Tentamen farmakologi

Transkript

1 Gunilla Englund Institutionen för laboratoriemedicin Avdelningen för farmakologi KODnr:. Tentamen farmakologi 13:e februari 2009 ISK010 SskU termin 3 Maxpoäng: 25p Godkänt: 15p Väl godkänt: 20p Lycka till!

2 1. Antimikrobiella läkemedel (3p). Fenoximetylpenicillin (aktiv substans i t.ex. Kåvepenin, kallas även penicillin V, PcV) är ett av våra allra vanligaste läkemedel för att behandla bakteriella infektioner. a) Beskriv verkningsmekanismen för penicillin (1p)? b) Vissa bakteriestammar kan tillverka ett enzym som heter betalaktamas (kallas också penicillinas). Vad inträffar om du försöker att behandla dessa bakterier med fenoximetylpenicillin (1p)? c) Vad kan man göra för att undvika/motverka problemet i fråga b? Ange en åtgärd på kort sikt (0.5 p) och en åtgärd på lång sikt (0.5 p)? 2. Läkemedel vid hjärt kärlsjukdomar (3p). Glyceryltrinitrat (aktiv substans) används för anfallskupering vid behandling av angina pectoris. a) Du ska hjälpa en patient att ta sitt glycerylnitrat. Patienten har Nitromex resoribletter, som ska tas sublingualt. Hur ska patienten ta sitt läkemedel (0.5p)? b) Vad uppnår man med att läkemedlet intas på detta sätt (1p). c) För Nitromex finns det angivet i FASS att samtidig behandling med fosfodiesterashämmare (såsom sildenafil, aktiv substans i Viagra, som används för behandling av erektil dysfunktion) är kontraindicerat, eftersom det kan leda till kraftigt blodtrycksfall som kan ge skador i hjärta och hjärna. Vad kallas det farmakologiska problem som detta är ett exempel på (0.5p)? d) Vid angina pectoris används också anfallsförebyggande läkemedel. Ange två klasser av läkemedel som använd i denna behandling (1p).

3 3. Läkemedel vid andningsorganens sjukdomar (3p). Beta 2 stimulerande medel är viktiga i behandlingen av obstruktiv lungsjukdom. a) Beskriv verkningsmekanismen (1p) och hur de används i behandling av astma (1p). b) Ange en patientgrupp (0.5p) som kan få problem med behandling av beta 2 stimulerande medel, samt anledningen till dessa problem (0.5p). 4. Läkemedel vid endokrina sjukdomstillstånd (3p). Glukokortikoider (t.ex. prednisolon, Prednisolon Pfizer ) används i behandling av en rad olika inflammatoriska tillstånd. a) Ange två viktiga biverkningar av glukokortikoider (1p). b) För att minska risken för biverkningar kan man ibland använda lokal administrering av glukokortikoider. Ange två tillstånd där man administrerar glukokortikoider lokalt (1p). c) Ange vilken beredningsform som används vid de två tillstånd du angivit i b (1p).

4 5. Läkemedel vid mag tarm sjukdomar (3). Omeprazol (aktiv substans i t.ex. Losec ) används bland annat vid behandling av magsår lokaliserat till tolvfingertarmen (duodenalulcus). a) Beskriv verkningsmekanismen för omeprazol (1p)? b) Oftast ges inte omeprazol som enda läkemedel vid behandling av duodenalulcus. Vilken typ av läkemedel kombinerar man omeprazol med (0.5p)? c) Vad är syftet med den behandling du anger i fråga b (0.5p)? d) Ange två klasser av läkemedel som medför en ökad risk för gastrointestinal blödning, som därför inte ska användas av patienter med magsår (1p). 6. Läkemedel vid smärta (3p). Svaga / lätta opioider (t.ex. dextropropoxifen i Dexofen och kodein i Citodon) används ibland vid smärttillstånd där patienten inte uppnår tillräcklig smärtlindring med enbart paracetamol (aktiv substans i t.ex. Alvedon). a) Beskriv verkningsmekanismen för lätta opioider (1p). b) Ange en allvarlig biverkning som kan drabba patienter som intagit opioider (0.5p) samt en faktor som kan göra denna biverkning livshotande (0.5p). c) Ange en mycket vanlig, men inte så allvalig, biverkning av opioider (0.5p) samt hur denna biverkning kan förebyggas (0.5p).

5 7. Patientfall 1 (3 p). En mamma kommer in på apoteket för att hämta ut medicin till sin son, Hektor, 2 år och 2 månader gammal. Mamman har varit med Hektor på vårdcentralen då han har haft ont i örat efter en längre tids förkylning. De blir ombedda att avvakta med penicillinbehandling i två dygn och återkomma efter två dygn om Hektor inte blivit bättre. Tills vidare får de recept på smärtlindrande läkemedel (Alvedon oral lösning 24 mg /ml, 15 ml x 4).

6 8. Patientfall 2 (4 p). Du arbetar som sköterska på en husläkarmottagning. Oskar 75 år gammal kommer in i väntrummet på mottagningens akuttid. Du ber honom att sitta ned och vänta, eftersom det är några patienter före honom. Oskar frågar dig då om du kan rekommendera honom något smärtstillande under tiden, eftersom han har fått så väldigt ont i en axel. Oskar berättar att han äter blodförtunnande medel pga sin hjärtsjukdom, förmaksflimmer, sedan ett år tillbaka (Waran 2.5 mg, 3 tabletter dagligen).

7 Appendix: Utdrag ur FASS Texten nedan gäller för: Alvedon brustablett 500 mg; munsönderfallande tablett 250 mg och 500 mg; oral lösning 24 mg/ml; suppositorium 60 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg och 1 g; tablett 500 mg; Alvedon forte tablett 1 g. Indikationer Alvedon Huvudvärk, tandvärk, feber vid förkylningssjukdomar, menstruationssmärtor, muskelsmärtor, som analgetikum vid reumatiska smärtor, hyperpyrexi. Suppositorierna är speciellt lämpliga vid feber- och smärttillstånd vid sväljsvårigheter, illamående och kräkningareller postoperativt. Kontraindikationer Överkänslighet mot paracetamol eller mot något hjälpämne. Dosering Vuxna: Alvedon tabletter 500 mg: 1 2 tabletter 4 gånger per dygn. Brustabletter 500 mg: 1 2 tabletter 4 gånger per dygn. Brustabletten löses i cirka ett halvt glas vatten. Vuxna och barn över 40 kg (över 12 år): Munsönderfallande tablett 250 mg och 500 mg: 500 mg - 1 g 4 gånger per dygn. Vuxna: Suppositorier 500 mg: 1 2 suppositorier 4 gånger per dygn. Suppositorier 1 g: 1 suppositorium 4 gånger per dygn. Alvedon forte tabletter 1 g: ½ -1 tablett 4 gånger per dygn. Barn (Alvedon tabletter, brustabletter, munsönderfallande tabletter, oral lösning, suppositorier): Dosering till barn (inklusive spädbarn) är mg/kg kroppsvikt 4 gånger per dygn (se doseringstabellen). Kroppsvikt Ålder (ca) Dosering Oral lösning 24 mg/ml 5 kg 10 kg 15 kg 20 kg 25 kg 30 kg 3 månader 1 år 3 år 5 år 7 år 9 år 2,5 ml 4 5 ml 4 7,5 ml 4 10 ml 4 12,5 ml 4 15 ml 4

8 Kroppsvikt Ålder (ca) Dosering 40 kg 12 år 20 ml 4 Tabletter 500 mg, brustabletter 500 mg kg kg >40 kg 3 7 år 7 12 år >12 år ½ tabl/brustabl 4 ½ 1 tabl/brustabl tabl/brustabl 4 Munsönderfallande tablett 250 mg och 500 mg kg kg kg >40 kg 1-3 år 3-7 år 7-12 år >12 år 125 mg mg mg-500 mg mg-1 g 4 Suppositorier 60 mg 5-10 kg 3 månader-1 år 1 supp 4 Suppositorier 125 mg kg 1-3 år 1 supp 4 Suppositorier 250 mg kg kg 3 7 år 7 12 år 1 supp supp 4 Suppositorier 500 mg >40 kg >12 år 1 2 supp 4 Rekommenderad dos bör ej överskridas. Högre dos medför inte någon ökning av den analgetiska effekten. För dem som har svårt att ta tabletter finns Alvedon brustabletter eller Alvedon munsönderfallande tabletter. Alvedon oral lösning är framför allt avsedd för barn. Alvedon suppositorier används då paracetamol inte kan ges peroralt, till exempel vid illamående, kräkningar och postoperativt. Om de mjuknat ska de spolas med kallt vatten innan de tas ur folieförpackningen. Alvedon munsönderfallande tabletter smälter i munnen och sväljes därefter direkt, utan vatten. Tabletten ska inte tuggas. Tabletten kan även lösas upp i ca ½ glas vatten. Rör om väl. Vid administrering till barn under 6 år ska tabletten först lösas i en sked vatten. Varningar och försiktighet Alvedon brustabletter innehåller natriumvätekarbonat (1 tablett=479 mg natrium=20,8 mmol=20,8 mekv). Detta bör beaktas vid långvarig behandling med höga doser till patienter med hypertoni eller med hjärt- eller njurinsufficiens. Alvedon munsönderfallande tablett innehåller aspartam som metaboliseras till fenylalanin. Detta är av betydelse när det gäller personer med fenylketonuri. Bör ej kombineras med andra smärtstillande läkemedel som innehåller paracetamol (t ex kombinationsläkemedel). Högre doser än de rekommenderade medför risk för mycket allvarlig leverskada. Kliniska tecken på leverskada debuterar i regel först efter ett par dygn och kulminerar i regel efter 4 6 dygn. Antidot bör ges så tidigt som möjligt. Alvedon oral lösning innehåller metylparahydroxibensoat (E 218) och propylparahydroxibensoat (E 216) som kan ge allergisk reaktion (eventuellt fördröjd).

9 Interaktioner Farmakodynamiska interaktioner: Studier har visat att effekten av warfarin kan förstärkas vid behandling med paracetamol. Effekten synes öka med dosen paracetamol men kan uppträda redan vid doser om 1,5-2,0 g paracetamol per dygn i minst 5-7 dygn. Enstaka doser paracetamol i normal dosering anses ej ha någon effekt. Farmakokinetiska interaktioner: Effekter av andra läkemedel på paracetamols farmakokinetik: Enzyminducerande läkemedel, såsom vissa antiepileptika (fenytoin, fenobarbital, karbamazepin) har i farmakokinektiska studier visats ge minskning till ca 60% av plasma-auc av paracetamol. Även andra substanser med enzyminducerande egenskaper, t ex rifampicin och johannesört (hypericum) misstänks ge sänkta koncentrationer av paracetamol. Dessutom torde risken vara större för leverskada vid behandling med maximal rekommenderad dos av paracetamol hos patienter som står på enzyminducerande läkemedel. Probenecid i det närmaste halverar clearance av paracetamol genom att hämma dess konjugering med glukuronsyra. Detta torde innebära att dosen av paracetamol kan halveras vid samtidig behandling med probenecid. Absorptionshastigheten av paracetamol kan höjas av metoklopramid, men substanserna kan ges i kombination. Absorptionen av paracetamol reduceras av kolestyramin. Kolestyramin bör inte ges inom 1 timme om maximal analgetisk effekt ska uppnås. Effekter av Alvedon och Alvedon forte på andra läkemedels farmakokinetik: Paracetamol kan påverka kloramfenikols farmakokinetik. Därför rekommenderas analys av kloramfenikol i plasma vid kombinationsbehandling med kloramfenikol för injektion. Graviditet Kategori A. Inga kända risker vid användning under graviditet. Amning Grupp II. Paracetamol passerar över i modersmjölk, men risk för påverkan på barnet synes osannolik med terapeutiska doser. Trafik Vid behandling med Alvedon och Alvedon forte påverkas inte reaktionsförmågan. Biverkningar I nedanstående tabell är biverkningarna listade efter klassificering och frekvens. Vanliga ( 1/100, <1/10), Sällsynta ( 1/10 000, <1/1000). Organsystem Biverkningar Magtarmkanalen Vanliga Rodnad av rektalslemhinnan (suppositorier) Njurar och urinvägar Sällsynta Kreatininstegring Hud och subkutan vävnad Sällsynta Exantem, urtikaria, angioödem Immunsystemet

10 Sällsynta Lever och gallvägar Sällsynta Allergisk reaktion Leverskada Leverskada vid användning av paracetamol har uppträtt i samband med alkoholmissbruk. Vid långtidsanvändning kan risken för njurskador inte helt uteslutas. Överdosering Se överdoseringskapitlet,, på Fass.se. Farmakodynamik Paracetamol är ett anilidderivat med motsvarande analgetiska och antipyretiska egenskaper som acetylsalicylsyra. Paracetamol ger i motsats till acetylsalicylsyra inte upphov till gastrointestinal irritation och tolereras väl även av patienter med ulcus. Paracetamol påverkar inte heller trombocytaggregation eller blödningstid. Paracetamol tolereras i allmänhet väl av patienter med överkänslighet mot acetylsalicylsyra. Den analgetiska effekten sammanhänger troligen med att paracetamolmolekylen kan fånga upp och oskadliggöra fria OH - - och O - -radikaler, som bildas vid till exempel en vävnadsskada. Paracetamol hämmar inte enzymet prostaglandinsyntetas (vilket NSAID gör). Det är dock möjligt att den analgetiska effekten till en del kan förklaras genom annan inverkan på syntesen av prostaglandiner och leukotriener. Den antipyretiska effekten beror på påverkan på värmereglerande centra i CNS, varigenom värmeavgivningen ökar. Analgetisk effekt erhålls efter ca ½ timme, maximal effekt uppnås inom 1-2 timmar och durationen är 4-5 timmar. Den antipyretiska effektens förlopp är något långsammare; således är latenstiden ca ½-1 timme, maximal febernedsättning erhålls efter 2-3 timmar och effektdurationen är ca 8 timmar (tabletter, brustabletter, oral lösning, munsönderfallande tabletter). Farmakokinetik Paracetamol har god absorption såväl vid peroral som vid rektal tillförsel. Vid peroral tillförsel uppnås den maximala plasmakoncentrationen av paracetamol inom ½ 1 timme. Halveringstiden i plasma är ca 2 timmar. Vid rektal administrering uppnås den maximala plasmakoncentrationen av paracetamol inom 2 3 timmar. Biotillgängligheten (AUC) är i stort sett densamma som efter motsvarande tablettintag. Munsönderfallande tablett sönderfaller i munnen. Drageringen runt paracetamolkristallerna löses sedan upp i magsäcken och paracetamol frisätts och absorberas. Paracetamol metaboliseras i levern främst genom konjugering till glukuronid och sulfat. En mindre del (i terapeutisk dos ca 3 10%) metaboliseras oxidativt genom cytokrom P-450, och den därvid bildade reaktiva intermediärmetaboliten binds företrädesvis till leverns glutation och utsöndras som cystein- och merkaptursyrekonjugat. Utsöndringen sker via njurarna. Av en terapeutisk dos utsöndras ca 2 3% oförändrat, ca 80 90% som glukuronid och sulfat och en mindre mängd som cystein- och merkaptursyrederivat. //

11 Indikationer Akut ventrombos och lungemboli (initialt tillsammans med heparin eller lågmolekylärt heparin).ventrombosprofylax. Förvärvad hjärtsjukdom med särskild embolirisk, t ex kroniskt förmaksflimmer, cardiomyopati, stor transmural hjärtinfarkt. Elektiv el-regularisering av förmaksflimmer/fladder med mer än 2 dygns varaktighet. Klaff- och kärlproteser. Kontraindikationer Grava hemostatiska defekter eller pågående allvarlig blödning. Grav leversjukdom. Känd överkänslighet mot warfarin eller mot något av innehållsämnena. Naturläkemedel som innehåller johannesört (Hypericum perforatum) skall inte användas under medicinering med Waran (se Interaktioner). Dosering Absorptionen av Waran sker snabbt och fullständigt. Man kan därför använda samma dosering peroralt, parenteralt som intravenöst. Initial dosering: Dag 1: 2-4 tabletter à 2,5 mg (5-10 mg), beroende på patientens vikt, ålder och allmäntillstånd etc. Dag 2: 2-3 tabletter à 2,5 mg (5-7,5 mg). Dag 3: Preliminär underhållsdos, vilken bedöms med ledning av initialdosens effekt på PK-värdet dag 3. Hos patienter där snabb behandlingseffekt inte är nödvändig, t ex där man inte har samtidig behandling med heparin eller lågmolekylärt heparin, kan man alternativt välja att starta med uppskattad underhållsdos (2-3 tabletter [5-7,5 mg] per dag) och göra den första kontrollen av PK dag 3-4. Man kan därigenom undvika den möjliga hyperkoagulation som kan uppträda under inställningsfasen beroende på en ojämn vikt mellan pro- och antikoagulativa faktorer. Underhållsdosering: Underhållsdosen är vanligen 1-4 tabletter (2,5-10 mg) dagligen, men kan variera från mindre än ½ tablett (1,25 mg) till 10 tabletter (25 mg) hos enskilda patienter. Hela dagsdosen bör ges på en gång. Effektiv trombosprofylax uppnås i regel tidigast efter 5 dygns behandling, förutsatt att PK-värdet nått till rekommenderad terapeutisk nivå. Kontroll av antikoagulationsbehandling: Känsligheten för Waran varierar hos olika individer och hos samma individ. Behandlingen kräver därför regelbunden kontroll av behandlingsintensiteten. Detta sker genom bestämning av blodprov av protrombinkomplex (PK) och där värdet uttrycks i Internationellt Normalized Ration (INR) med normalvärdet 1,0. Känsligheten för Waran ökar med stigande ålder och med låg kroppsvikt. Känsligheten kan vara hög hos vissa patienter beroende av genetiska faktorer (se Varningar och försiktighet och Farmakokinetik), förvärvade orsaker som uttalad hjärtsvikt eller nedsatt leverfunktion (se Kontraindikationer och Farmakokinetik) samt av annan samtidig medicinering (se Interaktioner). Bestämning av prothrombinkomplex (PK) görs var till varannan dag under första veckan. Därefter 1-2 gånger per vecka tills patienten ställts in på en underhållsdos. När stabil nivå uppnåtts kan intervallet mellan kontrollerna ofta förlängas till 4-6 veckor eller ibland längre.

12 Terapuetiska nivåer av PK INR: För patienter med venös trombos, lungemboli, förmaksflimmer, sekundärprofylax efter hjärtinfarkt och för patienter med mekanisk aortaklaffprotes av senare modell rekommenderas målvärde PK INR 2,5 (±0,4). För patienter med mekanisk mitralklaffprotes eller dubbel klaffprotes, hos dem med terapisvikt på normal intensitet och ibland efter hjärtinfarkt rekommenderas en högre intensitet motsvarande målvärde PK INR 3,0 (±0,5) För patienter med speciellt hög blödningsrisk och för dem som på grund av ålder eller av annat skäl inte klarar normal intensitet kan en lägre intensitet bli aktuell, målvärde PK INR 2,1 (±0,3), även om detta kan vara förenat med en sämre effekt. Det bör påpekas att de ovan angivna terapeutiska områdena endast är generella riktlinjer och bör modifieras beroende på vilken sjukdom som behandlas, på graden av relativa kontraindikationer, lokala vårdprogram, samt patientens förmåga att samarbeta. Kombination med heparin: I akuta fall rekommenderas att kombinera Waran med heparin eller lågmolekylärt heparin för att snabbt uppnå antikoagulativ effekt. Behandlingskort, patientinformation samt Waran-bricka att hängas runt halsen kan rekvireras från Nycomed AB. Dosering till speciella patientgrupper Barn: Initialdoseringen är 0,1-0,2 mg/kg per dygn för barn med normal leverfunktion, och justeras därefter med ledning av PK INR. Underhållsdosen är beroende av ålder och minskar med stigande ålder från <1 år till år. Behandling med Waran avrådes till nyfödda på grund av risk för samtidig K-vitaminbrist. Terapeutiskt PK INR hos mindre barn är ofullständigt känt. Praxis är att man utgått från terapeutiska värden för vuxna med målvärde PK INR 2,5 (±0,5). Behandling av barn, och speciellt av små barn, kräver specialistkunskap. Äldre: Äldre patienter behöver lägre doser än yngre vuxna. Den initiala dosen bör vara 2-3 tabletter à 2,5 mg (5-7,5 mg) och justeras därefter med ledning av PK INR. Warfarins farmakokinetik är oberoende av ålder. Det reducerade dos-behovet beror på en farmakodynamisk förändring. Varningar och försiktighet Försiktighet rekommenderas vid grav njurinsufficiens, okontrollerad hypertension, tidigare hjärnblödning, ulcus ventriculi et duodeni, bristande samarbetsförmåga hos patienten, tumör och ulceration i gastrointestinalkanalen eller urinvägar, akut skada eller nyligen utförda kirurgiska ingrepp i centrala nervsystemet. Risken för allvarliga blödningar ökar med stigande ålder. Risken för läkemedelsinteraktioner som leder till förändrad behandlingseffekt av Waran är stor. En intensifierad monitorering av behandlingssvaret rekommenderas därför i samband med in- eller utsättandet av andra läkemedel (se Interaktioner). Personer med mutation i genen för enzymet CYP2C9, det enzym som metaboliserar (S)- warfarin, har en betydligt längre halveringstid för Waran. Dessa personer kräver därför endast en låg dos initialt och som underhållsdosen kan det räcka med mindre än 1 tablett (2,5 mg) Waran dagligen (se Dosering och Farmakokinetik). Tandextraktioner kan vanligtvis utföras vid PK INR 2-2,2. Vid andra kirurgiska ingrepp, skall försiktighet iaktagas och PK INR justeras till för det operativa ingreppet lämplig nivå. Förändrade matvanor, som resulterar i mycket lågt eller mycket högt intag av K-vitamin, kan medföra förändrad behandlingseffekt av Waran. Exempel på detta är övergång till enbart vegetarisk kost, extrem bantning, depression, kräkning, diarré-sjukdom, steatorré eller malabsorbtion av annan orsak. Uppträder blödningar under pågående behandling med Waran bör man, oavsett om det aktuella PK INR värdet ligger inom eller över det terapeutiska området, misstänka lokala blödnings-orsaker. I gastrointestinalkanalen kan blödningen bero på ulcus eller tumör och i urogenitalkanalen tumör eller infektion. På grund av lokala eller regionala behandlingsrekommendationer och varierande analysmetoder kan variationer beträffande terapeutisk nivå för PK INR förekomma. Rekommenderade PK INR kan variera i andra länder på grund av andra analysmetoder. Inför utlandsresor bör patienten informeras om att det utomlands finns tabletter med warfarin i många olika styrkor. Warantabletter innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd

13 bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption. Interaktioner Warfarin elimineras främst via metabolism. De enzym som är viktigast för metabolismen av S-warfarin är CYP2C9, och för R-warfarin CYP1A2 och CYP3A4. Risk för farmakokinetiska interaktioner föreligger därför främst med andra läkemedel som metaboliseras via samma enzym, eller som verkar som inducerare eller hämmare av dessa enzym. Interaktioner orsakade av minskad proteinbindningsgrad förekommer också. Nettoeffekten av en interaktion kan vara svår att förutse, och den kan dessutom variera över tiden. En intensifierad monitorering av behandlingssvaret rekommenderas därför i samband med ineller utsättandet av andra läkemedel till dess att en stabil nivå åter uppnåtts. Följande tabell ger viss vägledning om den förväntade effekten av andra läkemedel på warfarin. Interagerande läkemedel Effekt vid insättning Effekt vid utsättning* Inducerare av CYP1A2, CYP2C9 eller CYP3A4 Minskade plasmakoncentrationer av warfarin med risk för underbehandling. Ökade plasmakoncentrationer av warfarin med risk för överbehandling. Hämmare (substrat) av CYP1A2, CYP2C9 eller CYP3A4 Ökade plasmakoncentrationer av warfarin med risk för överbehandling. Minskade plasmakoncentrationer av warfarin med risk för underbehandling. * För substanser som verkar som inducerare kan effekten kvarstå flera veckor efter utsättandet. Följande kombinationer med Waran bör undvikas: amiodaron, fytomenadion, menadiol, NSAID, propafenon, salicylsyraderivat. Följande är exempel på starka inducerare av warfarins metabolism: aminoglutetimid, azatioprin, barbitursyraderivat, dikloxacillin, disopyramid, flukloxacillin, griseofulvin, johannesört, karbamazepin, kloxacillin, kolestyramin, merkaptopurin, mianserin, rifampicin. Följande är exempel på starka hämmare av warfarins metabolism: azitromycin, cimetidin, ciprofloxacin, danazol, dextropropoxifen, diazoxid, ertytromycin, etakrynsyra, fenylbutazon, fenytoin, flukonazol, fluorouracil, flutamid, fluvastatin, fluvoxamin, gemfibrozil, ifosfamid, itrakonazol, ketokonazol, kinidin, klaritromycin, kloramfenikol, levotyroxin, liothyronin, mesna, metronidazol, mikonazol, norfloxacin, omeprazol, paracetamol, simvastatin, sulfametoxazol + trimetoprim, tamoxifen, testosteron. Effekten av naturläkemedel/hälsokostpreparat är ofta ofullständigt utredd och försiktighet bör därför iakttas. Ett måttligt intag av alkohol påverkar inte Warans effekt. Kronisk hög alkoholkonsumtion kan öka eller minska effekten av Waran. Graviditet Kategori D. Warfarin skall inte ges under första trimestern då teratogena effekter (fetalt Warfarin-syndrom och CNS-missbildningar) har rapporterats vid användning under tidig graviditet. Warfarin skall heller inte användas under de fyra sista veckorna av graviditeten då kumarinderivat har associerats med en ökad maternell och fetal blödningsrisk, samt fosterdöd i sen graviditet och särskilt i samband med förlossning. Om möjligt skall warfarin undvikas under hela graviditeten. Om speciella indikationer föreligger kan behandling av specialist bli

14 aktuell. Amning Grupp I. Warfarin passerar ej över i modersmjölk i signifikanta mängder. Trafik Påverkar ej förmågan att köra bil eller bruka maskiner. Biverkningar Vanliga (>1/100) Blod: Blödning Sällsynta (<1/1000) GI: Diarré Hud: Exanthem, nekros, vaskulit Lever: Förhöjda leverenzymer Övriga: Alopeci Mycket sällsynt Övriga: Kolesterol-embolisering Vid exantem eller annan överkänslighetsreaktion som bedöms bero på det inående färgämnet (indigokarmin) kan man överväga övergång till ofärgade (vita) Warantabletter (licensförskrivning). Det kliniska värdet av sådant byte är dock inte systematiskt undersökt. Överdosering Toxicitetsdata är motsägelsefulla. Potentiellt toxisk dos för barn är 0,5 mg/kg. 4,4 mg/kg till 2-åring gav koagulationspåverkan trots tidig behandling. Lägsta rapporterade letaldosen till vuxna är 6-15 mg/kg. 600 mg till vuxen gav kraftig koagulationspåverkan. Symtom: Alla symtom härrör från koagulationsrubbningen. Blödningssymtom från i stort sett alla organ tänkbara. I en del fall endast patologiska laboratoriedata, i lättare fall slemhinneblödningar, hematuri. Vid uttalad förgiftning hemoptyser, hematemes, melaena, petekier, eckymoser, intrakraniella blödningar, blödningschock. Behandling: Om befogat ventrikeltömning, kol. Protrombinkomplex följs upprepat under flera dygn. Med ledning av koagulationsprover och kliniska symtom ges K-vitamin 10 mg intravenöst 1-4 ggr/dygn (halverad dos till barn under 12 år). Vid svår förgiftning ges högre doser K-vitamin och vid allvarliga blödningar komplettering med koagulationsfaktorer i form av plasma eller (helst färskfrusen) koagulationsfaktorkoncentrat (Protrombinkomplexkoncentrat som t ex Prothromplex T eller Beriplex P/N) och eventuellt tranexamsyra. Diskutera alltid med koagulationsexpert vid tveksamhet. Enbart koagulationsfaktorer (och inte K-vitamin) ges till patienter som står på antikoagulantiaterapi och där fullständig reversering inte är önskvärd. Halveringstiden för warfarin är timmar. Överdosering kräver således lång tids observation och behandling med K-vitamin. I nedanstående tabell ges förslag på åtgärder vid alltför högt PK INR, vid blödning och

15 intoxikation av Waran: Farmakodynamik Waran innehåller warfarinnatrium som är ett syntetiskt antikoagulans av kumarintyp. Warfarinnatrium är ett lättlösligt salt och skiljer sig från övriga preparat i denna grupp genom att det kan ges såväl peroralt som parenteralt. Warfarin inducerar en antikogulativ effekt genom att kompetetivt blockera (vitamin K epoxid reduktas och vitamin K reduktas) reduktionen av vitamin K och dess 2,3-epoxid till vitamin KH2. Vitamin KH2 krävs för att vissa vitamin K-beroende koagulationsproteiner (protrombin faktor VII, IX och X) skall kunna karboxyleras med gammaglutaminsyra och därmed kunna bli koagulationsmässigt aktiva. Dessutom påverkas de naturligt förekommande vitamin K- beroende koagulationshämmarna protein C och dess kofaktor protein S i motsvarande grad. Genom att hämma omvandlingen av vitamin K resulterar behandling med Waran i att levern producerar och utsöndrar partiellt karboxylerade och dekarboxylerade koagulationsprotein.

16 Halveringstiden för koagulationsfaktorerna varierar från 4-7 timmar för faktor VII till 50 timmar för faktor II. Detta innebär att ny jämvikt i systemet inträder först efter flera dygn. Effektiv trombosprofylax uppnås i regel efter fem dygns behandling och den terapeutiska effekten avklingar under 4-5 dygn efter behandlingens avslutande. Den antikoagulativa effekten av Waran kan uppvägas med en lägre dos vitamin K, medan högre doser kan leda till warfarinresistens som kan sitta i mer än en vecka. Effekten av Waran kan påverkas av såväl farmakodynamiska faktorer som av farmakokinetiska faktorer som absorbtion och metabolisk clearance, d v s samma dos kan få olika effekter hos olika personer där ett fåtal är till synes resistenta och kan kräva 5-10 ggr normal dos och en inte obetydlig del patienter behöver endast mycket låga doser. Farmakokinetik Waran är ett racemat av (S)-warfarin och (R)-warfarin. S-warfarin är 2-5 gånger mer potent än R-formen med avseende på den antikoagulativa effekten. Warfarins kinetik är inte dosberoende. Absorption: Warfarin absorberas snabbt och fullständigt. Distribution: Warfarins distributionsvolym är relativt liten, med en skenbar distributionsvolym på 0,14 l/kg. Proteinbindningen är hög för warfarin, med en bindningsgrad på 98-99%. Elimination: Warfarin elimineras nästan fullständigt via metabolism till inaktiva metaboliter. (R)-warfarin metaboliseras bland annat av CYP1A2, CYP3A4 och karbonylreduktas, medan (S)-warfarin metaboliseras så gott som fullständigt via det polymorfa enzymet CYP2C9. Polymorfismen av CYP2C9, som leder till stora interindividuella skillnader i förmågan att metabolisera S-warfarin, medför att samma dos kan resultera i stora variationer i uppnådda koncentrationer av S-warfarin. Halveringstiden för R-warfarin varierar mellan 37 och 89 timmar, medan den för S-warfarin varierar mellan 21 och 43 timmar. Studier med radioaktivt märkt warfarin har visat att upp till 90% av en oral dos återfinns i urinen, huvudsakligen i form av metaboliter. Efter avslutad warfarinterapi normaliseras protrombinnivån efter ca 4-5 dagar. Speciella patientgrupper Äldre: Begränsade data tyder på att warfarins farmakokinetik är oberoende av ålder (se Dosering). Nedsatt njurfunktion: Renalt clearance förefaller inte påverka den antikoagulativa effekten av warfarin. Initialdosen behöver därför inte justeras i patienter med nedsatt njurfunktion (se Varningar och försiktighet). Nedsatt leverfunktion: Nedsatt leverfunktion kan förstärka effekten av warfarin genom hämmad syntes av koagulationsfaktorer samt minskad metabolism av warfarin (se Dosering och Kontraindikationer). //