Kan observationsstudier baserade på kvalitetsregister användas för att jämföra olika behandlingar? Johan Askling

Transkript

1 Kan observationsstudier baserade på kvalitetsregister användas för att jämföra olika behandlingar? Johan Askling Reumatologkliniken, Karolinska Universitetssjukhuset Enheten för klinisk Epidemiologi, Karolinska Institutet

2 Kan observationsstudier baserade på kvalitetsregister användas för att jämföra olika behandlingar? Njet! Johan Askling Reumatologkliniken, Karolinska Universitetssjukhuset Enheten för klinisk Epidemiologi, Karolinska Institutet

3 I den bästa av världar Intervention / exponering / orsak Respons / Utfall / Verkan

4 I den bästa av världar Intervention / exponering / orsak Respons / Utfall / Verkan Representativ (avseende de patienter som ska få behandlingen i klinisk praxis) Tillräckligt lång (kort- och långtidseffekter) Valid (resultaten ska vara sanna ) Precis (litet utrymme för slumpen) Billig (finansiering får inte vara ett stort problem)

5 I den bästa av världar Intervention / exponering / orsak Respons / Utfall / Verkan Två alternativ: Aktiv intervention (prövningar) Passiv observation (observationella studier)

6 Outcome Kohortstudier Uppföljningstid Exponerad Oexponerad Källpopulation Studiepopulation

7 Outcome Outcome Kohortstudier Interventionsstudier Observationell

8 Outcome Kohortstudier RCTs Randomisering

9 Outcome Kohortstudier RCTs Randomisering Blindning

10 Ser detta ut som en doktor?

11 Outcome Outcome Kohortstudier RCTs Observationell

12 Outcome Kohortstudier Confounding (by indication) Observationell

13 Outcome Kohortstudier Confounding (by indication) Bias Observationell

14 Observationella studier Det bästa med observationella studier är att man får ett resultat!

15 Observationella studier Det sämsta med observationella studier är att man alltid får ett resultat, men inte alltid vet om man kan lita på det!

16 Channelling bias Exempel: Patienter som startar behandling med planerad effektutvärdering efter 3-6 månader har en låg a priori-risk att dö inom de första månaderna efter behandlingsstart.

17 Channelling bias Exempel: Patienter som startar behandling med planerad effektutvärdering efter 3-6 månader har en låg a priori-risk att dö inom de första månaderna efter behandlingsstart. Sjuk nog att behöva behandling Frisk nog att förväntas tåla den

18 Channelling bias Exempel: Patienter som startar behandling med planerad effektutvärdering efter 3-6 månader har en låg a priori-risk att dö inom de första månaderna efter behandlingsstart. 1,6 1,4 1,2 1 0,8 < 1 yr 1-2 yrs 2-3 yrs 3-4 yrs 4-5 yrs 5+ yrs 0,6 0,4 0,2 0 Jacobsson et al, EULAR2008

19 Det går att (försöka) korrigera för störfaktorer och bias, men det blir ofta krångligt och leder till intrikata black-box statistiska analyser Channelling bias

20 Ser detta ut som en doktor?

21 Pragmatiska prövningar Pragmatiska (vs. explanatory) trials Syftar till att informera kliniska beslut I en kliniskt relevant studiepopulation Genomförs i klinisk rutinvård Jämför inte mot placebo utan mot rimligt beh. alternativ Comparative effectiveness istället för efficacy Kan göras stora, enkla, och billiga Tex strategistudier (läkemedel X vs. Läkemedel Y)

22 Pragmatiska prövningar i register R-RCTs Snabb rekrytering Kör prövningen inuti registret Enda skillnaden mot klinisk praxis: randomisera istf låta doktorn bestämma behandling Standard of care uppföljning Går att skatta representativitet

23 Pragmatiska prövningar berikade via registerlänkningar R-RCTs Via registerlänkningar kan ny information påföras, uppföljningstider förlängas etc

24 Run-in Pragmatiska prövningar berikade via registerlänkningar Sjukskrivningsdagar per månad Pre Enrollment Post Randomization 0 t-12m t-10m t-8m t-6m t-4m t-2m t+1m t+3m t+5m t+7m t+9m t+11m t+13m t+15m t+17m t+19m t+21m -11m -9m -7m -5m -3m +3m +6m +9m +12m +15m +18m +21m Månad i relation till randomisering Eriksson, Neovius, Bratt, Petersson, Van Vollenhoven, Geborek & Ernestam JAMA Internal Medicine 2013

25 Run-in Pragmatiska prövningar berikade via registerlänkningar Sjukskrivningsdagar per månad Biologic treatment (n=105) Conventional treatment (n=99) Pre Enrollment Post Randomization 0 t-12m t-10m t-8m t-6m t-4m t-2m t+1m t+3m t+5m t+7m t+9m t+11m t+13m t+15m t+17m t+19m t+21m -11m -9m -7m -5m -3m +3m +6m +9m +12m +15m +18m +21m Månad i relation till randomisering Eriksson, Neovius, Bratt, Petersson, Van Vollenhoven, Geborek & Ernestam JAMA Internal Medicine 2013

26 Run-in Pragmatiska prövningar berikade via registerlänkningar Sjukskrivningsdagar per månad Biologic treatment (n=105) Conventional treatment (n=99) Controls (n=1 020) Matchad befolkningskohort, från SCB Pre Enrollment 2 Post Randomization 0 t-12m t-10m t-8m t-6m t-4m t-2m t+1m t+3m t+5m t+7m t+9m t+11m t+13m t+15m t+17m t+19m t+21m -11m -9m -7m -5m -3m +3m +6m +9m +12m +15m +18m +21m Månad i relation till randomisering Eriksson, Neovius, Bratt, Petersson, Van Vollenhoven, Geborek & Ernestam JAMA Internal Medicine 2013

27 Run-in Pragmatiska prövningar berikade via registerlänkningar Sjukskrivningsdagar per månad Biologic treatment (n=105) Conventional treatment (n=99) Controls (n=1 020) Pre Enrollment Post Randomization 0 t-12m t-10m t-8m t-6m t-4m t-2m t+1m t+3m t+5m t+7m t+9m t+11m t+13m t+15m t+17m t+19m t+21m -11m -9m -7m -5m -3m +3m +6m +9m +12m +15m +18m +21m Månad i relation till randomisering Eriksson, Neovius, Bratt, Petersson, Van Vollenhoven, Geborek & Ernestam JAMA Internal Medicine 2013

28 Randomisera mera!

29

30 OK, det finns ett behov av observationella studier av behandlingseffekter Säkerhet (ovanliga utfall) Långtidseffekter (logistik) När det inte råder equipoise För behandling som redan getts

31 Men ska man göra observationella studier måste följande beaktas Ramfaktorer Lägg aldrig detta i händerna på kliniker

32 Men ska man göra observationella studier måste följande beaktas Ramfaktorer Lägg aldrig detta i händerna på kliniker Lägg aldrig detta i händerna på epidemiologier och biostatistiker

33 Men ska man göra observationella studier måste följande beaktas Ramfaktorer Lägg aldrig detta i händerna på kliniker Lägg aldrig detta i händerna på epidemiologier och biostatistiker Säkra upp hanteringen av persondata Studiespecifika faktorer Intern validitet? Extern validitet? Precision

34 Pragmatiska prövningar eller en pragmatisk hållning: Gör fler bra behandlingsstudier!

35 Pragmatic trials in registers (R-RCTs) Fröbert et al, NEJM 2013

36 Pragmatic trials in registers (R-RCTs) The TASTE study included 50% of ALL primary PCIs in the country Fröbert et al, NEJM 2013

37 Pragmatic trials in registers (R-RCTs) Pro s Leverage information already gathered in clinical practice Rapid identification of large samples Little additional cost High risk patients not excluded Quantifiable generalisability to real world population Still a trial! Lauer et al, NEJM, 2013

38 Pragmatic trials in registers (R-RCTs) Con s Registry data of high enough quality to suffice as outcome measures? Missing data? Efficacy vs. effectiveness? Good enough representativity? Still a trial (admin hurdle)! Lauer et al, NEJM, 2013

39 From explanatory to pragmatic trials Still a trial Clinicians who admit there is uncertainty in a choice between two interventions, and wish to address the uncertainty by offering treatment in the context of a randomised evaluation, are subject to intense regulatry scrutiny. van Staa, BMJ 2012

40 From explanatory to pragmatic trials Still a trial Yet, during routine clinical care, in situations where there is no comparative effectiveness research to guide treatment choice,, no such constraints apply van Staa, BMJ 2012

41 From explanatory to pragmatic trials Still a trial Yet, during routine clinical care, in situations where there is no comparative effectiveness research to guide treatment choice,, no such constraints apply Experimentation by politicians on the delivery of health services also does not suffer from this intense regulatory scrutiny van Staa, BMJ 2012

42 Enriching trials with external data

43 Enriching trials with external data Follow-up Treatment X Treatment Y

44 Enriching trials with external data Follow-up Treatment X Treatment Y External outcome data

45 Enriching trials with external data Follow-up Treatment X Treatment Y Extended follow-up through external linkage External outcome data

46 Enriching trials with external data Pragmatic trials linked to registers can take us from High quality data on small number of surrogate endpoints... in selected patients followed for a limited time... in a strictly controlled setting... comparing active intervention with placebo at a very high cost.

47 Enriching trials with external data Pragmatic trials linked to registers can take us from to High quality data on small number of surrogate endpoints... in selected patients followed for a limited time... in a strictly controlled setting... comparing active intervention with placebo at a very high cost. Data on several (hard) endpoints using objective data Long follow-up in large number of patients Patient group reflecting the one actually treated in the real world Clinical reality = real world Head-to-head-comparisons of the most relevant treatments At an affordable cost

48 Sammanfattning Pragmatiska prövningar Observationella studier

49 Tack

50 Spelar tidigare behandling roll? anti-tnf Start of follow-up

51 Spelar tidigare behandling roll? anti-tnf Switch pga non-response anti-tnf Start of follow-up

52 Spelar tidigare behandling roll? anti-tnf Switch pga non-response anti-tnf anti-tnf Switch pga adverse event Start of follow-up anti-tnf

53 Placebo-controlled double-blind RCTs vs. observational studies? Placebo-controlled DB RCTs (-) External generalizability? (+) Causality (-) Costly Observational Data (+) External generalizability (-) Causality? (+) Affordable (-) Lack of required data? (-) Data quality?

54 Placebo-controlled double-blind RCTs vs. observational studies? With respect to internal validity, placebo-controlled blinded randomised trials are superior to observational studies

55 Why can t we only do randomised doubleblind placebo-controlled trials? Besides costs, limited external validity, and insufficient time/size to address safety, placebocontrolled trials address questions never asked in clinical practice!