BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN Keppra 250 mg filmdragerade tabletter. 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje filmdragerad tablett innehåller 250 mg levetiracetam. Beträffande hjälpämnen se LÄKEMEDELSFORM Filmdragerade tabletter Blå, avlånga, med ucb 250 ingraverat på ena sidan. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Keppra är indicerat som tilläggsbehandling vid partiella anfall med eller utan sekundär generalisering hos patienter med epilepsi. 4.2 Dosering och administreringssätt De filmdragerade tabletterna måste intas peroralt och sväljas med tillräcklig mängd vätska och kan tas antingen med eller utan föda. Den dagliga dosen delas upp på två lika stora doser som ges två gånger per dag. Vuxna och ungdomar över 16 år Den initiala terapeutiska dosen är 500 mg två gånger dagligen. Denna dos kan insättas från första behandlingsdagen. Den dagliga dosen kan ökas upp till 1500 mg två gånger dagligen beroende på klinisk respons och tolerans. Dosjustering kan ske med ökningar och minskningar om 500 mg två gånger dagligen varannan till var fjärde vecka. Äldre (från 65 års ålder) Dosjustering rekommenderas till äldre patienter med nedsatt njurfunktion (se Patienter med nedsatt njurfunktion nedan). Barn Dokumentationen beträffande behandling med levetiracetam till barn och ungdomar under 16 år är otillräcklig. Patienter med nedsatt njurfunktion Den dagliga dosen måste justeras individuellt med hänsyn till njurfunktion. Se tabellen nedan och justera dosen enligt denna. För att använda denna doseringstabell måste patientens kreatininclearance (CLcr) ml/min uppskattas. CLcr ml/min kan värderas genom bestämning av serum kreatinin (mg/dl) genom att använda följande formel: 2

3 [140-ålder (år)] x vikt (kg) CLcr = (x 0,85 för kvinnor) 72 x serum kreatinin (mg/dl) Dosjustering för patienter med nedsatt njurfunktion Grupp Normal Lätt Måttlig Svår Patienter med njursjukdom i slutstadiet som genomgår dialys (1) Kreatininclearance (ml/min) > < 30 - Dos och frekvens 500 till 1500 mg två gånger per dag 500 till 1000 mg två gånger per dag 250 till 750 mg två gånger per dag 250 till 500 mg två gånger per dag 500 till 1000 mg en gång per dag (2) (1) En startdos om 750 mg rekommenderas första behandlingsdagen med levetiracetam. (2) Efter dialys rekommenderas en tilläggsdos om 250 till 500 mg. Patienter med nedsatt leverfunktion Det behövs ingen dosjustering hos patienter med mild till måttlig nedsatt leverfunktion. Hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion kan kreatininclearance underskatta njurinsufficiensen. Därför rekommenderas en 50%:ig reduktion av den dagliga dosen när kreatininclearance är <70 ml/min. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot levetiracetam eller andra pyrrolidonderivat eller mot något hjälpämne. 4.4 Varningar och försiktighetsmått I överensstämmelse med aktuell klinisk praxis rekommenderas att när behandling med Keppra ska avbrytas bör detta ske gradvis (t.ex minskning med 500 mg två gånger dagligen varannan till var fjärde vecka). Det finns otillräckligt med data angående utsättning av andra antiepileptika, för att uppnå monoterapi med levetiracetam, när anfallskontroll har uppnåtts med levetiracetam i tilläggsbehandlinge. En ökning av anfallsfrekvensen med mer än 25% har rapporterats hos 14% respektive 26% av levetiracetam- respektive placebobehandlade patienter. Administrering av Keppra till patienter med nedsatt njurfunktion kan kräva dosjustering. Hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion rekommenderas utredning av njurfunktionen före fastställande av dosen (se 4.2 Dosering). 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Data från kliniska studier före marknadsföring indikerar att Keppra inte påverkar andra antiepileptikas serumkoncentrationer (fenytoin, karbamazepin, valproatsyra, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin och primidon) och att dessa antiepileptika inte påverkar Keppras farmakokinetik. Probenecid (500 mg fyra gånger dagligen), ett ämne som blockerar njurarnas tubulära sekretion har visats hämma renal utsöndring av den primära metaboliten men inte av levetiracetam. Koncentrationen av denna metabolit är emellertid låg. Det är troligt att andra läkemedel som utsöndras via aktiv tubulär sekretion också kan reducera renal utsöndring av metaboliten. Levetiracetams effekt på probenecid harinte studerats och levetiracetams effekt på andra aktivt utsöndrade läkemedel t.ex. NSAIDs, sulfonamider och metotrexat är okänd. 3

4 Levetiracetam 1000 mg dagligen påverkade inte farmakokinetiken hos perorala preventivmedel (etinyl-estradiol och levonorgestrel); endokrina parametrar (luteiniseringshormon och progesteron) ändrades inte. Levetiracetam 2000 mg dagligen påverkade inte farmakokinetiken hos digoxin och warfarin; protrombin tiden ändrades inte. Samtidig administrering med digoxin, perorala preventivmedel och warfarin påverkade inte levetiracetams farmakokinetik. Det finns inga data beträffande antacidas påverkan på levetiracetams absorption. Levetiracetams absorptionsgrad ändrades inte av föda, men absorptionshastigheten minskade något. Det finns inga data rörande interaktion mellan levetiracetam och alkohol. 4.6 Graviditet och amning Det finns inte tillräcklig data om användning av Keppra till gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktiv toxicitet (se punkt 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd. Keppra bör inte användas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt. Avbrytande av behandling med antiepileptika kan resultera i försämrad anfallskontroll, vilket är skadligt för modern och fostret. Data från försöksdjur visar att levetiracetam utsöndras i bröstmjölk. Det finns otillräckligt med data angående förekomst av levetiracetam i human bröstmjölk. Därför rekommenderas inte amning. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Då den individuella känsligheten för CNS-relaterade symptom kan vara olika, kan vissa patienter uppleva somnolens eller andra symptom i början av behandlingen eller efter dosökning. Därför rekommenderas försiktighet hos patienter vid aktiviteter som kräver skärpt uppmärksamhet, t.ex. framförande av fordon eller handhavande av maskinell utrustning. 4.8 Biverkningar Sammanlagda säkerhetsdata från kliniska studier visade att 46,4% och 42,2% av patienterna upplevde biverkningar i Keppra- respektive placebogrupperna och att 2,4% och 2,0% av patienterna upplevde allvarliga biverkningar i Keppra- respektive placebogrupperna. De oftast rapporterade biverkningarna var somnolens, asteni och yrsel. I den sammanlagda säkerhetsanalysen fanns inget klart dos-respons förhållande men incidensen och svårighetsgraden av biverkningar relaterade till det centrala nervsystemet minskade med tiden. Biverkningar som rapporterats från kliniska studier eller efter marknadsföring listas i följande tabell efter organklass och frekvens. För kliniska studier är frekvensen definierad på följande sätt: mycket vanliga: >10%; vanliga: > 1-10%; mindre vanliga: > 0,1-1%; sällsynta: 0,01-0,1%; mycket sällsynta: <0,01%, inklusive enstaka rapporter. Data efter marknadsföring är otillräcklig för att understödja en uppskattning av förekomsten i populationen som skall behandlas. - Allmänna symtom/fynd vid administrationsstället: Mycket vanliga: asteni - Sjukdomar i nervsystemet Mycket vanliga: somnolens Vanliga: amnesi, ataxi, kramp, yrsel, huvudvärk, tremor 4

5 - Psykiska sjukdomar. Vanliga: depression, emotionell labilitet, fientlighet, insomnia, nervositet Rapporter efter marknadsföring: onormalt uppförande, aggression, ilska, ångest, förvirring, hallucination, irritabilitet, psykotisk störning - Mag-tarmkanalens sjukdomar Vanliga: diarré, dyspepsi, illamående - Nutritionsrubbningar och ämnesomsättningssjukdomar Vanliga: anorexi - Sjukdomar i örat och labyrinten Vanliga: vertigo - Sjukdomar i ögat Vanliga: diplopi - Skador och förgiftningar Vanliga: skada förorsakad av olycka - Hudens och underhudens sjukdomar Vanliga: utslag - Sjukdomstillstånd i blodet och det lymfatiska systemet Rapporter efter marknadsföring: neutropeni, pancytopeni, trombocytopeni 4.9 Överdosering Symptom Somnolens, agitation och aggressivitet observerades vid överdosering med Keppra. Hantering av överdosering Efter en akut överdosering bör magen tömmas genom magsköljning eller genom induktion av kräkningar. Det finns ingen specifik antidot mot levetiracetam. Behandling av en överdos är symptomatisk och kan inkludera hemodialys. Den effektiva dialysutsöndringen är 60% för levetiracetam och 74% för den primära metaboliten. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: antiepileptika ATC kod: N03AX14. Den aktiva substansen levetiracetam är ett pyrrolidonderivat (S-enantiomer av =-etyl-2-oxo-1- pyrrolidin acetamid), kemiskt obesläktad till existerande antiepileptiska aktiva substanser. Verkningsmekanism Levetiracetams verkningsmekanism är inte känd, men verkar inte vara relaterad till det aktuella läkemedlets mekanism. In vitro och in vivo försök tyder på att levetiracetam inte ändrar cellens basala egenskaper och normal neurotransmission. Farmakodynamiska effekter 5

6 Levetiracetam visar anfallsskydd i ett brett urval av djurmodeller av partiella och primärt generaliserade anfall utan att ha pro-konvulsiv effekt. Den primära metaboliten är inaktiv. Hos människa har en aktivitet i både partiella och generaliserade epileptiska tillstånd (epileptiform urladdning/fotoparoxysmal respons) bekräftat den breda prekliniska farmakologiska profilen. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Levetiracetam är en lättlöslig och permeabel förening. Den farmakokinetiska profilen är linjär med låg intra- och inter-individuell variabilitet. Det finns ingen modifikation i clearance efter upprepad administrering. Det finns inga tecken på någon relevant köns-, ras- eller dygnsvariabilitet. Den farmakokinetiska profilen är jämförbar mellan friska frivilliga försökspersoner och patienter med epilepsi. På grund av dess totala och linjära absorption kan plasma nivåer förutsägas från den orala dosen av levetiracetam uttryckt som mg/kg kroppsvikt. Därför behövs inte monitorering av plasma nivåer av levetiracetam. Absorption Levetiracetam absorberas snabbt efter peroral administrering. Peroral absolut biotillgänglighet är nära 100%. Maximal plasmakoncentration (C max ) nås 1,3 timmar efter intag. Steady-state nås två dagar efter administrering 2 gånger per dag. Maximal koncentration (C max ) är vanligtvis 31 och 43 g/ml efter 1000 mg som engångsdos resp mg två gånger per dag. Absorptionsgraden är oberoende av dos och ändras inte av föda. Distribution Det finns inga data beträffande vävnadsdistribution hos människa. Varken levetiracetam eller dess primära metabolit är signifikant bundet till plasmaproteiner (<10%). Levetiracetams distributionsvolym är ca. 0,5 till 0,7 l/kg, ett värde som ligger nära den totala kroppsvattenvolymen. Biotransformation Levetiracetam metaboliseras i låg omfattning hos människor. Den huvudsakliga metabola vägen (24% av dosen) är en enzymatisk hydrolys av acetamid-gruppen. Produktionen av den primära metaboliten, ucb L057, stöds inte av lever cytokrom P 450 isoformer. Hydrolys av acetamid-gruppen var mätbar i ett stort antal vävnader inklusive blodceller. Metaboliten ucb L057 är farmakologiskt inaktiv. Två mindre metaboliter identifierades också. En erhölls genom hydroxylering av pyrrolidonringen (1,6% av dosen) och den andra genom öppnandet av pyrrolidonringen (0,9% av dosen). Andra oidentifierbara komponenter stod för endast 0,6% av dosen. Ingen enantiomer interkonversion uppstår in vivo för levetiracetam eller dess primära metabolit. In vitro har levetiracetam och dess primära metabolit visat att de inte hämmar humana lever cytokrom P 450 isoformer (CYP3A4, 2A6, 2C8/9/10, 2C19, 2D6, 2E1 och 1A2), glukoronyl transferas (UG1*6, UGT*1 och UGT[pl6.2]) och epoxidhydroxylas aktiviteter. Vidare påverkar levetiracetam inte in vitro glukuronidering av valproatsyra. I odlade humana hepatocyter orsakade levetiracetam inte enzyminduktion. Därför är det inte troligt att Keppra interagerar med andra läkemedel eller vice versa. Elimination 6

7 Halveringstiden hos vuxna var 7 1 timmar och varierade varken med dos, administreringsväg eller upprepad dosering. Den genomsnittliga totala kroppseliminationen var 0,96 ml/min/kg. Den huvudsakliga utsöndringen var via urin, vilken i genomsnitt stod för 95% av dosen (ca 93% av dosen var utsöndrad inom 48 timmar). Utsöndring via faeces stod för endast 0,3% av dosen. Den ackumulerade urinutsöndringen av levetiracetam och dess primära metabolit stod för 66% respektive 24% av dosen under de första 48 timmarna. Renal utsöndring av levetiracetam och ucb L057 är 0,6 och 4,2 ml/min/kg vilket tyder på att levetiracetam utsöndras genom glomerulär filtration med efterföljande tubulär reabsorption och att den primära metaboliten också utsöndras genom aktiv tubulär sekretion tillsammans med glomerulär filtration. Levetiracetams eliminering är korrelerad till kreatininclearance. Äldre Hos äldre ökas halveringstiden med ca 40% (10 till 11 timmar). Detta relateras till försämrad njurfunktion hos denna grupp (se 4.2 Dosering). Barn (6 till 12 år) Efter administrering av en engångsdos (20 mg/kg) till barn med epilepsi var levetiracetams halveringstid 6 timmar. Apparent clearance var ca 30% högre än hos vuxna med epilepsi. Nedsatt njurfunktion Apparent clearance av både levetiracetam och dess primära metabolit är korrelerad till kreatininclearance. Därför rekommenderas justering av den dagliga dosen Keppra med hänsyn till kreatininclearance hos patienter med måttlig till kraftigt nedsatt njurfunktion (se 4.2 Dosering ) Hos anuriska patienter med njursjukdom i slutstadiet var halveringstiden ca 25 timmar under perioder mellan dialys respektive 3,1 timmar under dialys. Den fraktionala elimineringen av levetiracetam var 51% under en 4 timmars dialys. Nedsatt leverfunktion Hos personer med mild och måttlig nedsatt leverfunktion förekom ingen relevant ändring av levetiracetams clearance. Hos de flesta försökspersonerna med svårt nedsatt leverfunktion reducerades levetiracetams clearance med mer än 50% beroende på en samtidigt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2 Dosering ). 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Prekliniska data visade ingen speciell risk för människor baserat på gängse studier av farmakologisk säkerhet, genotoxicitet och carcinogenicitet. Även om man inte såg några tecken på carcinogenicitet har den potentiella carcinogeniciteten inte helt utvärderats på grund av vissa brister i de utförda studierna. Biverkningar som inte observerats i kliniska studier, men som observerats hos råtta och i mindre utsträckning hos mus vid exponeringsnivåer liknande humana exponeringsnivåer och med möjlig relevans för klinisk användning var leverförändringar som indikerar en adapterande respons såsom ökad vikt och centrilobular hypertrofi, fettinfiltration och ökade leverenzymer i serum. 7

8 I studier på reproduktiv toxicitet på råtta inducerade levetiracetam utvecklingstoxicitet (ökning i skelettändringar/mindre anomalier, retarderad tillväxt, ökad mortalitet av ungar) vid exponeringsnivåer liknande eller större än human exponering. Hos kanin observerades fosterpåverkan (embryonisk död, ökade skelettanomalier och ökade missbildningar) vid förekomst av maternell toxicitet. Den systemiska exponeringen vid den observerade noll-effekt nivån på kanin var ungefär 4 till 5 gånger den humana exponeringen. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Kärna: majsstärkelse, povidon K30, talk, kolloidal vattenfri kiseldioxid, magnesiumstearat. Filmdragering Opadry OY-S-30913: hypromellos, makrogol 4000, titandioxid (E171), indigokarmin (E132) 6.2 Blandbarhet Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 2 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 25 C. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Keppra 250 mg filmdragerade tabletter förpackas i aluminium/pvc blister placerade i en pappkartong innehållande 20, 30, 50, 60, och 100 filmdragerade tabletter. Alla förpackningar finns kanske inte på marknaden. 6.6 Anvisningar för användning och hantering Inga särskilda anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING UCB S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgien 8. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL EU/1/00/146/001 EU/1/00/146/002 EU/1/00/146/003 EU/1/00/146/004 EU/1/00/146/ DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 8

9 29 september DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 9

10 1. LÄKEMEDLETS NAMN Keppra 500 mg filmdragerade tabletter. 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje filmdragerad tablett innehåller 500 mg levetiracetam. Beträffande hjälpämnen se LÄKEMEDELSFORM Filmdragerade tabletter Gula, avlånga, med ucb 500 ingraverat på ena sidan. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Keppra är indicerat som tilläggsbehandling vid partiella anfall med eller utan sekundär generalisering hos patienter med epilepsi. 4.2 Dosering och administreringssätt De filmdragerade tabletterna måste intas peroralt och sväljas med tillräcklig mängd vätska och kan tas antingen med eller utan föda. Den dagliga dosen delas upp på två lika stora doser som ges två gånger per dag. Vuxna och ungdomar över 16 år Den initiala terapeutiska dosen är 500 mg två gånger dagligen. Denna dos kan insättas från första behandlingsdagen. Den dagliga dosen kan ökas upp till 1500 mg två gånger dagligen beroende på klinisk respons och tolerans. Dosjustering kan ske med ökningar och minskningar om 500 mg två gånger dagligen varannan till var fjärde vecka. Äldre (från 65 års ålder) Dosjustering rekommenderas till äldre patienter med nedsatt njurfunktion (se Patienter med nedsatt njurfunktion nedan). Barn Dokumentationen beträffande behandling med levetiracetam till barn och ungdomar under 16 år är otillräcklig. Patienter med nedsatt njurfunktion Den dagliga dosen måste justeras individuellt med hänsyn till njurfunktion. Se tabellen nedan och justera dosen enligt denna. För att använda denna doseringstabell måste patientens kreatininclearance (CLcr) ml/min uppskattas. CLcr ml/min kan värderas genom bestämning av serum kreatinin (mg/dl) genom att använda följande formel: 10

11 [140-ålder (år)] x vikt (kg) CLcr = (x 0,85 för kvinnor) 72 x serum kreatinin (mg/dl) Dosjustering för patienter med nedsatt njurfunktion Grupp Normal Lätt Måttlig Svår Patienter med njursjukdom i slutstadiet som genomgår dialys (1) Kreatininclearance (ml/min) > < 30 - Dos och frekvens 500 till 1500 mg två gånger per dag 500 till 1000 mg två gånger per dag 250 till 750 mg två gånger per dag 250 till 500 mg två gånger per dag 500 till 1000 mg en gång per dag (2) (1) En startdos om 750 mg rekommenderas första behandlingsdagen med levetiracetam. (2) Efter dialys rekommenderas en tilläggsdos om 250 till 500 mg. Patienter med nedsatt leverfunktion Det behövs ingen dosjustering hos patienter med mild till måttlig nedsatt leverfunktion. Hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion kan kreatininclearance underskatta njurinsufficiensen. Därför rekommenderas en 50%:ig reduktion av den dagliga dosen när kreatininclearance är <70 ml/min. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot levetiracetam eller andra pyrrolidonderivat eller mot något hjälpämne. 4.4 Varningar och försiktighetsmått I överensstämmelse med aktuell klinisk praxis rekommenderas att när behandling med Keppra ska avbrytas bör detta ske gradvis (t.ex. minskning med 500 mg två gånger dagligen varannan till var fjärde vecka). Det finns otillräckligt med data angående utsättning av andra antiepileptika, för att uppnå monoterapi med levetiracetam, när anfallskontroll har uppnåtts med levetiracetam i tilläggsbehandling. En ökning av anfallsfrekvensen med mer än 25% har rapporterats hos 14% respektive 26% av levetiracetam- respektive placebobehandlade patienter. Administrering av Keppra till patienter med nedsatt njurfunktion kan kräva dosjustering. Hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion rekommenderas utredning av njurfunktionen före fastställande av dosen (se 4.2 Dosering). 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Data från kliniska studier före marknadsföring indikerar att Keppra inte påverkar andra antiepileptikas serumkoncentrationer (fenytoin, karbamazepin, valproatsyra, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin och primidon) och att dessa antiepileptika inte påverkar Keppras farmakokinetik. Probenecid (500 mg fyra gånger dagligen), ett ämne som blockerar njurarnas tubulära sekretion har visats hämma renal utsöndring av den primära metaboliten men inte levetiracetam. Koncentrationen av denna metabolit är emellertid låg. Det är troligt att andra läkemedel som utsöndras via aktiv tubulär sekretion också kan reducera renal utsöndring av metaboliten. Levetiracetams effekt på probenecid har inte studerats och levetiracetams effekt på andra aktivt utsöndrade läkemedel t.ex. NSAIDs, sulfonamider och metotrexat är okänd. 11

12 Levetiracetam 1000 mg dagligen påverkade inte farmakokinetiken hos perorala preventivmedel (etinyl-estradiol och levonorgestrel); endokrina parametrar (luteiniseringshormon och progesteron) ändrades inte. Levetiracetam 2000 mg dagligen påverkade inte farmakokinetiken hos digoxin och warfarin; protrombin tiden ändrades inte. Samtidig administrering med digoxin, perorala preventivmedel och warfarin påverkade inte levetiracetams farmakokinetik. Det finns inga data beträffande antacidas påverkan på levetiracetams absorption. Levetiracetams absorptionsgrad ändrades inte av föda, men absorptionshastigheten minskade något.det finns inga data rörande interaktion mellan levetiracetam och alkohol. 4.6 Graviditet och amning Det finns inte tillräcklig data om användning av Keppra till gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktiv toxicitet (se punkt 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd. Keppra bör inte användas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt. Avbrytande av behandling med antiepileptika kan resultera i försämrad anfallskontroll, vilket är skadligt för modern och fostret. Data från försöksdjur visar att levetiracetam utsöndras i bröstmjölk. Det finns otillräckligt med data angående förekomst av levetiracetam i human bröstmjölk. Därför rekommenderas inte amning. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Då den individuella känsligheten för CNS-relaterade symptom kan vara olika, kan vissa patienter uppleva somnolens eller andra symptom i början av behandlingen eller efter dosökning. Därför rekommenderas försiktighet hos patienter vid aktiviteter som kräver skärpt uppmärksamhet, t.ex. framförande av fordon eller handhavande av maskinell utrustning. 4.8 Biverkningar Sammanlagda säkerhetsdata från kliniska studier visade att 46,4% och 42,2% av patienterna upplevde biverkningar i Keppra- respektive placebogrupperna och att 2,4% och 2,0% av patienterna upplevde allvarliga biverkningar i Keppra- respektive placebogrupperna. De oftast rapporterade biverkningarna var somnolens, asteni och yrsel. I den sammanlagda säkerhetsanalysen fanns inget klart dos-respons förhållande men incidensen och svårighetsgraden av biverkningar relaterade till det centrala nervsystemet minskade med tiden. Biverkningar som rapporterats från kliniska studier eller efter marknadsföring listas i följande tabell efter organklass och frekvens. För kliniska studier är frekvensen definierad på följande sätt: mycket vanliga: >10%; vanliga: > 1-10%; mindre vanliga: > 0,1-1%; sällsynta: 0,01-0,1%; mycket sällsynta: <0,01%, inklusive enstaka rapporter. Data efter marknadsföring är otillräcklig för att understödja en uppskattning av förekomsten i populationen som skall behandlas. - Allmänna symtom/fynd vid administrationsstället: Mycket vanliga: asteni - Sjukdomar i nervsystemet Mycket vanliga: somnolens Vanliga: amnesi, ataxi, kramp, yrsel, huvudvärk, tremor 12

13 - Psykiska sjukdomar. Vanliga: depression, emotionell labilitet, fientlighet, insomnia, nervositet Rapporter efter marknadsföring: onormalt uppförande, aggression, ilska, ångest, förvirring, hallucination, irritabilitet, psykotisk störning - Mag-tarmkanalens sjukdomar Vanliga: diarré, dyspepsi, illamående - Nutritionsrubbningar och ämnesomsättningssjukdomar Vanliga: anorexi - Sjukdomar i örat och labyrinten Vanliga: vertigo - Sjukdomar i ögat Vanliga: diplopi - Skador och förgiftningar Vanliga: skada förorsakad av olycka - Hudens och underhudens sjukdomar Vanliga: utslag - Sjukdomstillstånd i blodet och det lymfatiska systemet Rapporter efter marknadsföring: neutropeni, pancytopeni, trombocytopeni 4.9 Överdosering Symptom Somnolens, agitation och aggressivitet observerades vid överdosering med Keppra. Hantering av överdosering Efter en akut överdosering bör magen tömmas genom magsköljning eller genom induktion av kräkningar. Det finns ingen specifik antidot mot levetiracetam. Behandling av en överdos är symptomatisk och kan inkludera hemodialys. Den effektiva dialysutsöndringen är 60% för levetiracetam och 74% för den primära metaboliten. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: antiepileptika. ATC kod: N03AX14. Den aktiva substansen levetiracetam är ett pyrrolidon derivat (S-enantiomer av =-etyl-2-oxo-1- pyrrolidin acetamid), kemiskt obesläktad till existerande antiepileptiska aktiva substanser. Verkningsmekanism Levetiracetams verkningsmekanism är inte känd, men verkar inte vara relaterad till det aktuella läkemedlets mekanism. In vitro och in vivo försök tyder på att levetiracetam inte ändrar cellens basala egenskaper och normal neurotransmission. Farmakodynamiska effekter 13

14 Levetiracetam visar anfallsskydd i ett brett urval av djurmodeller av partiella och primärt generaliserade anfall utan att ha pro-konvulsiv effekt. Den primära metaboliten är inaktiv. Hos människahar en aktivitet i både partiella och generaliserade epileptiska tillstånd (epileptiform urladdning/fotoparoxysmal respons) bekräftat den breda prekliniska farmakologiska profilen. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Levetiracetam är en lättlöslig och permeabel förening. Den farmakokinetiska profilen är linjär med låg intra- och inter-individuell variabilitet. Det finns ingen modifikation i clearance efter upprepad administrering. Det finns inga tecken på någon relevant köns-, ras- eller dygnsvariabilitet. Den farmakokinetiska profilen är jämförbar mellan friska frivilliga försökspersoner och patienter med epilepsi. På grund av dess totala och linjära absorption kan plasma nivåer förutsägas från den orala dosen av levetiracetam uttryckt som mg/kg kroppsvikt. Därför behövs inte monitorering av plasma nivåer av levetiracetam. Absorption Levetiracetam absorberas snabbt efter peroral administrering. Peroral absolut biotillgänglighet är nära 100%. Maximal plasmakoncentration (C max ) nås 1,3 timmar efter intag. Steady-state nås två dagar efter administrering 2 gånger per dag. Maximal koncentration (C max ) är vanligtvis 31 och 43 g/ml efter 1000 mg som engångsdos resp mg två gånger per dag. Absorptionsgraden är oberoende av dos och ändras inte av föda. Distribution Det finns inga data beträffande vävnadsdistribution hos människa. Varken levetiracetam eller dess primära metabolit är signifikant bundet till plasmaproteiner (<10%). Levetiracetams distributionsvolym är ca. 0,5 till 0,7 l/kg, ett värde som ligger nära den totala kroppsvattenvolymen. Biotransformation Levetiracetam metaboliseras i låg omfattning hos människor. Den huvudsakliga metabola vägen (24% av dosen) är en enzymatisk hydrolys av acetamid-gruppen. Produktionen av den primära metaboliten, ucb L057, stöds inte av lever cytokrom P 450 isoformer. Hydrolys av acetamid-gruppen var mätbar i ett stort antal vävnader inklusive blodceller. Metaboliten ucb L057 är farmakologiskt inaktiv. Två mindre metaboliter identifierades också. En erhölls genom hydroxylering av pyrrolidonringen (1,6% av dosen) och den andra genom öppnandet av pyrrolidonringen (0,9% av dosen). Andra oidentifierbara komponenter stod för endast 0,6% av dosen. Ingen enantiomer interkonversion uppstår in vivo för levetiracetam eller dess primära metabolit. In vitro har levetiracetam och dess primära metabolit visat att de inte hämmar humana lever cytokrom P 450 isoformer (CYP 3A4, 2A6, 2C8/9/10, 2C19, 2D6, 2E1 och 1A2), glukoronyl transferas (UG1*6, UGT*1 och UGT[pl6.2]) och epoxihydroxylas aktiviteter. Vidare påverkar levetiracetam inte in vitro glukuronidering av valproatsyra. I odlade humana hepatocyter orsakade levetiracetam inte enzyminduktion. Därför är det inte troligt att Keppra interagerar med andra läkemedel eller vice versa. Elimination 14

15 Halveringstiden hos vuxna var 7 1 timmar och varierade varken med dos, administreringsväg eller upprepad dosering. Den genomsnittliga totala kroppseliminationen var 0,96 ml/min/kg. Den huvudsakliga utsöndringen var via urin, vilken i genomsnitt stod för 95% av dosen (ca 93% av dosen var utsöndrad inom 48 timmar). Utsöndring via faeces stod för endast 0,3% av dosen. Den ackumulerade urinutsöndringen av levetiracetam och dess primära metabolit stod för 66% respektive 24% av dosen under de första 48 timmarna. Renal utsöndring av levetiracetam och ucb L057 är 0,6 och 4,2 ml/min/kg vilket tyder på att levetiracetam utsöndras genom glomerulär filtration med efterföljande tubulär reabsorption och att den primära metaboliten också utsöndras genom aktiv tubulär sekretion tillsammans med glomerulär filtration. Levetiracetams eliminering är korrelerad till kreatininclearance. Äldre Hos äldre ökas halveringstiden med ca 40% (10 till 11 timmar). Detta relateras till försämrad njurfunktion hos denna grupp (se 4.2 Dosering). Barn (6 till 12 år) Efter administrering av en engångsdos (20 mg/kg) till barn med epilepsi var levetiracetams halveringstid 6 timmar. Apparent clearance var ca 30% högre än hos vuxna med epilepsi. Nedsatt njurfunktion Apparent clearance av både levetiracetam och dess primära metabolit är korrelerad till kreatininclearance. Därför rekommenderas justering av den dagliga dosen Keppra med hänsyn till kreatininclearance hos patienter med måttlig till kraftigt nedsatt njurfunktion (se 4.2 Dosering ) Hos anuriska patienter med njursjukdom i slutstadiet var halveringstiden ca 25 timmar under perioder mellan dialys respektive 3,1 timmar under dialys. Den fraktionala elimineringen av levetiracetam var 51% under en 4 timmars dialys. Nedsatt leverfunktion Hos personer med mild och måttlig nedsatt leverfunktion förekom ingen relevant ändring av levetiracetams clearance. Hos de flesta försökspersonerna med svårt nedsatt leverfunktion reducerades levetiracetams clearance med mer än 50% beroende på en samtidigt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2 Dosering ). 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Prekliniska data visade ingen speciell risk för människor baserat på gängse studier av farmakologisk säkerhet, genotoxicitet och carcinogenicitet. Även om man inte såg några tecken carcinogenicitet har den potentiella carcinogeniciteten inte helt utvärderats på grund av vissa brister i de utförda studierna. Biverkningar som inte observerats i kliniska studier, men som observerats hos råtta och i mindre utsträckning hos mus vid exponeringsnivåer liknande humana exponeringsnivåer och med möjlig relevans för klinisk användning var leverförändringar som indikerar en adapterande respons såsom ökad vikt och centrilobular hypertrofi, fettinfiltration och ökade leverenzymer i serum. I studier på reproduktiv toxicitet på råtta inducerade levetiracetam utvecklingstoxicitet (ökning i skelettändringar/mindre anomalier, retarderad tillväxt, ökad mortalitet av ungar) vid exponeringsnivåer liknande eller större än human exponering. 15

16 Hos kanin observerades fosterpåverkan (embryonisk död, ökade skelettanomalier och ökade missbildningar) vid förekomst av maternell toxicitet. Den systemiska exponeringen vid den observerade noll-effekt nivån på kanin var ungefär 4 till 5 gånger den humana exponeringen. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Kärna: majsstärkelse, povidon K30, talk, kolloidal vattenfri kiseldioxid, magnesiumstearat. Filmdragering Opadry O5-F-32867: hypromellos, makrogol 4000, titandioxid (E171), indigokarmin (E132), gul järnoxid (E172) 6.2 Blandbarhet Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 2 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 25 C. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Keppra 500 mg filmdragerade tabletter förpackas i aluminium/pvc blister placerade i en pappkartong innehållande 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 och 200 filmdragerade tabletter. Alla förpackningar finns kanske inte på marknaden. 6.6 Anvisningar för användning och hantering Inga särskilda anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING UCB S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgien 8. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL EU/1/00/146/006 EU/1/00/146/007 EU/1/00/146/008 EU/1/00/146/009 EU/1/00/146/010 EU/1/00/146/011 EU/1/00/146/012 EU/1/00/146/013 16

17 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 29 september DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 17

18 1. LÄKEMEDLETS NAMN Keppra 750 mg filmdragerade tabletter 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje filmdragerad tablett innehåller 750 mg levetiracetam. Beträffande hjälpämnen se LÄKEMEDELSFORM Filmdragerade tabletter Orange, avlånga med ucb 750 ingraverat på ena sidan. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Keppra är indicerat som tilläggsbehandling vid partiella anfall med eller utan sekundär generalisering hos patienter med epilepsi. 4.2 Dosering och administreringssätt De filmdragerade tabletterna måste intas peroralt och sväljas med tillräcklig mängd vätska och kan tas antingen med eller utan föda. Den dagliga dosen delas upp på två lika stora doser som ges två gånger per dag. Vuxna och ungdomar över 16 år Den initiala terapeutiska dosen är 500 mg två gånger dagligen. Denna dos kan insättas från första behandlingsdagen. Den dagliga dosen kan ökas upp till 1500 mg två gånger dagligen beroende på klinisk respons och tolerans. Dosjustering kan ske med ökningar och minskningar om 500 mg två gånger dagligen varannan till var fjärde vecka. Äldre (från 65 års ålder) Dosjustering rekommenderas till äldre patienter med nedsatt njurfunktion (se Patienter med nedsatt njurfunktion nedan). Barn Dokumentationen beträffande behandling med levetiracetam till barn och ungdomar under 16 år är otillräcklig. Patienter med nedsatt njurfunktion Den dagliga dosen måste justeras individuellt med hänsyn till njurfunktion. Se tabellen nedan och justera dosen enligt denna. För att använda denna doseringstabell måste patientens kreatininclearance (CLcr) ml/min uppskattas. CLcr ml/min kan värderas genom bestämning av serum kreatinin (mg/dl) genom att använda följande formel: 18

19 [140-ålder (år)] x vikt (kg) CLcr = (x 0,85 för kvinnor) 72 x serum kreatinin (mg/dl) Dosjustering för patienter med nedsatt njurfunktion Grupp Normal Lätt Måttlig Svår Patienter med njursjukdom i slutstadiet som genomgår dialys (1) Kreatininclearance (ml/min) > < 30 - Dos och frekvens 500 till 1500 mg två gånger per dag 500 till 1000 mg två gånger per dag 250 till 750 mg två gånger per dag 250 till 500 mg två gånger per dag 500 till 1000 mg en gång per dag (2) (1) En startdos om 750 mg rekommenderas första behandlingsdagen med levetiracetam. (2) Efter dialys rekommenderas en tilläggsdos om 250 till 500 mg. Patienter med nedsatt leverfunktion Det behövs ingen dosjustering hos patienter med mild till måttlig nedsatt leverfunktion. Hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion kan kreatininclearance underskatta njurinsufficiensen. Därför rekommenderas en 50%:ig reduktion av den dagliga dosen när kreatininclearance är <70 ml/min. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot levetiracetam eller andra pyrrolidonderivat eller mot något hjälpämne. 4.4 Varningar och försiktighetsmått I överensstämmelse med aktuell klinisk praxis rekommenderas att när behandling med Keppra ska avbrytas bör detta ske gradvis (t.ex. minskning med 500 mg två gånger dagligen varannan till var fjärde vecka). Det finns otillräckligt med data angående utsättning av andra antiepileptika, för att uppnå monoterapi med levetiracetam, när anfallskontroll har uppnåtts med levetiracetam i tilläggsbehandling. En ökning av anfallsfrekvensen med mer än 25% har rapporterats hos 14% respektive 26% av levetiracetam- respektive placebobehandlade patienter. Administrering av Keppra till patienter med nedsatt njurfunktion kan kräva dosjustering. Hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion rekommenderas utredning av njurfunktionen före fastställande av dosen (se 4.2 Dosering). 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Data från kliniska studier före marknadsföring indikerar att Keppra inte påverkar andra antiepileptikas serumkoncentrationer (fenytoin, karbamazepin, valproatsyra, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin och primidon) och att dessa antiepileptika inte påverkar Keppras farmakokinetik. Probenecid (500 mg fyra gånger dagligen), ett ämne som blockerar njurarnas tubulära sekretion har visats hämma renal utsöndring av primärmetaboliten men inte av levetiracetam. Koncentrationen av denna metabolit är emellertid låg. Det är troligt att andra läkemedel som utsöndras via aktiv tubulär sekretion också kan reducera renal utsöndring av metaboliten. Levetiracetams effekt på probenecid har inte studerats och levetiracetams effekt på andra aktivt utsöndrade läkemedel t.ex. NSAIDs, sulfonamider och metotrexat är okänd. 19

20 Levetiracetam 1000 mg dagligen påverkade inte farmakokinetiken hos perorala preventivmedel (etinyl-estradiol och levonorgestrel); endokrina parametrar (luteiniseringshormon och progesteron) ändrades inte. Levetiracetam 2000 mg dagligen påverkade inte farmakokinetiken hos digoxin och warfarin; protrombin tiden ändrades inte. Samtidig administrering med digoxin, perorala preventivmedel och warfarin påverkade inte levetiracetams farmakokinetik. Det finns inga data beträffande antacidas påverkan på levetiracetams absorption. Levetiracetams absorptionsgrad ändrades inte av föda, men absorptionshastigheten minskade något. Det finns inga data rörande interaktion mellan levetiracetam och alkohol. 4.6 Graviditet och amning Det finns inte tillräcklig data om användning av Keppra till gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktiv toxicitet (se punkt 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd. Keppra bör inte användas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt. Avbrytande av behandling med antiepileptika kan resultera i försämrad anfallskontroll, vilket är skadligt för modern och fostret. Data från försöksdjur visar att levetiracetam utsöndras i bröstmjölk. Det finns otillräckligt med data angående förekomst av levetiracetam i human bröstmjölk. Därför rekommenderas inte amning. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Då den individuella känsligheten för CNS-relaterade symptom kan vara olika, kan vissa patienter uppleva somnolens eller andra symptom i början av behandlingen eller efter dosökning. Därför rekommenderas försiktighet hos patienter vid aktiviteter som kräver skärpt uppmärksamhet, t.ex. framförande av fordon eller handhavande av maskinell utrustning. 4.8 Biverkningar Sammanlagda säkerhetsdata från kliniska studier visade att 46,4% och 42,2% av patienterna upplevde biverkningar i Keppra- respektive placebogrupperna och att 2,4% och 2,0% av patienterna upplevde allvarliga biverkningar i Keppra- respektive placebogrupperna. De oftast rapporterade biverkningarna var somnolens, asteni och yrsel. I den sammanlagda säkerhetsanalysen fanns inget klart dos-respons förhållande men incidensen och svårighetsgraden av biverkningar relaterade till det centrala nervsystemet minskade med tiden. Biverkningar som rapporterats från kliniska studier eller efter marknadsföring listas i följande tabell efter organklass och frekvens. För kliniska studier är frekvensen definierad på följande sätt: mycket vanliga: >10%; vanliga: > 1-10%; mindre vanliga: > 0,1-1%; sällsynta: 0,01-0,1%; mycket sällsynta: <0,01%, inklusive enstaka rapporter. Data efter marknadsföring är otillräcklig för att understödja en uppskattning av förekomsten i populationen som skall behandlas. - Allmänna symtom/fynd vid administrationsstället: Mycket vanliga: asteni - Sjukdomar i nervsystemet Mycket vanliga: somnolens Vanliga: amnesi, ataxi, kramp, yrsel, huvudvärk, tremor 20

21 - Psykiska sjukdomar. Vanliga: depression, emotionell labilitet, fientlighet, insomnia, nervositet Rapporter efter marknadsföring: onormalt uppförande, aggression, ilska, ångest, förvirring, hallucination, irritabilitet, psykotisk störning - Mag-tarmkanalens sjukdomar Vanliga: diarré, dyspepsi, illamående - Nutritionsrubbningar och ämnesomsättningssjukdomar Vanliga: anorexi - Sjukdomar i örat och labyrinten Vanliga: vertigo - Sjukdomar i ögat Vanliga: diplopi - Skador och förgiftningar Vanliga: skada förorsakad av olycka - Hudens och underhudens sjukdomar Vanliga: utslag - Sjukdomstillstånd i blodet och det lymfatiska systemet Rapporter efter marknadsföring: neutropeni, pancytopeni, trombocytopeni Färgämnet E110 kan orsaka allergiska reaktioner. 4.9 Överdosering Symptom Somnolens, agitation och aggressivitet observerades vid överdosering med Keppra. Hantering av överdosering Efter en akut överdosering bör magen tömmas genom magsköljning eller genom induktion av kräkningar. Det finns ingen specifik antidot mot levetiracetam. Behandling av en överdos är symptomatisk och kan inkludera hemodialys. Den effektiva dialysutsöndringen är 60% för levetiracetam och 74% för den primära metaboliten. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: antiepileptika. ATC kod: N03AX14. Den aktiva substansen levetiracetam är ett pyrrolidon derivat (S-enantiomer av =-etyl-2-oxo-1- pyrrolidin acetamid), kemiskt obesläktad till existerande antiepileptiska aktiva substanser. Verkningsmekanism Levetiracetams verkningsmekanism är inte känd, men verkar inte vara relaterad till det aktuella läkemedlets mekanism. In vitro och in vivo försök tyder på att levetiracetam inte ändrar cellens basala egenskaper och normal neurotransmission. 21

22 Farmakodynamiska effekter Levetiracetam visar anfallsskydd i ett brett urval av djurmodeller av partiella och primärt generaliserade anfall utan att ha pro-konvulsiv effekt. Den primära metaboliten är inaktiv. Hos människa har en aktivitet i både partiella och generaliserade epileptiska tillstånd (epileptiform urladdning/fotoparoxysmal respons) bekräftat den breda prekliniska farmakologiska profilen. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Levetiracetam är en lättlöslig och permeabel förening. Den farmakokinetiska profilen är linjär med låg intra- och inter-individuell variabilitet. Det finns ingen modifikation i clearance efter upprepad administrering. Det finns inga tecken på någon relevant köns-, ras- eller dygnsvariabilitet. Den farmakokinetiska profilen är jämförbar mellan friska frivilliga försökspersoner och patienter med epilepsi. På grund av dess totala och linjära absorption kan plasma nivåer förutsägas från den orala dosen av levetiracetam uttryckt som mg/kg kroppsvikt. Därför behövs inte monitorering av plasma nivåer av levetiracetam. Absorption Levetiracetam absorberas snabbt efter peroral administrering. Peroral absolut biotillgänglighet är nära 100%. Maximal plasmakoncentration (C max ) nås 1,3 timmar efter intag. Steady-state nås två dagar efter administrering 2 gånger per dag. Maximal koncentration (C max ) är vanligtvis 31 och 43 g/ml efter 1000 mg som engångsdos resp mg två gånger per dag. Absorptionsgraden är oberoende av dos och ändras inte av föda. Distribution Det finns inga data beträffande vävnadsdistribution hos människa. Varken levetiracetam eller dess primära metabolit är signifikant bundet till plasmaproteiner (<10%). Levetiracetams distributionsvolym är ca. 0,5 till 0,7 l/kg, ett värde som ligger nära den totala kroppsvattenvolymen. Biotransformation Levetiracetam metaboliseras i låg omfattning hos människor. Den huvudsakliga metabola vägen (24% av dosen) är en enzymatisk hydrolys av acetamid-gruppen. Produktionen av den primära metaboliten, ucb L057, stöds inte av lever cytokrom P 450 isoformer. Hydrolys av acetamid-gruppen var mätbar i ett stort antal vävnader inklusive blodceller. Metaboliten ucb L057 är farmakologiskt inaktiv. Två mindre metaboliter identifierades också. En erhölls genom hydroxylering av pyrrolidonringen (1,6% av dosen) och den andra genom öppnandet av pyrrolidonringen (0,9% av dosen). Andra oidentifierbara komponenter stod för endast 0,6% av dosen. Ingen enantiomer interkonversion uppstår in vivo för levetiracetam eller dess primära metabolit. In vitro har levetiracetam och dess primära metabolit visat att de inte hämmar humana lever cytokrom P 450 isoformer (CYP 3A4, 2A6, 2C8/9/10, 2C19, 2D6, 2E1 och 1A2), glukoronyl transferas (UGT1*6, UGT*1 och UGT[pl6.2]) och epoxihydroxylas aktiviteter. Vidare påverkar levetiracetam inte in vitro glukuronidering av valproatsyra. I odlade humana hepatocyter orsakade levetiracetm inte enzyminduktion. Därför är det inte troligt att Keppra interagerar med andra läkemedel eller vice versa. 22

23 Elimination Halveringstiden hos vuxna var 7 1 timmar och varierade varken med dos, administreringsväg eller upprepad dosering. Den genomsnittliga totala kroppseliminationen var 0,96 ml/min/kg. Den huvudsakliga utsöndringen var via urin, vilken i genomsnitt stod för 95% av dosen (ca 93% av dosen var utsöndrad inom 48 timmar). Utsöndring via faeces stod för endast 0,3% av dosen. Den ackumulerade urinutsöndringen av levetiracetam och dess primära metabolit stod för 66% respektive 24% av dosen under de första 48 timmarna. Renal utsöndring av levetiracetam och ucb L057 är 0,6 och 4,2 ml/min/kg vilket tyder på att levetiracetam utsöndras genom glomerulär filtration med efterföljande tubulär reabsorption och att den primära metaboliten också utsöndras genom aktiv tubulär sekretion tillsammans med glomerulär filtration. Levetiracetams eliminering är korrelerad till kreatininclearance. Äldre Hos äldre ökas halveringstiden med ca 40% (10 till 11 timmar). Detta relateras till försämrad njurfunktion hos denna grupp (se 4.2 Dosering). Barn (6 till 12 år) Efter administrering av en engångsdos (20 mg/kg) till barn med epilepsi var levetiracetams halveringstid 6 timmar. Apparent clearance var ca 30% högre än hos vuxna med epilepsi. Nedsatt njurfunktion Apparent clearance av både levetiracetam och dess primära metabolit är korrelerad till kreatininclearance. Därför rekommenderas justering av den dagliga dosen Keppra med hänsyn till kreatininclearance hos patienter med måttlig till kraftigt nedsatt njurfunktion (se 4.2 Dosering ) Hos anuriska patienter med njursjukdom i slutstadiet var halveringstiden ca 25 timmar under perioder mellan dialys respektive 3,1 timmar under dialys. Den fraktionala elimineringen av levetiracetam var 51% under en 4 timmars dialys. Nedsatt leverfunktion Hos personer med mild och måttlig nedsatt leverfunktion förekom ingen relevant ändring av levetiracetams clearance. Hos de flesta försökspersonerna med svårt nedsatt leverfunktion reducerades levetiracetams clearance med mer än 50% beroende på en samtidigt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2 Dosering ). 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Prekliniska data visade ingen speciell risk för människor baserat på gängse studier av farmakologisk säkerhet, genotoxicitet och carcinogenicitet. Även om man inte såg några tecken på carcinogenicitet har den potentiella carcinogeniciteten inte helt utvärderats på grund av vissa brister i de utförda studierna. Biverkningar som inte observerats i kliniska studier, men som observerats hos råtta och i mindre utsträckning hos mus vid exponeringsnivåer liknande humana exponeringsnivåer och med möjlig relevans för klinisk användning var leverförändringar som indikerar en adapterande respons såsom ökad vikt och centrilobular hypertrofi, fettinfiltration och ökade leverenzymer i serum. 23

24 I studier på reproduktiv toxicitet på råtta inducerade levetiracetam utvecklingstoxicitet (ökning i skelettändringar/mindre anomalier, retarderad tillväxt, ökad mortalitet av ungar) vid exponeringsnivåer liknande eller större än human exponering. Hos kanin observerades fosterpåverkan (embryonisk död, ökade skelettanomalier och ökade missbildningar) vid förekomst av maternell toxicitet. Den systemiska exponeringen vid den observerade noll-effekt nivån på kanin var ungefär 4 till 5 gånger den humana exponeringen. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Kärna: majsstärkelse, povidon K30, talk, kolloidal vattenfri kiseldioxid, magnesiumstearat. Filmdragering Opadry OY-S-33016: hypromellos, makrogol 4000, titandioxid (E171), indigokarmin (E132), röd järnoxid (E172), para-orange (E110) 6.2 Blandbarhet Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 2 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 25 C. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Keppra 750 mg filmdragerade tabletter förpackas i aluminium/pvc blister placerade i en pappkartong innehållande 20, 30, 50, 60, 80 och 100 filmdragerade tabletter. Alla förpackningar finns kanske inte på marknaden. 6.6 Anvisningar för användning och hantering Inga särskilda anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING UCB S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgien 8. NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL EU/1/00/146/014 EU/1/00/146/015 EU/1/00/146/016 EU/1/00/146/017 EU/1/00/146/018 EU/1/00/146/ DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 24