hedrick J, Hammerschlag M R, et al. Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in pediatric community-acquired pneumonia; comparative efficacy and safety of clarithromcyn vs. erythromycin ethylsuccinate. Pediatr Infect Dis J 1995;14: Principi N, Esposito S. Emerging role of Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in paediatric respiratorytract infections. Lancet Infectious Diseases 2001;1: Madhi S A, Klugman K P. World Health Organisation definition of radiologically-confirmed pneumonia may underestimate the true public health value of conjugate pneumococcal vaccines. Vaccine 2007:25; Obaro Stephen K, Madhi Shabir A. Bacterial pneumonia vaccines and childhood pneumonia: are we winning, refining, or redefining? Lancet Infect Dis 2006;6: Juvén T, Mersola J, Waris M, et al. Etiology of communityacquired pneumonia in 254 hospitalized children. Pediatr Infect Dis J 2000;19: Esposito S, Bosis S, Faelli N, et al. Role of atypical bacteria and azithromycin therapy for children with recurrent respiratory tract infections. Pediatr Infect Dis J 2005;24: Gavranich JB, Chang AB. Antibiotics for community acquired lower respiratory tract infections (LRTI) secondary to Mycoplasma pneumoniae in children (Review). The Cochrane Library Madhi SA, Klugman KP. A role for streptococcus pneumoniae in virus-associated pneumonia. Nature Medicine 2004:8; Pneumoni hos vuxna i öppen vård Jonas Hedlund, Hans Holmberg, Sigvard Mölstad Incidens Incidensen av pneumoni uppskattas i västvärlden till 5 11/1000 invånare och år. Incidensen är högst hos vuxna över 75 år och det förekommer en betydande årsvariation (1,2,3). Flertalet (58 78 %) av patienterna med pneumoni sköts i öppen vård (1,3,4,5) och hos dessa är mortaliteten låg (6 9). Etiologi Studier som fokuserat på etiologin till pneumoni handlagd i öppen vård är relativt sparsamt förekommande. Resultaten varierar påtagligt beroende på patienturval och vilka diagnostiska analyser som använts (1,7 17). I en brittisk studie (1) fann man i en oselekterad patientgrupp en stor andel pneumokockinfektioner (36 %) vilka företrädesvis diagnostiserades med antigendetektion på sputum, växt av Haemophilus influenzae i sputum hos 10 %, och hos 1 % fann man positiv serologi för mykoplasmainfektion. I en svensk studie genomförd på 54 patienter med röntgenverifierad pneumoni som handlagts vid infektionsmottagningen på Östra Sjukhuset i Göteborg (10) fann man mykoplasma hos 37 % av patienterna (serologi), pneumokocker hos 9 % (nasofarynxodling) och Haemophilus influenzae hos 12 % (serologi). Sputumodling eller antigendetektion av pneumokocker utfördes ej. I denna studie var dock tio patienter redan antibiotikabehandlade, många var remitterade och medianåldern var låg, cirka 30 år. Det är välkänt att mykoplasma som etiologi till pneumoni är mindre vanligt över 50 års ålder (11). I en läkemedelsstudie på patienter med nedre luftvägsinfektion i öppen vård i Holland fann man i sputumodlingar Haemophilus influenzae + Haemophilus parainfluenzae hos nio (30 %) av 30 patienter med lunginfiltrat (12). I en svensk studie från Varberga Vårdcentral i Örebro (8) erhölls spontant eller inducerat sputum från 72 % och nasofarynxodling från alla 82 studerade patienter med röntgeninfiltrat. Antigendetektion utfördes ej. Ingen av patienterna (medianålder 53 år) var antibiotikabehandlade vid inklusionen. Pneumokocker var vanligaste etiologi, 32 %, men Haemophilus influenzae noterades hos nästan lika många, 28 %, (23 % i sputum) och mykoplasma (serologi) hos 18 % av patienterna. Mykoplasma förekom praktiskt taget bara under studiens sista år, en årsvariation som är välkänd från tidigare studier. I en nyligen publicerad studie på patienter med nedre luftvägsinfektioner i Danmark odlades och utfördes PCR på sputum (9). Hos 48 patienter med röntgenverifierad pneumoni påvisades agens hos 44 % varav pneumokocker hos sju (15 %), Haemophilus influenzae hos 4 %, mykoplasma hos 8 % och olika virus hos 13 %. Hos patienter utan infiltrat påvisades virus hos 26 %. Relativt många studier har försökt sammanställa anamnestiska och framför allt kliniska data som skulle tala för en specifik etiologi men man har ej funnit några tydliga samband (18,19). Flera författare har försökt konstruera algoritmer talande för en specifik bakteriell genes alternativt diskriminerande mot en viral dito utan övertygande resultat (11,19 22). Graffelman (23) gjorde en förenklad algoritm för att prediktera bakteriell nedre luftvägsinfektion med följande variabler som hade positiv respektive negativ korrelation till bakteriell etiologi; feber +1, ömmande cervikala lgll +1, huvudvärk +1, diarré 1, rinit 1. Ett sammanlagt värde på +1 gav en sensitivitet på 91 %, specificitet på 47 % och en ROC-kurva på 0,77; CI 0,67 0,87. Icke desto mindre finns det empiriskt (men således ej validerat) en del anamnestiska uppgif- Information från Läkemedelsverket 3:

10 ter och statusfynd som man sannolikt kan få en viss vägledning av, se Tabell I. Nya diagnostiska metoder av etiologi Snabbtest (Binax NOW) för påvisande av pneumokockantigen i urin finns sedan några år tillgängligt. Sensitiviteten är dock relativt låg, 54 %, jämfört med blododlingsnegativa fall inlagda på sjukhus (24) och testet är inte utvärderat på ett rent öppenvårdsmaterial. PCR-metoder för påvisande av mykoplasma (25), C. pneumoniae (26) och Legionella (27) i luftvägssekret används alltmer på sjukhus men tar i praktiken fortfarande några dagar att få svar på och är förenat med en relativt hög kostnad. Snabba och mindre kostsamma analyser för påvisande av virala och bakteriella agens i luftvägssekret utvecklas dock successivt. Snabbtest för antigendetektion av influensavirus i nässekret finns kommersiellt tillgängligt. Testerna har visat högre specificitet än sensitivitet (28) men kan vid positivt utfall möjliggöra en återhållsamhet med antibiotika (29). Serologiska tester, helst med parade sera (akut och konvalescens) kan fortfarande ha en plats för diagnostik av mykoplasma, C. pneumoniae, Legionella, influensa och RS-virus. En hög antikroppstiter mot mykoplasma i akutserum efter en veckas sjukdom kan indikera infektion med detta agens. Snabbköld/köldantikroppar har ingen plats i diagnostiken på grund av låg sensitivitet och specificitet. Diagnostik Fynd av inflammatoriska förändringar på lungröntgen är golden standard för diagnostik av pneumoni i studiesammanhang. Det föreligger dock svårigheter vid bedömningen av lungröntgen (30) och konventionell röntgen har en lägre känslighet än CT (31). Någon absolut sanning eller facit utgör således inte en konventionell röntgen. Vid diagnostik av pneumoni i öppen vård utförs sällan en akut lungröntgen utan diagnosen ställs kliniskt. Ett akut insjuknande i hosta och feber och någon form av auskultationsfynd, oftast rassel/krepitationer och ibland bröstsmärta med eller utan dyspné har varit inklusionskriterier i öppenvårdsstudier där läkaren har misstänkt pneumoni. Korrelationen till positiva lungröntgenfynd är då mycket varierande, % (8,23,32,33). Vid lungauskultation föreligger en betydande interobserver variation (34), auskultationsfynd stämmer ibland inte lobmässigt med röntgenfynd (35), och det finns sammantaget ingen kombination av kliniska fynd som med god sensitivitet och specificitet kan ge grund för en pneumonidiagnos (36,37). I en dansk studie (9) inkluderades 364 patienter med nedre luftvägsinfektioner i öppen vård. I en grupp med auskultationsfynd och minst två av tilläggskriterierna feber > 37,9 C vid besöket eller föregående dygn, dyspné eller hosta, takypné (> 21/ min), konfusion eller sjukdomskänsla hade 19 % av patienterna pneumoni enligt röntgen. I en svensk öppenvårdsstudie visade sig 46 % av 177 patienter som fyra erfarna distriktsläkare och en AT-läkare bedömde ha pneumoni uppvisa röntgenfynd överensstämmande med denna diagnos (8). Inklusionskriterierna i den studien var: 1. feber (> 38 C) och hosta mindre än en vecka eller 2. torrhosta i en till fyra veckor med eller utan feber. Därtill minst ett av följande symtom eller statusfynd: a. lateral andningskorrelerad bröstsmärta, b. rassel eller ronchi vid auskultation, c. uppfattad som påtagligt sjuk. Alla patienter bedömdes kunna behandlas i hemmet. Enligt Lieberman (36) kunde en läkare med anamnes och kliniska fynd i handläggningen av febrila nedre luftvägsinfektioner i daglig praxis utesluta pneumoni med hög säkerhet (negativt prediktivt värde 97 %), men det positivt prediktiva värdet var bara 27 % och många patienter som inte hade pneumoni erhöll antibiotika. Graffelman (38) konkluderar att inga modeller baserade på anamnes och klinisk information säkert kan prediktera pneumoni. Samtliga testade modeller som gav hög sensitivitet gav låg specificitet och vice versa. Därtill kommer att äldre patienter dessutom ofta har mer ospecifika symtom och kan sakna feber (39). Således förekommer det både en betydande överdiagnostik men sannolikt också en viss underdiagnostik av pneumoni i öppen vård. Tabell I. Anamnes och statusfynd som kan associeras till viss etiologi. Luftvägsinfektion inom familjen, vuxna barn Epidemi i samhället Rökning Fågelkontakt Utlandsvistelse Frossa och därefter andningskorrelerad smärta Hosta före feber Torrhosta Mykoplasma, C. pneumoniae Pneumokocker, Haemophilus influenzae Influensa, mykoplasma Haemophilus influenzae C. psittaci Legionella, pc-resistenta pneumokocker Pneumokocker Mykoplasma Influensa, mykoplasma 28 Information från Läkemedelsverket 3:2008

11 Man har i flera studier funnit att mätning av en inflammationsparameter i blodet, företrädesvis CRP, skulle utgöra en hjälp till den kliniska diagnostiken både genom att ett förhöjt värde, > 50 mg/l skulle stödja diagnosen pneumoni (40,35) men också att ett lågt värde, < 20 mg/l (41), eller < 11 mg/l (42) skulle kunna utesluta pneumoni. I en svensk studie fann man dock att mycket låga CRP-värden inte kunde utesluta en röntgenverifierad pneumoni (43), och i en nyligen publicerad metaanalys har värdet av CRPbestämning vid nedre luftvägsinfektion ifrågasatts (44). I Lagerströms studie var dock medianvärdet av CRP hos de 82 patienter som hade positiv röntgen 65 mg/l, jämfört med 13 mg/l hos 95 patienter med negativ röntgen, så ett förhöjt CRP kan ge ett visst stöd för diagnosen pneumoni (43). Bestämning av procalcitonin i serum har i några studier utförda på sjukhus visats vara av visst värde (45,46) men metoden hade inga fördelar jämfört med CRP i Holms öppenvårdsstudie (47). Allvarlighetsbedömning Bland patienter med pneumoni som söker på en öppenvårdsmottagning kan svårighetsgraden av sjukdomen variera från en lindrig och självbegränsande infektion till ett livshotande tillstånd. Vid handläggning av pneumoni i öppen vård måste därför den läkare som möter patienten på mottagningen ta ställning till om det finns behov av remittering till sjukhus för inläggning eller om patienten primärt kan skötas inom öppenvården. Flera prognostiska modeller har visat sig vara kopplade till ökad mortalitet hos patienter med pneumoni, men ingen enskild faktor kan användas för att prediktera död (48,41). Genom att kombinera olika riskfaktorer har flera prognostiska modeller utarbetats. Bruk av dessa modeller har visat sig minska antalet inläggningar (49) och minska sjukvårdskostnaderna (50). Flera av dessa modeller är dock komplicerade att använda i kliniskt bruk. I enlighet med rekommendationer från Svenska Infektionsläkarföreningen ( förordar vi användning av CRB-65 (51), vilket är ett rent kliniskt index som använder sig av fyra olika prognostiska markörer. Detta index bör ses som ett hjälpmedel, men ersätter inte den kliniska bedömningen. CRB-65 är endast utvärderat för icke immunsupprimerade patienter och är huvudsakligen studerat bland sjukhusvårdade patienter med röntgenverifierad pneumoni (51 54). I en av dessa studier (53) gjordes en subgruppsanalys för patienter som behandlades av privatpraktiserande läkare i öppen vård (n = 482). Man fann lägre mortalitet vid motsvarande CRB-65 poäng jämfört med patienter som remitterats till sjukhus. Andelen patienter med allvarlig pneumoni (2 4 CRB-65 poäng) var dock endast 2 % i subgruppsanalysen. CRB-65 Confusion: nytillkommen desorientering/sänkt medvetandegrad. Respiration: andningsfrekvens 30/min Blodtryck: systoliskt blodtryck < 90 mm Hg och/eller diastoliskt blodtryck 60 mm Hg. 65: Ålder 65 år. Varje uppfylld CRB-65 markör ger 1 poäng. Uppfyllda poäng adderas och en summa på 0 4 poäng erhålles (Figur 1). Hos patienter som uppvisar noll CRB-65-poäng är mortaliteten låg (0 1 %) (51 54) och dessa behöver som regel inte sjukhusvårdas av medicinska skäl. Vid beslut om behandling i öppen vård skall patientens egna önskemål och sociala situation beaktas. Hos patienter med ett CRB-65-poäng är mortaliteten högre (0 14 %) (51 54) och dessa patienter bör ofta initialt vårdas på sjukhus. Behandling i öppen vård med noggrann uppföljning kan övervägas som alternativ. Hos patienter med två CRB-65-poäng är mortaliteten % (51 54). Dessa patienter bör som regel vårdas på sjukhus. Hos patienter med tre till CRB-65 poäng Vårdnivå Figur 1: Allvarhetsbedömning med CRB-65. Information från Läkemedelsverket 3:

12 fyra CRB-65-poäng är mortaliteten mycket hög (23 55 %) (51 54). Dessa patienter kräver omedelbar transport till sjukhus för inläggning, eventuellt intensivvård. Antibiotikaval Både pcv och amoxicillin har god effekt mot pneumokocker. Amoxicillin har även god effekt mot Haemophilus influenzae medan pcv har otillräcklig effekt på Haemophilus influenzae enligt Svenska referensgruppen för antibiotikafrågor (RAF) ( Detta beror på att amoxicillin har en lägre brytpunkt (0,5 mg/l), än pcv (4 mg/l), för Haemophilus influenzae samt att amoxicillin har farmakokinetiska fördelar som bättre resorption och mindre proteinbindning (Tabell II). Den höga frekvensen av Haemophilus influenzae (28 %) i öppenvårdsstudien från Örebro (8), skulle tala för att empirisk behandling av pneumoni borde vara effektiv mot såväl pneumokocker som Haemophilus influenzae. Några randomiserade studier som jämför den kliniska effekten av amoxicillin och pcv finns inte. Men en klinisk erfarenhet är att insatt behandling med pcv ibland behöver bytas till exempelvis amoxicillin. Amoxicillin är det orala penicillin som rekommenderas i första hand vid behandling av pneumoni i öppen vård av bland andra British Thoracic Society (48). PcV har dock biverkningsmässiga fördelar och sannolikt ekologiska fördelar jämfört med amoxicillin och så länge pcv-resistenta pneumokocker (MIC 2 mg/l) är ovanliga i Sverige bör man sannolikt hålla kvar pcv som förstahandsval vid pneumoni i öppen vård. Om det finns stark misstanke på infektion med atypiska agens, eller vid anamnes på penicillinallergi kan doxycyklin (55,56,57) vara ett alternativ. Det bör dock betonas att mykoplasma- och C. pneumoniaeinfektioner ofta är lindriga och självläkande, och i en metaanalys av patienter med icke allvarlig pneumoni (58) såg man ingen bättre effekt av tetracyklin eller makrolider jämfört med penicilliner som inte har någon effekt mot dessa bakterier. Doxycyklin har betydligt bättre effekt mot Haemophilus influenzae än makrolidpreparaten, inklusive klaritromycin. Ett observandum är dock att man bland konsekutiva kliniska pneumokockisolat i Sverige, i huvudsak från nasofarynx hos barn, har funnit en ökning av stammar med nedsatt känslighet mot såväl penicillin, tetracyklin, som erytromycin (59,52). Uppföljning I samband med den akuta sjukdomen bör man fråga om eventuell rökning och understryka vikten av att sluta röka. Uppföljning per telefon inom två till tre dagar för att förvissa sig om att en viss förbättring skett är lämpligt. Helst skall en uppföljning dessutom ske efter cirka fyra veckor antingen i form utav ett kort läkarbesök, alternativt bara en telefonkontakt (60). Vid kvarstående luftvägssymtom bör en lungröntgen utföras sex till åtta veckor efter insjuknandet vilket framför allt gäller rökare över år (1). Kvarstående/ökade besvär jämfört med innan insjuknandet 30 dagar efter den akuta infektionen i form av trötthet, hosta, andfåddhet eller bröstsmärtor är sannolikt mer vanligt än man tidigare trott och förekom hos % av patienterna i två amerikanska studier där man aktivt frågat efter besvär (61,62). Referenser 1. Woodhead MA, Macfarlane JT, McCracken JS, et al. Prospective study of the aetiology and outcome of pneumonia in the community. Lancet 1987;1(8534): Foy HM, Cooney MK, Allan I, et al. Rates of pneumonia during influenza epidemics in Seattle, 1964 to JAMA 1979;241(3): Jokinen C, Heiskanen L, Juvonen H, et al. Incidence of community-acquired pneumonia in the population of four municipalities in eastern Finland. Am J Epidemiol 1993;137(9): Guest JF, Morris A. Community-acquired pneumonia: the annual cost to the National Health Service in the UK. Eur Respir J 1997;10(7): Tabell II. Farmakokinetiska aspekter på fenoximetylpenicillin (PcV) och amoxicillin. 30 Information från Läkemedelsverket 3:2008

13 5. Foy HM, Cooney MK, McMahan R, et al. Viral and mycoplasmal pneumonia in a prepaid medical care group during an eight-year period. Am J Epidemiol 1973;97(2): Woodhead M. Management of pneumonia in the outpatient setting. Semin Respir Infect 1998;13(1): Almirall J, Morato I, Riera F, et al. Incidence of communityacquired pneumonia and Chlamydia pneumoniae infection: a prospective multicentre study. Eur Respir J 1993;6(1): Lagerstrom F, Bader M, Foldevi M, et al. Microbiological etiology in clinically diagnosed community-acquired pneumonia in primary care in Orebro, Sweden. Clin Microbiol Infect 2003;9(7): Holm A, Nexoe J, Bistrup LA, et al. Aetiology and prediction of pneumonia in lower respiratory tract infection in primary care. Br J Gen Pract 2007;57(540): Berntsson E, Blomberg J, Lagergard T, et al. Etiology of community-acquired pneumonia in patients requiring hospitalization. Eur J Clin Microbiol 1985;4(3): Holmberg H, Bodin L, Jonsson I, et al. Rapid aetiological diagnosis of pneumonia based on routine laboratory features. Scand J Infect Dis 1990;22(5): Hopstaken RM, Stobbering EE, Knottnerus JA, et al. Clinical items not helpful in differentiating viral from bacterial lower respiratory tract infections in general practice. J Clin Epidemiol 2005;58(2): Marrie TJ, Peeling RW, Fine MJ, et al. Ambulatory patients with community-acquired pneumonia: the frequency of atypical agents and clinical course. Am J Med 1996;101(5): Blanquer J, Blanquer R, Borras R, et al. Aetiology of community acquired pneumonia in Valencia, Spain: a multicentre prospective study. Thorax 1991;46(7): Jokinen C, Heiskanen L, Juvonen H, et al. Microbial etiology of community-acquired pneumonia in the adult population of 4 municipalities in eastern Finland. Clin Infect Dis 2001;32(8): Everett MT. Major chest infection managed at home. Practitioner 1983;227(1385): Shaw AB, Fry J. Acute infections of the chest in general practice. Br Med J 1955;2(4956): Fang GD, Fine M, Orloff J, et al. New and emerging etiologies for community-acquired pneumonia with implications for therapy. A prospective multicenter study of 359 cases. Medicine (Baltimore) 1990;69(5): Farr BM, Kaiser DL, Harrison BD, et al. Prediction of microbial aetiology at admission to hospital for pneumonia from the presenting clinical features. British Thoracic Society Pneumonia Research Subcommittee. Thorax 1989;44(12): Ruiz-Gonzalez A, Falguera M, Vives M, et al. Communityacquired pneumonia: development of a bedside predictive model and scoring system to identify the aetiology. Respir Med 2000;94(5): Bohte R, Hermans J, van den Broek PJ. Early recognition of Streptococcus pneumoniae in patients with community-acquired pneumonia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996;15(3): Hopstaken RM, Stobberingh EE, Knottnerus JA, et al. Clinical items not helpful in differentiating viral from bacterial lower respiratory tract infections in general practice. J Clin Epidemiol 2005;58(2): Graffelman AW, Knuistingh Neven A, le Cessie S, et al. Pathogens involved in lower respiratory tract infections in general practice. Br J Gen Pract 2004;54(498): Strålin K, Kaltoft MS, Konradsen HB, et al. Comparison of two urinary antigen tests for establishment of pneumococcal etiology of adult community-acquired pneumonia. J Clin Microbiol 2004;42(8): Daxboeck F, Krause R, Wenisch C. Laboratory diagnosis of Mycoplasma pneumoniae infection. Clin Microbiol Infect 2003;9(4): Dowell SF, Peeling RW, Boman J, et al. Standardizing Chlamydia pneumoniae assays: recommendations from the Centers for Disease Control and Prevention (USA) and the Laboratory Centre for Disease Control (Canada). Clin Infect Dis 2001;33(4): Bernander S, Hanson HS, Johansson B, et al. A nested polymerase chain reaction for detection of Legionella pneumophila in clinical specimens. Clin Microbiol Infect 1997;3(1): Hurt AC, Alexander R, Hibbert J, et al. Performance of six influenza rapid tests in detecting human influenza in clinical specimens. J Clin Virol 2007;39(2): Falsey AR, Murata Y, Walsh EE. Impact of rapid diagnosis on management of adults hospitalized with influenza. Arch Intern Med 2007;167(4): Melbye H, Dale K. Interobserver variability in the radiographic diagnosis of adult outpatient pneumonia. Acta Radiol 1992;33(1): Lahde S, Jartti A, Broas M, et al. HRCT findings in the lungs of primary care patients with lower respiratory tract infection. Acta Radiol 2002;43(2): Melbye H, Straume B, Aasebo U, et al. Diagnosis of pneumonia in adults in general practice. Relative importance of typical symptoms and abnormal chest signs evaluated against a radiographic reference standard. Scand J Prim Health Care 1992;10(3): Macfarlane J. Lower respiratory tract infection and pneumonia in the community. Semin Respir Infect 1999;14(2): Wipf JE, Lipsky BA, Hirschmann JV, et al. Diagnosing pneumonia by physical examination: relevant or relic? Arch Intern Med 1999;159(10): Osmer JC, Cole BK. The stethoscope and roentgenogram in acute pneumonia. South Med J 1966;59(1): Lieberman D, Shvartzman P, Korsonsky I, et al. Diagnosis of ambulatory community-acquired pneumonia. Comparison of clinical assessment versus chest X-ray. Scand J Prim Health Care 2003;21(1): Metlay JP, Kapoor WN, Fine MJ. Does this patient have community-acquired pneumonia? Diagnosing pneumonia by history and physical examination. JAMA 1997;278(17): Graffelman AW, le Cessie S, Knuistingh Neven A, et al. Can history and exam alone reliably predict pneumonia? J Fam Pract 2007;56(6): Metlay JP, Schulz R, Li YH, et al. Influence of age on symptoms at presentation in patients with community-acquired pneumonia. Arch Intern Med 1997;157(13): Melbye H, Straume B, Brox J. Laboratory tests for pneumonia in general practice: the diagnostic values depend on the duration of illness. Scand J Prim Health Care 1992;10(3): Hopstaken RM, Muris JW, Knottnerus JA, et al. Contributions of symptoms, signs, erythrocyte sedimentation rate, and C-reactive protein to a diagnosis of pneumonia in acute lower respiratory tract infection. Br J Gen Pract 2003;53(490): Almirall J, Bolibar I, Toran P, et al. Contribution of C-reactive protein to the diagnosis and assessment of severity of community-acquired pneumonia. Chest 2004;125(4): Lagerstrom F, Engfeldt P, Holmberg H. C-reactive protein in diagnosis of community-acquired pneumonia in adult patients in primary care. Scand J Infect Dis 2006;38(11,12): van der Meer V, Neven AK, van den Broek PJ, et al. Diagnostic value of C reactive protein in infections of the lower respiratory tract: systematic review. BMJ 2005;331(7507): Hedlund J, Hansson LO. Procalcitonin and C-reactive protein levels in community-acquired pneumonia: correlation with etiology and prognosis. Infection 2000;28(2): Christ-Crain M, Jaccard-Stolz D, Bingisser R, et al. Effect of procalcitonin-guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections: cluster-randomised, single-blinded intervention trial. Lancet 2004;363(9409): Information från Läkemedelsverket 3:

14 47. Holm A, Pedersen SS, Nexoe J, et al. Procalcitonin versus C-reactive protein for predicting pneumonia in adults with lower respiratory tract infection in primary care. Br J Gen Pract 2007;57(540): BTS Guidelines for the Management of Community Acquired Pneumonia in Adults. Thorax 2001;56(Suppl 4):IV Yealy DM, Auble TE, Stone RA, et al. Effect of increasing the intensity of implementing pneumonia guidelines: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2005;143(12): Orrick JJ, Segal R, Johns TE, et al. Resource use and cost of care for patients hospitalised with community acquired pneumonia: impact of adherence to infectious diseases society of america guidelines. Pharmacoeconomics 2004;22(11): Lim WS, van der Eerden MM, Laing R, et al. Defining community acquired pneumonia severity on presentation to hospital: an international derivation and validation study. Thorax 2003;58(5): Barlow G, Nathwani D, Davey P. The CURB65 pneumonia severity score outperforms generic sepsis and early warning scores in predicting mortality in community-acquired pneumonia. Thorax 2007;62(3): Bauer TT, Ewig S, Marre R, et al. CRB-65 predicts death from community-acquired pneumonia. J Intern Med 2006;260(1): Capelastegui A, Espana PP, Quintana JM, et al. Validation of a predictive rule for the management of community-acquired pneumonia. Eur Respir J 2006;27(1): Ailani RK, Agastya G, Mukunda BN, et al. Doxycycline is a cost-effective therapy for hospitalized patients with communityacquired pneumonia. Arch Intern Med 1999;159(3): Cunha BA. Doxycycline for community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2003;37(6): Johnson JR. Doxycycline for treatment of community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2002;35(5): Mills GD, Oehley MR, Arrol B. Effectiveness of beta lactam antibiotics compared with antibiotics active against atypical pathogens in non-severe community acquired pneumonia: meta-analysis. BMJ 2005;330(7489): Smittskyddsinstitutet. Swedres 2006 : A Report on Swedish antibiotic utilisation and resistance in human medicine (homepage on the Internet) (cited Oct). Available from: SWEDRE-2006.pdf. 60. Holmberg H, Kragsbjerg P. Association of pneumonia and lung cancer: the value of convalescent chest radiography and follow-up. Scand J Infect Dis 1993;25(1): Metlay JP, Atlas SJ, Borowsky LH, et al. Time course of symptom resolution in patients with community-acquired pneumonia. Respir Med 1998;92(9): Fine MJ, Stone RA, Singer DE, et al. Processes and outcomes of care for patients with community-acquired pneumonia: results from the Pneumonia Patient Outcomes Research Team (PORT) cohort study. Arch Intern Med 1999;159(9): Pneumoni hos barn i öppen vård: Riktlinjer för farmakoterapi Katarina Hedin, Inge Axelsson, Mattias Eknefelt Sammanfattning Få studier är gjorda på barn i öppen vård med samhällsförvärvad pneumoni. I de studier som är gjorda är det svårt att skilja svåra pneumonier från lindriga och klarhet om etiologiskt agens (virus eller bakterier) saknas ofta. Inte heller inklusionskriteriena är lika. Detta gör att det är svårt att dra säkra slutsatser om antibiotikas effekt vid behandling av pneumoni. Det finns i PubMed ingen studie som jämför penicillin V med andra antibiotika vid pneumoni hos barn och man har inte kunnat visa att makrolidantibiotika har bättre effekt än penicillin vid mykoplasmainfektioner hos barn. Vid behandling med penicillin ska detta doseras tre gånger dagligen för att få god terapeutisk effekt. Studier på optimal behandlingstid saknas för penicillin V. Bakgrund Pneumoni är globalt den stora barnadödaren. Omkring två miljoner barn dör årligen i pneumoni fler än i AIDS, malaria och mässling tillsammans (1). I Nordeuropa kan en allmänläkare med listade patienter förväntas träffa cirka 13 barn med pneumoni per år, de flesta under fem års ålder (2). Incidensen av pneumoni är 36/1 000 invånare i åldergruppen < 5 år och 16/1 000 invånare för barn i åldern 5 14 år enligt en finsk populationsbaserad studie (3). I Jönköpings län varierade incidensen av pneumoni + nedre luftvägsinfektion UNS hos barn upp till 18 års ålder från 4/1 000 till 40/1 000 mellan olika kommuner (4), troligen mycket på grund av olika kriterier för diagnoserna. Metod För att ta reda på vilka läkemedel som kan vara aktuella vid behandling av pneumoni hos barn i öppen vård gjordes litteratursökningar i oktober PubMed söktes för pneumonia ; Limits: Meta- Analysis, Practice Guideline, All Child: 0 18 years. Clinical evidence ( och the Cochrane Library ( söktes för pneumonia. De brittiska riktlinjerna (2) grundar sig på omfattande, systematiska översikter och har varit en huvudkälla för oss. Diagnostik av pneumoni hos barn De kliniska symtomen på pneumoni är ofta divergerande. En klassisk beskrivning har varit plötslig debut av feber, takypné och ibland (men inte alltid) hosta. 32 Information från Läkemedelsverket 3:2008

15 Dessa symtom kan föregås av en relativt mild övre luftvägsinfektion karaktäriserad av låggradig feber och rhinorré. Symtomatologin vid samhällsförvärvad pneumoni hos barn har inte studerats systematiskt (5). Oftast är det utifrån kliniska symtom som presenteras inte möjligt att identifiera det etiologiska agens som orsakar infektionen (5 8). Det finns inte heller någon gold standard för diagnostik av pneumoni hos barn. WHO har utarbetat kriterier för diagnostik av pneumoni till hälsoarbetare i u-länder (9,10). De som ska användas för att ställa diagnosen pneumoni kliniskt i u-länder är snabb andningsfrekvens (takypné), definierat som 60 andetag/minut hos spädbarn < 2 månader; 50 andetag per minut hos barn två månader till ett år och 40 andetag per minut hos barn ett till fem år gamla, samt närvaro av torakala indragningar (11). Hos barn under fem år är hosta och svårigheter att andas två tecken som gör att man bör misstänka pneumoni. Feber är inte användbart i identifikationen av pneumoni. Hos barn i åldersgruppen två månader till fyra år är snabb andning ett bättre tecken än auskultatoriska fynd (12). Hos barn yngre än fem år ger takypné definierat enligt WHO den högsta sensitiviteten (74 %) och specificiteten (67 %) vid radiologiskt diagnostiserad pneumoni. Tidigt i sjukdomsförloppet < 3 dagar är de mindre specifika (13). Andra sätter åldersgränsen lägre. De menar att hos barn äldre än 36 månader är inte takypné och indragningar sensitiva tecken. Svårigheter att andas är hos dessa ett bättre mått än andningsfrekvens. Barn kan ha pneumoni och andningsfrekvens < 40 per minut (2). Bedömning av svårighetsgrad Svårighetsgraden av pneumoni hos barn i öppen vård behöver bedömas för att få svar på två frågor: 1. Behöver barnet antibiotikum? 2. Behöver barnet remitteras till barnklinik? Svårighetsgraden på pneumoni baseras framför allt på den kliniska bilden (Faktaruta 1). Vid försök att differentiera mellan lindrig och svår pneumoni hjälper olika diagnostika oss föga. En studie på barn som remitterats till sjukhus för pneumoni visar att pyrexi > 38 grader inte var associerat med svårighetsgraden på pneumonin. Inte heller CRPvärde eller lobära infiltrat på röntgen var associerat med svårighetsgraden. Däremot hade barn med perihilära förändringar oftare en svårare sjukdom och dyspné (14). Faktaruta 1. Tecken på pneumoni: takypné (andningsfrekvens > 50/minut hos barn < 1 år, > 40/min hos barn > 1år) subjektiva andningsbesvär (äldre barn). Indikationer för akut remiss till barnklinik vid pneumoni: barn < 6 månader gamla kvidande eller gnyende andning ( grunting ) kraftiga indragningar mellan revbenen och/eller i jugulum cyanos eller SaO2 < 92 % dricker dåligt eller kräks upp drycken svår dehydrering (när kissade barnet senast?) omtöckning tecken på sepsis: påverkat allmäntillstånd ( toxiskt utseende), extremt blek eller blåblek, slapp muskeltonus. Behöver barnet antibiotikum? En av de största svårigheterna vid pneumoni är att avgöra om det rör sig om en bakteriell pneumoni som ska behandlas med antibiotika eller om en virusorsakad pneumoni då behandling med antibiotika inte är till nytta. Inte heller för diagnostik av bakteriell infektion är de patientnära analyserna konklusiva. Varken CRP-värde (15 21) eller leukocytantal hjälper oss i differentieringen mellan bakterie- och virusorsakade pneumonier (6,17,18,21,22). Röntgenologisk diagnostik kan inte skilja mellan en bakteriell och virusutlöst pneumoni enligt en Cochrane-review (23). Det finns även studier av prokalcitonin och interleukin-6. Inte heller dessa analyser verkar vägleda oss i diagnostiken (19). I en ny metaanalys omfattande barn < 19 år med pneumoni hade 41 % bakteriell eller blandad pneumoni. Om CRP var högre än mg/l (olika gräns i olika studier) steg andelen bakteriella eller blandade pneumonier till 64 %. Stegrat CRP är alltså ett svagt tecken på bakteriell genes. (47) De brittiska riktlinjerna för pneumoni godkänner att man avstår från att sätta in antibiotika när pneumonin är mild, även om man tror att den är bakteriell (2). En Cochrane-review menar dock att det är policy att behandla alla pneumonier eftersom det för närvarande saknas tester som tillräckligt tillförlitligt kan utesluta bakteriell genes (24). I Sverige har vi rekommenderat antibiotika till alla fall av pneumoni, även om vi vet att de flesta fall hos små barn orsakas av virus (25,26). Vid osäkra tecken på pneumoni hos ett opåverkat barn bör man dock inte förskriva antibiotika. Början till lunginflammation är en vanlig men olämplig indikation för antibiotika. Information från Läkemedelsverket 3:

16 Behöver barnet remitteras till barnklinik? Kriterier för remiss finns i faktarutan som i huvudsak grundar sig på de brittiska riktlinjerna (2). Vi tror att svenska allmänläkare i stor utsträckning använder liknande kriterier. Det fungerar bra och allvarliga felbedömningar är sällsynta. Fråga föräldrarna hur de uppfattar barnets tillstånd. Har spädbarnet svårt att suga från bröst eller flaska? Måltiden är spädbarnets arbetsprov, det arbetsammaste hon gör! Matvägrar det äldre barnet? Kräks hon? När kissade hon senast (dehydrering!)? Har hon tappat vikt? Fråga det större barnet om det är tungt att andas. Låt det lilla barnet sitta i mammas eller pappas knä. Lungauskultation är av ringa värde för att bedöma hur svårt sjukt barnet är. Iaktta istället barnet noga och lyssna på ljud som hörs utan stetoskop: grunting = gnyende, kvidande utandning wheezing = pipande utandning stridor = väsande inandning. Stridor är tecken till högt (extratorakalt) hinder, inte till pneumoni. Börja iaktta barnet medan det har kläderna på. Känn på muskeltonus och fontanell, titta efter näsvingespel och tecken till dehydrering. Av faktarutan framgår vad mer som man ska titta efter. Mät SaO 2 om du konstaterat dyspné. Agitation kan vara tecken på hypoxi! Pulsoximeter ska finnas på alla läkarmottagningar. Alla läkare och sjuksköterskor ska kunna använda dem. Man kan kontrollera att pulsoximetern ger tillförlitliga värden genom att sätta sensorn på sig själv. Låt sedan föräldern ta av barnets kläder och titta efter indragningar och hudfärg. Lyssna till sist med stetoskop. Många barn blir lugnare om det är ett tunt linne mellan huden och det kalla stetoskopet. Provtagning är inte nödvändig för att bedöma om barnet ska remitteras eller inte. Non-invasiv mätning av SaO 2 är bättre! Vilket antibiotikum ska väljas? Vid behandling av bakteriella pneumonier hos barn är nästan aldrig den etiologiska diagnosen känd då beslut om terapi tas. Valet av antibiotika baseras därför på prevalensen av olika patogener vid olika åldrar och på associationen mellan specifika patogen och klinisk bild. En Cochrane-review innehåller en jämförelse av olika antibiotikas effekt vid behandling av samhällsförvärvad pneumoni. Denna genomgång innehåller studier på både peroral och intravenös behandling samt studier från industrialiserade länder och utvecklingsländer (24). För svensk primärvårds del är studier från industrialiserade länder och peroral terapi mest relevanta och sammanfattas nedan och i Tabell I. Läkemedelstudier på barn i öppen vård med pneumoni I en Cochrane-genomgång över studier på barn i öppen vård med pneumoni har man jämfört penicillinbaserade antibiotika med makrolider utan att finna någon skillnad i effekt (6,27,28). Inte heller mellan olika makrolider finns det någon skillnad i effekt (6,28,29,30). Azitromycin är ökänt för att framkalla multiresistens hos bakterier (31,32). Det ska därför aldrig användas som första eller andra linjens antibiotikum utan bara för speciella fall. Azitromycin används mycket lite i svensk primärvård (33) och det är helt riktigt och önskvärt. Det är angeläget att användningen ligger kvar på denna låga nivå. I Cochrane-sammanställningen har man även jämfört penicillinbaserade antibiotika med cefalosporiner utan att heller här finna några skillnader i effekt (24,34). En senare publicerad studie har inte heller kunnat påvisa någon skillnad i effekt då kinoloner jämfördes med penicillinbaserade antibiotika och makrolid (35). Enligt Cochrane-sammanställningen (24) var det vid genomgången svårt att skilja ut svåra pneumonier från lindriga och klarhet om etiologiskt agens (virus eller bakterier) saknades ofta. Inte heller inklusionskriterierna var lika. Detta gör att det är svårt att dra säkra slutsatser om antibiotikas effekt vid behandling av pneumoni. En annan Cochrane-översikt visar att det inte heller vid nedre luftvägsinfektioner orsakade av Mycoplasma pneumoniae hos barn finns tillräckligt med evidens för att dra slutsatser om effekten av antibiotikabehandling. Den kliniska effekten skiljer sig inte åt vid behandling med makrolidantibiotika jämfört med andra antibiotika och placebokontrollerade studier saknas (36). Tabell I. Jämförelse mellan effekten (efficacy) av olika antibiotika i öppen vård (peroral behandling) vid samhällsförvärvad pneumoni hos barn enligt en Cochrane-översikt (24). Likvärdiga Skillnader azitromycin och erytromycin azitromycin och co-amoxiklavulansyra azitromycin och amoxicillin penicillin iv och amoxicillin po cefpodoxim och co-amoxiklavulansyra amoxicillin bättre än co-trimoxazole (Pakistan) co-amoxiklavulansyra bättre än amoxicillin (Nigeria) 34 Information från Läkemedelsverket 3:2008

17 Dosering Svenska behandlingsrekommendationer vid pneumoni hos barn i öppen vård i dag baseras på begränsade kliniska studier och på beprövad erfarenhet. Fenoximetylpenicillin är förstahandspreparat vid behandling av många luftvägsinfektioner (37,38), vid pneumoni i dosen 12,5 mg/kg kroppsvikt och dostillfälle. I Sverige har det varit vanligt att ge pcv i två dagliga doser, men sedan ett par år tillbaka rekommenderas detta inte längre (39). För att få tillräckligt lång tid med koncentrationer över MIC-värdet och därmed god klinisk effekt behöver betalaktamantibioitika doseras tre gånger dagligen (40,41). Vid infektion med pneumokocker med nedsatt känslighet för penicilliner och vid infektion med H. influenzae kan mixtur amoxicillin vara ett alternativ. Mixtur amoxicillin absorberas bättre från tarmen, är mindre proteinbundet och har längre halveringstid och bättre smak än pcv. En tillräcklig serumkoncentration av fri (antibakteriellt aktiv) drog uppnås därför lättare med amoxicillin än med pcv. Tyvärr selekterar amoxicillin pc-resistenta bakterier i signifikant större utsträckning än pcv (42). Amoxicillin ska därför användas sparsamt. Det doseras tre gånger dagligen. Behandlingens form och behandlingstidens längd Två randomiserade studier omfattande över barn med pneumoni kunde inte visa någon tendens till fördel för intravenöst versus peroralt antibiotikum. I den större undersökningen jämfördes penicillin intravenöst med amoxicillin per oralt (43). Om barnet tar emot och inte kräks upp medicinen så finns inte behov av antibiotikum intravenöst annat än i mycket allvarliga fall. En svensk multicenterstudie med jämförelse av fem och tio dagars peroral behandling med fenoximetylpenicillin planeras. Behandling med antivirala medel Influensa och RSV Incidensen av influensa bland barn i öppen vård i Sverige är inte känd. Behovet av sjukhusvård av de minsta barnen är markant högre i RSV-epidemier än i influensaepidemier (43). Indikationerna för sjukhusvård är oftast dehydrering, utredning och observation. Spädbarn och förskolebarn med influensa har ofta både luftvägssymtom och diarré samtidigt. Föräldrarna har ofta också influensa och är oftast mer allmänpåverkade än de små barnen. Vid influensa är oseltamivir (Tamiflu) förstahandsmedlet. (44). För övriga luftvägsvirus finns inte antiviral behandling i öppen vård. Oxygen Om SaO 2 stadigvarande är mindre än 92 % ska barnet remitteras till barnklinik och extra oxygen via grimma eller mask ska ges under färden. Gasen bör vara an- fuktad. En systematisk översikt i USA har tolkats som att hjärnan hos ett barn kan få hypoxiska skador redan vid SaO 2 = % som alltså skulle vara en för låg gräns för tillförsel av extra oxygen (45,46). Vi bör följa den amerikanska debatten men den rekommenderade gränsen för extra oxygen bör tills vidare ligga kvar på SaO 2 = 92 %. Uppföljning Rutinmässig klinisk undersökning rekommenderas inte efter en pneumoni utan föräldrar uppmanas istället höra av sig om barnet inte blir helt friskt. Påpeka att barn ofta hostar i en till två månader efter en viruspneumoni som förstört cilierna i luftvägarna. Kontrollröntgen av lungorna görs bara om den initiala röntgenundersökningen visat atelektas eller ett runt infiltrat (som kan dölja en tumör) samt om kvarstående symtom finns. Patient med recidiverande pneumonier ska remitteras till barnläkare för utredning. Glöm inte risken för tbc hos riskgrupper. Referenser 1. Wardlaw T, White-Johansson E, Hodge M. Pneumonia: The forgotten killer of children. New York and Genève: UNICEF/ WHO; Report No: ISBN British Thoracic Society Guidelines for the Management of Community Acquired Pneumonia in Childhood. Thorax 2002;57(Suppl 1): Jokinen C, Heiskanen L, Juvonen H, et al. Incidence of community-acquired pneumonia in the population of four municipalities in eastern Finland. Am J Epidemiol 1993;137(9): Eknefelt M. Nedre luftvägsinfektioner hos barn i öppen vård. In. Jönköping; McCracken GH, Jr. Diagnosis and management of pneumonia in children. Pediatr Infect Dis J 2000;19(9): Wubbel L, Muniz L, Ahmed A, et al. Etiology and treatment of community-acquired pneumonia in ambulatory children. Pediatr Infect Dis J 1999;18(2): McIntosh ED. Paediatric infections: prevention of transmission and disease-implications for adults. Vaccine 2005;23(17,18): Hale KA, Isaacs D. Antibiotics in childhood pneumonia. Paediatr Respir Rev 2006;7(2): Atkinson M, Yanney M, Stephenson T, et al. Effective treatment strategies for paediatric community-acquired pneumonia. Expert Opin Pharmacother 2007;8(8): Anonymous. Technical bases for the WHO recommendations on pneumonia in children at first-level health facilities. WHO/ ARI/ [cited 2007 oktober 4th]; Available from: ari_91_20/en/index.html 11. Serious infections in young infants in developing countries: rationale for a multicenter study. The WHO Young Infants Study Group. Pediatr Infect Dis J 1999;18(Suppl 10): Leventhal JM. Clinical predictors of pneumonia as a guide to ordering chest roentgenograms. Clin Pediatr (Phila) 1982;21(12): Palafox M, Guiscafre H, Reyes H, et al. Diagnostic value of tachypnoea in pneumonia defined radiologically. Arch Dis Child 2000;82(1): Clark JE, Hammal D, Spencer D, et al. Children with pneumonia: how do they present and how are they managed? Arch Dis Child 2007;92(5): Information från Läkemedelsverket 3:

18 15. Korppi M, Heiskanen-Kosma T, Leinonen M. White blood cells, C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rate in pneumococcal pneumonia in children. Eur Respir J 1997;10(5): Gendrel D, Raymond J, Moulin F, et al. Etiology and response to antibiotic therapy of community-acquired pneumonia in French children. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997;16(5): Clements H, Stephenson T, Gabriel V, et al. Rationalised prescribing for community acquired pneumonia: a closed loop audit. Arch Dis Child 2000;83(4): Drummond P, Clark J, Wheeler J, et al. Community acquired pneumonia-a prospective UK study. Arch Dis Child 2000;83(5): Toikka P, Irjala K, Juven T, et al. Serum procalcitonin, C- reactive protein and interleukin-6 for distinguishing bacterial and viral pneumonia in children. Pediatr Infect Dis J 2000;19(7): Heiskanen-Kosma T, Korppi M. Serum C-reactive protein cannot differentiate bacterial and viral aetiology of community-acquired pneumonia in children in primary healthcare settings. Scand J Infect Dis 2000;32(4): Esposito S, Blasi F, Bellini F, et al. Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae infections in children with pneumonia. Mowgli Study Group. Eur Respir J 2001;17(2): Peltola V, Mertsola J, Ruuskanen O. Comparison of total white blood cell count and serum C-reactive protein levels in confirmed bacterial and viral infections. J Pediatr 2006;149(5): Swingler GH, Zwarenstein M. Chest radiograph in acute respiratory infections in children. Cochrane Database Syst Rev 2005(3):CD Kabra SK, Lodha R, Pandey RM. Antibiotics for community acquired pneumonia in children. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD McIntosh K. Community-acquired pneumonia in children. N Engl J Med 2002;346(6): Ostapchuk M, Roberts DM, Haddy R. Community-acquired pneumonia in infants and children. Am Fam Physician 2004;70(5): Harris JA, Kolokathis A, Campbell M, et al. Safety and efficacy of azithromycin in the treatment of community-acquired pneumonia in children. Pediatr Infect Dis J 1998;17(10): Kogan R, Martinez MA, Rubilar L, et al. Comparative randomized trial of azithromycin versus erythromycin and amoxicillin for treatment of community-acquired pneumonia in children. Pediatr Pulmonol 2003;35(2): Roord JJ, Wolf BH, Gossens MM, et al. Prospective open randomized study comparing efficacies and safeties of a 3-day course of azithromycin and a 10-day course of erythromycin in children with community-acquired acute lower respiratory tract infections. Antimicrob Agents Chemother 1996;40(12): Block S, Hedrick J, Hammerschlag MR, et al. Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in pediatric community-acquired pneumonia: comparative efficacy and safety of clarithromycin vs. erythromycin ethylsuccinate. Pediatr Infect Dis J 1995;14(6): Garcia-Rey C, Aguilar L, Baquero F, et al. Importance of local variations in antibiotic consumption and geographical differences of erythromycin and penicillin resistance in Streptococcus pneumoniae. J Clin Microbiol 2002;40(1): Dagan R, Barkai G, Leibovitz E, et al. Will reduction of antibiotic use reduce antibiotic resistance? The pneumococcus paradigm. Pediatr Infect Dis J 2006;25(10): Andre M, Eriksson M, Molstad S, et al. The management of infections in children in general practice in Sweden: a repeated 1-week diagnosis-prescribing study in 5 counties in 2000 and Scand J Infect Dis 2005;37(11-12): Klein M. Multicenter trial of cefpodoxime proxetil vs. amoxicillin-clavulanate in acute lower respiratory tract infections in childhood. International Study Group. Pediatr Infect Dis J 1995;14(Suppl 4): Bradley JS, Arguedas A, Blumer JL, et al. Comparative study of levofloxacin in the treatment of children with communityacquired pneumonia. Pediatr Infect Dis J 2007;26(10): Gavranich JB, Chang AB. Antibiotics for community acquired lower respiratory tract infections (LRTI) secondary to Mycoplasma pneumoniae in children. Cochrane Database Syst Rev 2005(3):CD Läkemedelsverket. Läkemedelsbehandling vid rinosinuit Behandlingsrekommendation. Information från läkemedelsverket 2005(3): Medicinska forskningsrådet. Behandling av öroninflammation. Konsensusuttalande. Stockholm: Medicinska forskningsrådet; Odenholt I, Cars O, Ostlund A, et al. Penicillin V bör doseras tre gånger dagligen. Läkartidningen 2004;101(41): Craig WA, Andes D. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibiotics in otitis media. Pediatr Infect Dis J 1996;15(3): Odenholt I, Cars O. RAF s synpunkter på doseringsrekommendationer för antibakteriella medel. [cited 2007 November 1st]; Available from: Melander E, Ekdahl K, Jonsson G, et al. Frequency of penicillin-resistant pneumococci in children is correlated to community utilization of antibiotics. Pediatr Infect Dis J 2000;19(12): Rojas MX, Granados C. Oral antibiotics versus parenteral antibiotics for severe pneumonia in children. Cochrane Database Syst Rev 2006(2):CD Eriksson M. Influensa hos barn. Information från Läkemedelsverket 2002(6): Bass JL, Corwin M, Gozal D, et al. The effect of chronic or intermittent hypoxia on cognition in childhood: a review of the evidence. Pediatrics 2004;114(3): Bass JL, Gozal D. Oxygen therapy for bronchiolitis. Pediatrics 2007;119(3): Information från Läkemedelsverket 3:2008

19 Akut bronkit/luftrörskatarr Malin André, Christer Norman Sammanfattning Akut bronkit (luftrörskatarr) är en akut luftvägsinfektion med hosta som huvudsymtom. Andra symtom kan också finnas som upphostningar, bröstsmärtor, dyspné eller väsande andning. Det är viktigt att utesluta pneumoni, KOL och astma. Akut bronkit orsakas oftast av virus som influensa och rhinovirus. Bakteriella infektioner förekommer men är sällsynta och kräver i regel ingen annan behandling. Hosta vid akut bronkit pågår i 3 4 veckor. Antibiotika har ingen eller marginell effekt. Det finns ingen evidens för att mykoplasmaorsakad akut bronkit behöver behandlas annorlunda. Patienter med obstruktivitet kan ha nytta av inhalerade betastimulerare. Det saknas evidens för hostdämpande medel. Definition Definitioner av akut bronkit/luftrörskatarr har varierat. I de flesta studier och översikter definieras akut bronkit som en akut luftvägsinfektion som varar högst tre veckor med hosta som huvudsymtom. Lunginflammation ska ha uteslutits (1 4). Andra symtom kan också finnas såsom upphostningar, bröstsmärtor, dyspné eller väsande andning. I några engelska studier har man krävt att patienterna förutom hosta har haft minst ett av ovanstående symtom. Man har också krävt att andra luftvägssjukdomar uteslutits såsom pneumoni, astma och sinuit (5, 6). I de evidensbaserad skotska riktlinjerna har begreppet akut bronkit ersatts med non-pneumonic nedre luftvägsinfektion, det vill säga nedre luftvägsinfektion som inte är lunginflammation (7). I detta dokument har vi valt att använda de vedertagna begreppen akut bronkit eller luftrörskatarr. Diagnosen akut bronkit/luftrörskatarr används för en nytillkommen inflammation i nedre luftvägarna med övergående hosta som inte är orsakad av en annan bakomliggande sjukdom. Differentialdiagnoser Pneumoni Det är viktigt att utesluta pneumoni. Enstaka symtom eller fynd kan vare sig säkert bekräfta eller utesluta pneumoni. Om följande tre fynd saknas är sannolikheten för pneumoni i det närmaste försumbar: hjärtfrekvens över 100 slag/minut, andningsfrekvens över 20/min, feber mer än 37,8 (8, 9). Ytterligare undersökningar behövs då i regel inte för att utesluta pneumoni Förkylning Vid förkylning har patienterna förutom hosta ofta symtom på övre luftvägsinfektion som nästäppa, snuva, halsont. Förekomst av förkylningssymtom talar emot pneumonidiagnos (8). Rinosinuit Patienter med bakteriell rinosinuit har oftast haft förkylningssymtom > 10 dagar förutom en kombination av ensidig, purulent snuva, ensidig uttalad smärta i ansikte eller tänder tillsammans med en försämring av förkylningen, så kallat dubbelinsjuknande (10). Kronisk bronkit Kronisk bronkit definieras som daglig hosta och sputa i minst tre månader under två år i rad och frånvaro av annan sjukdom som förklarar symtomen. Rökning är den dominerade riskfaktorn (11). KOL Kroniskt obstruktiv lungsjukdom är en progredierande inflammatorisk sjukdom med kronisk luftvägsobstruktion vilket manifesteras i undersökning med spirometri som sänkt FEV 1 /VC-kvot eller FEV 1 /FVC (< 70 %) och som ej normaliseras efter bronkdilaterande behandling eller steroidbehandling. Rökning är den klart dominerande riskfaktorn (11). Astma Astma karaktäriseras av återkommande episoder med andnöd, pipande andning och hosta. Diagnosen astma kräver en samlad bedömning med anamnes tillsammans med påvisande av variabel luftvägsobstruktion med reversibilitetstest och/eller Peak Expiratory Flow (PEF)-variablitet (12). Hjärtsvikt Patienter med hjärtsvikt kan söka med framförallt nattlig hosta och andnöd. Ofta är patienterna äldre, med anamnes på tidigare hjärt-kärlsjukdom. Vid misstanke om hjärtsvikt bör diagnosen verifieras. Normala natriuretiska peptider (BNP eller NT-proBNP) talar starkt emot hjärtsvikt (13). Ett flertal andra sjukdomstillstånd kan också presenteras med hosta, till exempel tuberkulos, lungtumör och gastroesofagal reflux. Förekomst I de svenska primärvårdsundersökningarna vecka 47 från 2000, 2002 och 2005 utgjorde luftvägsinfektionerna cirka 70 % av infektionsdiagnoserna. Bland luftvägsinfektionerna dominerade förkylning och halsinfektion och stod för cirka hälften av besöken medan akut bronkit svarade för 9 % (André M, in press). Amerikanska data anger att 4 5 % av alla vuxna får en eller flera episoder av akut bronkit per år (14). Engelska data uppger att akut bronkit drabbar Information från Läkemedelsverket 3:

20 4,4 % av vuxna över 16 år och att 82 % av episoderna förekommer under hösten och vintern (15). I USA uppges 90 % av patienterna med akut bronkit söka sjukvård. I Sverige är siffran sannolikt lägre. Etiologi En trolig patogen har identifierats i mellan % (16, 17). De stora variationerna sammanhänger troligen med vilka patienter som studeras, vilken metodik som används för att identifiera virus och atypiska bakterier och den aktuella epidemiska situationen. I en brittisk primärvårdsstudie på 316 patienter med nedre luftvägsinfektion identifierades en trolig patogen i 55 % av fallen. Bakterier fanns hos 82 (pneumokocker, Hemofilus), atypiska bakterier hos 75 (klamydia, mykoplasma) och virus hos 61 (influensa A). Infektion med flera patogener var vanligt (15). I en annan brittisk primärvårdsstudie av 80 patienter med nedre luftvägsinfektion hittade man en trolig patogen i 69 % av fallen (17). Hos en frisk kontrollgrupp återfanns en patogen hos 14 %. Virus identifierades hos 63 % av de med nedre luftvägsinfektion. De vanligaste var rhinovirus och influensa. Bakterier identifierades hos 26 %. Pneumokocker var vanligast. Atypiska patogener var ovanligt. I en holländsk interventionsstudie kunde etiologiskt agens påvisas hos 46 %. Virus var vanligast. Atypisk patogen återfanns bara i 1,5 % av fallen (18). Influensa är en av de vanligaste orsakerna till akut bronkit. Typiska symtom är ett plötsligt insjuknande med allmän sjukdomskänsla, frysningar och snabbt stigande feber (39 40 ºC), varefter kraftig huvudvärk och svår mus kelvärk tillkommer. Hård torrhosta är särskilt framträdande, ofta i kombination med retrosternal smärta. I nor malfallet varar febern tre till fem dagar och som regel är den akuta sjukdomen över efter fem till sju dagar. Hosta och trötthet kan kvarstå i ytterligare ett par veckor (19). B. Pertussis är en inte helt ovanlig orsak till långvarig hosta. Den har påvisats hos % bland patienter som söker för långvarig hosta. I en dansk undersökning fann man pertussis hos 16 % av fallen (20). Naturalförlopp Definitionen av akut bronkit förutsätter att hostan inte varar mer än tre veckor, men de studier som undersökt naturalförlopp har visat att hostan hos en stor del av patienterna varar längre, % hostade fortfarande efter tre veckor (21,22). En majoritet av de drabbade upplevde att deras dagliga aktiviteter inskränktes under symtomtiden (22,23). Det är relativt vanligt att okomplicerad akut bronkit medför en övergående och tillfällig obstruktivitet. I en amerikansk undersökning av 27 patienter med akut bronkit hade 40 % ett FEV 1 på mindre än 80 % av förväntat (24). De lätt sänkta värdena normaliserades inom 4 5 veckor. En äldre studie pekade på att återkommande episoder med akut bronkit var asso- cierat med astma (25). I en nyare isländsk studie undersöktes 138 patienter med diagnosen akut bronkit. Tre år senare uppfyllde 19 % av patienterna kriterier för astma (26). Diagnostik Akut bronkit är i många avseenden en uteslutningsdiagnos. Det betyder att när en patient söker med hosta som huvudsymtom måste allvarlig sjukdom uteslutas. Det gäller i första hand pneumoni och bakomliggande kronisk lungsjukdom som astma eller KOL. Anamnes och klinisk undersökning räcker i de flesta fall. Fråga om: Tidigare sjukdom. Rökning Kontrollera: Opåverkad patient? Kliniska symtom för lunginflammation (feber, takypné, takykardi)? Frikostig med spirometri vid rökning och misstanke på obstruktivitet Specifika diagnoskriterier Det diagnostiska och prognostiska värdet av olika symtom och tester har utvärderats i flera studier. Det finns några förhållanden, som är viktigt att ta hänsyn till när resultaten av dessa studier granskas. För många kliniska kriterier (till exempel auskultation av lungor, bedömning av röntgenbild) varierar bedömningen betydligt mellan olika bedömare (8). Möjligheten att med resultatet av ett test förutsäga om en patient har en sjukdom eller ej är avhängigt av hur vanligt det aktuella tillståndet är i den undersökta gruppen. Testets andel sant positiva och sant negativa svar (det vill säga sensitivitet och specificitet) är konstant. När prevalensen minskar ökar andelen falskt positiva testsvar och därmed minskar det positiva prediktiva värdet, vilket ofta är ett bekymmer i primärvården där det är en låg förekomst av akuta allvarliga sjukdomar. I en studie från Norge visades att det prediktiva värdet av CRP > 60 mg/l för att identifiera pnuemoni minskade från 0,43 bland patienter med misstänkt pneumoni till 0,12 om det utfördes på alla patienter med luftvägsinfektion i en primärvårdsmottagning (27). Det betyder bland annat att nyttan av tester är olika på en sjukhusmottagning med stor andel patienter med den eftersökta sjukdomen jämfört med i primärvård. Val av golden standard för den aktuella diagnosen påverkar värderingen av det diagnostiska kriteriet. De flesta studierna har utgått ifrån att det är röntgenförändringar som är golden standard för diagnosen pneumoni, underförstått att alla röntgenologiskt verifierade pneumonier ska antibiotikabehandlas. Flera brittiska primärvårdsforskare ifrågasätter detta och menar att den avgörande frågan är vilka patienter 38 Information från Läkemedelsverket 3:2008