2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En tablett à 40 mg innehåller: Citalopramhydrobromid motsvarande citalopram 40 mg.

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1 LÄKEMEDLETS NAMN Citalopram Orifarm 10 mg filmdragerade tabletter. Citalopram Orifarm 20 mg filmdragerade tabletter. Citalopram Orifarm 30 mg filmdragerade tabletter. Citalopram Orifarm 40 mg filmdragerade tabletter. 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En tablett à 10 mg innehåller: Citalopramhydrobromid motsvarande citalopram 10 mg. En tablett à 20 mg innehåller: Citalopramhydrobromid motsvarande citalopram 20 mg. En tablett à 30 mg innehåller: Citalopramhydrobromid motsvarande citalopram 30 mg. En tablett à 40 mg innehåller: Citalopramhydrobromid motsvarande citalopram 40 mg. Hjälpämnen med känd effekt: Laktosmonohydrat 13 mg, 27 mg, 40 mg resp. 53 mg. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Filmdragerad tablett. 10 mg: vit, rund, platt filmdragerad tablett med avfasade kanter. 20 mg: vit, oval, bikonvex filmdragerad tablett med skåra på ena sidan. 30 mg: vit, oval, bikonvex filmdragerad tablett med skåra på ena sidan. 40 mg: vit, oval, bikonvex filmdragerad tablett med skåra på ena sidan. 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Egentlig depression med melankoli. Djupa eller långvariga egentliga depressioner utan melankoli. Paniksyndrom med eller utan agorafobi. Tvångssyndrom. Profylax mot återfall eller nya episoder med depression. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Pediatrisk population: Citalopram rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år (se avsnitt 4.4). Vuxna: Depression Citalopram bör administreras som en peroral singeldos på 20 mg dagligen. Dosen kan ökas till maximalt 40 mg dagligen beroende på patientens individuella svar. Paniksyndrom

2 En peroral singeldos på 10 mg rekommenderas under första veckan, innan dosen ökas till 20 mg dagligen. Dosen kan ökas till maximalt 40 mg dagligen beroende på patientens individuella svar. Behandlingen är långvarig. Effekt har visats vid underhållsbehandling i upp till ett år. Tvångssyndrom En startdos på 20 mg dagligen rekommenderas. Dosen kan ökas till maximalt 40 mg dagligen beroende på patientens individuella svar. Effekten vid tvångssyndrom ses efter 2-4 veckor och ytterligare förbättring ses under fortsatt behandling. Profylax Vid profylax är behandlingstiden individuell, ofta årslång. När behandlingen avslutas skall utsättning ske under noggrann kontroll med tanke på recidivrisk. Äldre patienter (>65 år) För äldre patienter bör dosen sänkas till hälften av den rekommenderade dosen, dvs mg dagligen. Den rekommenderade maximala dosen för äldre är 20 mg dagligen. Nedsatt njurfunktion: Patienter med nedsatt njurfunktion skall ordineras doser i den nedre delen av rekommenderat dosintervall. Nedsatt leverfunktion: För patienter med milt till måttligt nedsatt leverfunktion rekommenderas en startdos på 10 mg dagligen under de första två veckorna av behandling. Dosen kan ökas till maximalt 20 mg dagligen beroende på patientens individuella svar. Försiktighet och särskilt noggrann dostitrering bör iakttas för patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Långsamma CYP2C19-metaboliserare För patienter som visat sig vara långsamma metaboliserare med avseende på CYP2C19 rekommenderas en startdos på 10 mg dagligen under de första två veckorna av behandling. Dosen kan ökas till maximalt 20 mg dagligen beroende på patientens individuella svar, (se avsnitt 5.2). Behandlingstid: Den antidepressiva effekten kan i regel först bedömas efter 2-3 veckors behandling. Eventuell dosökning bör ske med 2-3 veckors intervall. Behandlingen bör pågå under minst tre, vanligen sex månader efter förbättring. Om en förbättring ej inträtt en månad efter individuell dosering bör specialist konsulteras. Utsättningssymtom vid avbrytande av behandling: Hastigt avbrytande av behandling bör undvikas. Då behandling med Citalopram Orifarm skall upphöra bör dosen minskas gradvis över en period av minst en till två veckor för att minska risken för utsättningssymtom (se avsnitt 4.4 och 4.8). Om oacceptabla symtom uppstår efter en dosminskning eller i samband med behandlingens avslutande kan en återgång till den tidigare använda dosen övervägas. Därefter kan dosen åter minskas, i en mer gradvis takt. Administreringssätt Citalopram Orifarm ska administreras som en enkel oral dos, antingen på morgonen eller på kvällen. Tabletterna kan tas med eller utan mat, men ska tas med vätska.

3 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Samtidig behandling med MAO-hämmare. Vissa patienter har uppvisat karaktäristika liknande serotonergt syndrom, se avsnitt 4.4. Citalopram ska inte ges till patienter som får monoaminoxidashämmare (s.k MAO-hämmare), däribland selegilin, i dagliga doser som överstiger 10 mg. Citalopram ska inte ges inom fjorton dagar efter avslutad behandling med en irreversibel MAO-hämmare, eller inom den tidsperiod som anges i förskrivarinformationen för aktuell reversibel MAO-hämmare (RIMA, Reversibel Inhibitor of MAO-A). 7 dagar bör förflyta innan patienter som har behandlats med citalopram överförs till en MAO-hämmare (se avsnitt 4.5). Samtidig behandling med linezolid är kontraindicerat om inte möjlighet till nära övervakning föreligger och blodtrycket kontrolleras (se avsnitt 4.5). Samtidig användning av pimozid (se avsnitt 4.5). Citalopram är kontraindicerat för patienter med känd förlängning av QT-intervallet eller medfött långt QT-syndrom. Citalopram är kontraindicerat tillsammans med läkemedel som förlänger QT-intervallet (se avsnitt 4.5). 4.4 Varningar och försiktighet Behandling av äldre patienter och patienter med nedsatt njur- och leverfunktion, se avsnitt 4.2. Pediatrisk population Citalopram Orifarm skall inte användas vid behandling av barn och ungdomar under 18 år. I kliniska studier förekom självmordsrelaterat beteende (självmordsförsök och självmordstankar) och fientlighet (främst aggression, trots och ilska) mer frekvent hos barn och ungdomar som behandlades med antidepressiva läkemedel än hos dem som behandlades med placebo. Om man på grundval av kliniska behov ändå beslutar att behandla en patient under 18 år, skall patienten noggrant övervakas med avseende på eventuella självmordssymtom. Dessutom saknas uppgifter om säkerhet på lång sikt hos barn och ungdomar beträffande tillväxt och mognad samt kognitiv och beteendemässig utveckling. Vissa patienter med panikångest kan uppleva ökade ångestsymtom i början av behandlingen med antidepressiva. Denna paradoxala reaktion avtar vanligen inom två veckor vid fortsatt behandling. Låg startdos rekommenderas för att minska risken för en ångestökande effekt (se avsnitt 4.2). Hyponatremi Hyponatremi, sannolikt orsakad av för hög insöndring av antidiuretiskt hormon (SIADH), har rapporterats som en sällsynt biverkan vid användning av SSRI-preparat och är vanligtvis reversibelt om behandlingen avbryts. Äldre kvinnliga patienter förefaller löpa en särskilt hög risk.

4 Självmord/självmordstankar eller klinisk försämring Depression är associerat med en ökad risk för uppkomst av självmordstankar, självskador och självmord (suicidalitet). Denna risk kvarstår till dess att en betydlig förbättring har uppnåtts. Eftersom det är möjligt att förbättring inte sker i början av behandlingen (de första veckorna eller längre) bör patienten övervakas noga tills en förbättring sker. Allmän klinisk erfarenhet visar att risken för självmord kan öka under tillfrisknandets tidiga stadier. Andra psykiska tillstånd för vilka Citalopram Orifarm förskrivs kan också vara associerade med ökad risk för suicidalt beteende. Dessa tillstånd kan dessutom vara komorbida med egentlig depression. De försiktighetsmått som iakttas vid behandling av patienter med egentlig depression bör därför också iakttas vid behandling av patienter med andra psykiatriska sjukdomar. Det är känt att patienter som tidigare uppvisat suicidalitet eller patienter med påtagliga självmordstankar innan behandlingen påbörjas har en ökad risk för självmordstankar eller självmordsförsök och bör observeras noga under behandlingen. En meta-analys baserad på placebo-kontrollerade kliniska studier av antidepressiva läkemedel hos vuxna patienter med psykiatriska sjukdomar påvisade en ökad risk för suicidalt beteende under behandling med antidepressiva läkemedel jämfört med placebo hos patienter yngre än 25 år. Patienter som behandlas med antidepressiva läkemedel, och speciellt sådana som har en hög risk för suicidalt beteende, skall följas noga i de tidiga faserna av behandlingen och vid dosförändringar. Patienter (och vårdgivare) bör uppmanas att vara observanta på tecken till klinisk försämring, suicidalt beteende, självmordstankar eller andra beteendeförändringar och att omgående kontakta läkare om sådana tecken uppkommer. Akatisi/ psykomotorisk rastlöshet Behandling med SSRIs/SNRIs har associerats med utveckling av akatisi som kännetecknas av en subjektivt obehaglig eller besvärande rastlöshet och behov av att röra sig som ofta följs av en oförmåga att sitta eller stå stilla. Risken att detta inträffar är störst under de första veckorna av behandlingen. För patienter som utvecklar dessa symtom kan dosökning vara skadlig. Mani: Hos patienter med manodepressiv sjukdom kan en förskjutning ske mot en manisk fas. Citalopram Orifarm skall sättas ut vid maniska symptom och adekvat behandling initieras. Kramper Det finns en potentiell risk för krampanfall vid behandling med antidepressiva läkemedel. Behandling med citalopram bör avbrytas hos alla patienter som utvecklar krampanfall. Citalopram bör undvikas vid behandling av patienter med instabil epilepsi. Patienter med kontrollerad epilepsi bör övervakas noga. Behandling med citalopram bör avbrytas om krampanfallen ökar i frekvens. Diabetes Hos patienter med diabetes kan behandling med ett SSRI-preparat påverka den glykemiska kontrollen. Det kan vara nödvändigt att ändra dosen insulin och/eller dosen orala hypoglykemiska läkemedel. Serotonergt syndrom

5 Sällsynta fall av serotonergt syndrom har rapporterats hos patienter som behandlats med SSRI-preparat. En kombination av symtom som agitation, tremor, myoklonus och hypertermi kan tyda på utveckling av detta tillstånd. Behandling med citalopram ska omedelbart avbrytas och symtomatisk behandling inledas. Serotonerga läkemedel Citalopram bör inte användas samtidigt med läkemedel med serotonerg effekt som sumatriptan eller andra triptaner, tramadol, oxitriptan eller tryptofan. Blödning Det har förekommit rapporter om förlängd blödningstid och/eller onormala blödningar som ekkymoser, gynekologiska blödningar, gastrointestinala blödningar och andra blödningar i hud och slemhinnor vid behandling med SSRI-preparat (se avsnitt 4.8). Försiktighet rekommenderas hos patienter som tar SSRI-preparat, särskilt vid samtidig användning av substanser som är kända för att påverka trombocytfunktionen eller blödningsbenägenheten. Försiktighet bör även iakttas hos patienter med känd blödningsbenägenhet (se avsnitt 4.5). ECT (elektrokonvulsiv behandling) Försiktighet rekommenderas vid samtidig behandling med SSRI-preparat och ECT eftersom den kliniska erfarenheten är begränsad. Reversibla, selektiva MAO-A-hämmare Kombinationen av citalopram och MAO-A-hämmare rekommenderas generellt inte på grund av risken för uppkomst av serotonergt syndrom (se avsnitt 4.5). Johannesört Biverkningar kan vara vanligare vid samtidig användning av citalopram och örtpreparat som innehåller johannesört (Hypericum perforatum). Därför bör inte citalopram och preparat innehållande johannesört tas samtidigt (se avsnitt 4.5). Utsättningssymtom vid avbrytande av behandling med SSRI-preparat Utsättningssymtom vid avbruten behandling är vanligt förekommande, särskilt om utsättandet sker abrupt (se avsnitt 4.8). I en återfallsförebyggande klinisk prövning med citalopram förekom biverkningar i samband med behandlingens avbrytande hos 40 % av patienter som behandlades aktivt jämfört med 20 % av de patienter som fortsatte behandlingen med citalopram Risken för utsättningssymtom kan vara beroende av flera faktorer, inklusive behandlingens längd och dosering samt hastigheten med vilken dosen reduceras. Yrsel, känselstörningar (inklusive parestesier), sömnstörningar (inklusive insomnnia och intensiva drömmar), agitation eller ångest, illamående och/eller kräkningar, tremor, konfusion, svettningar, huvudvärk, diarré, palpitationer, emotionell instabilitet, irritabilitet samt synstörningar är de reaktioner som rapporterats oftast. Vanligtvis är dessa symtom milda till måttliga, men kan hos vissa patienter vara svåra. De uppträder vanligtvis under de första dagarna efter avbrytande av behandling, men sådana symtom har i mycket sällsynta fall rapporterats hos patienter som av misstag missat en dos. I allmänhet är dessa symtom övergående och upphör vanligtvis inom 2 veckor, även om de hos vissa individer kan vara långvariga (2-3 månader eller mer).

6 Vid utsättning av behandling med citalopram är det därför rekommenderat att gradvis trappa ned dosen under en period på flera veckor eller månader beroende på patientens behov (se "Utsättningssymtom som setts vid avbruten behandling med citalopram", avsnitt 4.2). Psykos Behandling av psykotiska patienter med depressiva perioder kan forvärra de psykotiska symtomen. Förlängning av QT-intervallet Citalopram har visat sig orsaka en dosberoende förlängning av QT-intervallet. Fall av QTintervallförlängning och ventrikulär arytmi inklusive Torsade de Pointes har rapporterats efter att citalopram godkänts för försäljning. Detta gäller främst hos kvinnliga patienter, med hypokalemi, eller med befintlig QT-förlängning eller andra hjärtsjukdomar (se avsnitt 4.3, 4.5, 4.8, 4.9 och 5.1). Försiktighet skall iakttas för patienter med signifikant bradykardi; eller för patienter med nyligen inträffad hjärtinfarkt eller obehandlad hjärtsvikt. Elektrolytrubbningar såsom hypokalemi och hypomagnesemi ökar risken för maligna arytmier och bör åtgärdas innan behandling med citalopram påbörjas. Innan behandling påbörjas hos patienter med stabil hjärtsjukdom bör ett EKG övervägas. Om tecken på hjärtarytmi uppkommer under behandling med citalopram, bör behandlingen avbrytas och ett EKG utföras. Trångvinkelglaukom SSRI inklusive citalopram kan ha en effekt på pupillstorlek som resulterar i mydriasis. Den mydriatiska effekten har förmågan att minska ögonvinkeln som resulterar i ökat intraokulärt tryck och trångvinkelglaukom, speciellt hos predisponerade patienter. Citalopram bör därför användas med försiktighet hos patienter som har trångvinkelglaukom eller tidigare anamnes på glaukom. Hjälpämnen Citalopram Orifarm innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Farmakodynamiska interaktioner På den farmakodynamiska nivån har fall av serotonerga syndrom med citalopram och moklobemid samt buspiron rapporterats. Kontraindicerade kombinationer Förlängning av QT-intervallet Farmakokinetiska och farmakodynamiska studier mellan citalopram och andra läkemedel som förlänger QT-intervallet har inte utförts. En additiv effekt av citalopram och dessa läkemedel kan inte uteslutas. Därför är samtidig administrering av citalopram med andra läkemedel som

7 förlänger QT-intervallet, såsom klass IA och III antiarytmika, antipsykotika (t.ex. fentiazinderivat, pimozid, haloperidol), tricykliska antidepressiva, vissa antimikrobiella substanser (t.ex. sparfloxacin, moxifloxacin, erythromycin IV, pentamidin, läkemedel mot malaria särskilt halofantrin), vissa antihistaminer (astemizol, mizolastin) etc, kontraindicerat. Monoaminoxidashämmare Samtidig användning av citalopram och MAO-hämmare kan ge allvarliga biverkningar inklusive serotonergt syndrom (se avsnitt 4.3). Fall av allvarliga och i några fall dödliga reaktioner, har rapporterats hos patienter som tagit ett SSRI-preparat i kombination med en monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare), inklusive den irreversibla MAO-hämmaren selegilin och de reversibla MAO-hämmarna linezolid och moklobemid och hos patienter som nyligen har avslutat en SSRI-behandling och påbörjat en behandling med en MAO-hämmare. Vissa patienter har uppvisat karaktäristika liknande serotonergt syndrom. Symtom på interaktion mellan aktivt ämne och en MAO-hämmare inkluderar: agitation, tremor, myoklonus och hypertermi. Pimozid Samtidig behandling med 2 mg singeldos pimozid hos försökspersoner behandlade med racemiskt citalopram 40 mg per dag i 11 dagar, orsakade en ökning av AUC och C max för pimozid, men resultatet var inte konsekvent genom hela studien. Samtidig administrering av pimozid och citalopram resulterade i en förlängning av QTc-intervall med i genomsnitt cirka 10 millisekunder. På grund av att interaktionen noterades vid en låg dos pimozid är samtidig administrering av citalopram och pimozid kontraindicerat. Kombinationer som kräver försiktighet vid användning Selegilin (selektiv MAO-B-hämmare) En farmakokinetisk/farmakodynamisk interaktionsstudie med samtidig administrering av citalopram (20 mg per dag) och selegilin (10 mg per dag) (en selektiv MAO-B hämmare) visade inga kliniskt relevanta interaktioner. Samtidig användning av citalopram och selegilin (i doser över 10 mg per dag) rekommenderas inte (se avsnitt 4.3). Serotonerga läkemedel Litium och tryptofan Inga farmakodynamiska interaktioner har observerats i kliniska studier där citalopram har administrerats samtidigt med litium. Det har dock förekommit rapporter om förstärkta effekter då SSRI-preparat har administrerats samtidigt med litium eller tryptofan. Därför ska samtidig användning av citalopram med dessa läkemedel ske med försiktighet. Rutinmässiga kontroller av litiumnivåer bör fortsätta som vanligt. Samtidig administrering av läkemedel med serotonerg effekt (t.ex. tramadol, sumatriptan) kan leda till att 5-HT-associerade effekter förstärks. Samtidig användning av citalopram och 5-HT-agonister som sumatriptan och andra triptaner rekommenderas inte förrän mer information finns tillgänglig (se avsnitt 4.4). Johannesört Dynamiska interaktioner mellan SSRI-preparat och naturläkemedlet Johannesört (Hypericum perforatum) kan förekomma vilket kan leda till fler biverkningar (se avsnitt 4.4). Farmakokinetiska interaktioner har inte studerats.

8 Blödning Försiktighet rekommenderas hos patienter som samtidigt behandlas med antikoagulantia, läkemedel som påverkar trombocytfunktionen som icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), acetylsalicylsyra, dipyridamol och tiklopidin eller andra läkemedel (t.ex. atypiska antipsykotika, fenotiaziner, tricykliska antidepressiva) som kan öka risken för blödning (se avsnitt 4.4). ECT (elektrokonvulsiv behandling) Det finns inga kliniska studier som fastställt risk eller nytta av kombinerad behandling med elektrokonvulsiv behandling (ECT) och citalopram (se avsnitt 4.4). Alkohol Inga farmakodynamiska eller farmakokinetiska interaktioner har påvisats mellan citalopram och alkohol. Kombinationen citalopram och alkohol rekommenderas dock inte. Läkemedel som inducerar hypokalemi/hypomagnesemi Försiktighet rekommenderas vid samtidig användning av läkemedel som orsakar hypokalemi/hypomagnesemi då dessa tillstånd ökar risken för maligna arytmier (se avsnitt 4.4). Läkemedel som sänker kramptröskeln SSRI-preparat kan sänka kramptröskeln. Försiktighet rekommenderas vid samtidig användning med andra läkemedel som kan sänka kramptröskeln (t.ex. antidepressiva (tricykliska, SSRI-preparat), neuroleptika (fenotiaziner, tioxantener och butyrofenoner), meflokin, bupropion och tramadol). Desipramin, imipramin I en farmakokinetisk studie sågs ingen effekt på vare sig citalopram- eller imipraminnivåer, trots att desipraminnivån, imipramins primära metabolit, var förhöjd. När desipramin kombinerades med citalopram har förhöjda plasmanivåer av desipramin observerats. En reduktion av dosen desipramin kan vara nödvändig. Neuroleptika Erfarenheten av samtidig behandling med citalopram och neuroleptika har inte påvisat några kliniskt relevanta interaktioner. Liksom för andra SSRI kan dock farmakodynamiska interaktioner inte uteslutas. Farmakokinetiska interaktioner Biotransformation av citalopram till demetylcitalopram medieras av isoenzymerna CYP2C19 (cirka 38 %), CYP3A4 (cirka 31 %) och CYP2D6 (cirka 31 %) i cytokrom P450 systemet. Det faktum att citalopram metaboliseras av mer än ett CYP gör att en inhibering av dess biotransformation är mindre sannolik då inhibering av ett enzym kan kompenseras av ett annat. Därför är det en mycket liten sannolikhet för att samtidig administrering av citalopram och andra läkemedel, i klinisk praxis, ska generera farmakokinetiska interaktioner. Föda Det finns inga rapporter om att citaloprams absorption eller andra farmakokinetiska egenskaper ska påverkas av födointag.

9 Påverkan av andra läkemedel på farmakokinetiken för citalopram Samtidig administrering av ketokonazol (en potent CYP3A4-hämmare) påverkade inte citaloprams farmakokinetik. En farmakokinetisk interaktionsstudie av litium och citalopram påvisade inga farmakokinetiska interaktioner (se ovan). Cimetidin Cimetidin, känd enzym-hämmare, orsakade en mindre ökning av medelvärdet för steady statenivåerna för citalopram. Försiktighet skall vidtas när citalopram administreras i kombination med cimetidin. Samtidig administrering av escitalopram (den aktiva enantiomeren av citalopram) och omeprazol 30 mg en gång dagligen (en CYP2C19 hämmare) resulterade i en måttlig (ca 50%) ökning av plasmakoncentrationer av escitalopram. Därför bör försiktighet iakttas vid samtidig användning med CYP2C19 hämmare (t.ex. omeprazol, esomeprazol, fluvoxamin, lansoprazol, tiklopidin) eller cimetidin. En dosjustering kan vara nödvändig. Metoprolol Escitalopram (den aktiva enantiomeren av citalopram) är en hämmare av enzymet CYP2D6. Försiktighet rekommenderas när citalopram administreras samtidigt med läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via detta enzym och som har ett snävt terapeutiskt index, t.ex. flekainid, propafenon och metoprolol (vid hjärtsvikt), eller vissa CNS-verksamma läkemedel som huvudsakligen metaboliseras av CYP2D6, t.ex. antidepressiva som desipramin, klomipramin och nortryptylin eller antipsykotika som risperidon, tioridazin och haloperidol. Dosändring kan vara berättigad. Samtidig administrering med metoprolol resulterade i en tvåfaldig ökning av metoprolols plasmanivåer men medförde ingen statistiskt signifikant ökning av metoprolols effekter på blodtryck och hjärtrytm. Påverkan av citalopram på andra läkemedel En farmakokinetisk/farmakodynamisk interaktionsstudie på friska frivilliga försökspersoner, med samtidig administrering av citalopram och metoprolol (ett CYP2D6-substrat) visade en tvåfaldig ökning av koncentrationen metoprolol men ingen statistiskt signifikant ökning av metoprolols effekter på blodtryck och hjärtrytm. Citalopram och demetylcitalopram är obetydliga hämmare av CYP2C9, CYP2E1 och CYP3A4, samt enbart svaga hämmare av CYP1A2, CYP2C19 och CYP2D6 jämfört med andra SSRIpreparat vilka har fastställts som signifikanta hämmare. Levomepromazin, digoxin, karbamazepin Ingen eller endast en mycket liten förändring utan klinisk betydelse observerades, då citalopram gavs tillsammans med CYP1A2-substrat (klozapin and teofyllin), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (imipramin och mefenytoin), CYP2D6 (spartein, imipramin, amitriptylin, risperidon) och CYP3A4 (warfarin, karbamazepin (och dess metabolit karbamazepinepoxid) och triazolam). Ingen farmakokinetisk interaktion observerades mellan citalopram och levomepromazin eller digoxin (vilket indikerar att citalopram vare sig inducerar eller inhiberar P-glykoprotein). 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet

10 Publicerade data från gravida kvinnor (mer än 2500 exponerade fall) indikerar inte någon risk för missbildande feto/neonatal toxicitet. Citalopram ska dock inte användas under graviditet om det inte anses absolut nödvändigt och endast efter noggrann risk/nytta-bedömning. Nyfödda ska observeras om modern använt citalopram sent under graviditet, särskilt i tredje trimestern. Hastig utsättning av behandlingen ska undvikas under graviditet. Följande symtom kan förekomma hos nyfödda barn efter att modern använt SSRI/SNRIpreparat sent under graviditet: andningssvårigheter, cyanos, apné, kramper, temperaturinstabilitet, matningssvårigheter, kräkningar, hypoglykemi, hypertonus, hypotonus, hyperreflexi, tremor, darrningar, irritabilitet, letargi, ihållande gråt, somnolens och sömnsvårigheter. Dessa symtom kan bero antingen på serotonerga effekter eller på utsättningssymtom. I en majoritet av fallen debuterar dessa komplikationer omedelbart eller inom 24 timmar efter partus. Epidemiologiska data tyder på att användning av SSRI vid graviditet, särskilt i slutet av graviditeten, kan öka risken för persistent pulmonell hypertension hos den nyfödde (PPHN). Den observerade risken var ungefär 5 fall per tusen graviditeter. Hos de som inte använder SSRI förekommer 1 till 2 fall PPHN per tusen graviditeter. Amning Citalopram utsöndras i bröstmjölk. Det beräknas att det ammande barnet får cirka 5 % av moderns dagliga dos justerad för vikt (i mg/kg). Inga eller enbart mindre händelser har rapporterats hos spädbarn. Den tillgängliga informationen är dock otillräcklig för att bedöma risken för barnet. Försiktighet rekommenderas. Fertilitet Data från djurstudier har visat att citalopram kan påverka kvaliteten på sperma (se avsnitt 5.3) Fall från humanstudier med några SSRI preparat har visat att en påverkan på spermakvaliteten är reversibel. Man har hittills inte sett någon påverkan på fertilitet hos människa. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Citalopram har mindre eller måttliga effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Psykoaktiva läkemedel kan försämra omdöme och reaktionsförmåga vid akutsituationer. Patienterna bör informeras om dessa effekter samt varnas om att förmågan att köra bil eller använda maskiner kan påverkas. 4.8 Biverkningar Biverkningar med citalopram är vanligen lindriga och övergående. De uppstår oftast under den första eller andra veckan av behandlingen och brukar avta efter hand. Följande symtom uppvisade ett dos-responssamband: Ökad svettning, torr mun, insomnia, somnolens, diarré, illamående och trötthet. Tabellen visar biverkningar (i procent) associerade med SSRI-preparat och/eller citalopram somsetts antingen hos 1 % av patienterna i dubbelblinda placebokontrollerade studier eller via

11 spontanrapportering efter marknadsintroduktion. Frekvensen definieras som: mycket vanliga ( 1/10), vanliga ( 1/100, <1/10), mindre vanliga ( 1/1 000, <1/100), sällsynta ( 1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). MedDRA klassificering av organsystem FREKVENS REKOMMENDERAD TERM Blodet och lymfsystemet Trombocytopeni Immunsystemet Överkänslighet, anafylaktisk reaktion Endokrina systemet Inadekvat insöndring av ADH Metabolism och nutrition Psykiska störningar Centrala och perifera nervsystemet Ögon Vanliga Mindre vanliga Sällsynta Vanliga Mindre vanliga Mycket vanliga Vanliga Mindre vanliga Sällsynta Mindre vanliga Minskad aptit, viktminskning Ökad aptit, viktökning Hyponatremi Hypokalemi Agitation, sänkt libido, ångest, nervositet, förvirring, avvikande orgasm (kvinnor), avvikande drömmar Aggression, depersonalisation, hallucination, mani Panikångest, bruxism, rastlöshet, självmordstankar, suicidalt beteende 1 Somnolens, insomnia, huvudvärk Tremor, parestesi, yrsel, uppmärksamhetsstörning Synkope Grand mal konvulsioner, dyskinesi, smakförändringar Kramper, serotonergt syndrom, extrapyramidala störningar, akatisi, rörelsestörning Mydriasis Synstörningar Öron och balansorgan Vanliga Tinnitus Hjärtat Blodkärl Andningsvägar, bröstkorg och Mindre vanliga Sällsynta Vanliga Bradykardi, takykardi QT-förlängning, Ventrikulär arytmi inklusive Torsade de Pointes Blödning Ortostatisk hypotoni Gäspning

12 mediastinum Epistaxis Magtarmkanalen Lever och gallvägar Hud och subkutan vävnad Mycket vanliga Vanliga Sällsynta Mycket vanliga Vanliga Mindre vanliga Torr mun, Illamående Diarré kräkningar, Förstoppning Gastrointestinal blödning (inklusive rektal blödning) Hepatit Onormala leverfunktionstester Ökad svettning Klåda Urtikaria, alopeci, utslag, purpura, ljuskänslighetsreaktioner Ekkymos, angioödem Muskuloskeletala systemet och bindväv Vanliga Myalgi, artralgi Njurar och urinvägar Mindre vanliga Urinretention Reproduktionsorgan och bröstkörtel Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Vanliga Mindre vanliga Vanliga Mindre vanliga Sällsynta Impotens, ejakulationsrubbning, oförmåga att få ejakulation Kvinnlig: Menorragi Kvinnlig: Metrorragi Manlig: Priapism, galaktorré Trötthet Ödem Pyrexi Antal patienter: Citalopram / placebo = 1346 / Fall av självmordstankar och suicidalt beteende har rapporterats under behandling med citalopram eller direkt efter avslutad behandling (se avsnitt 4.4). Utsättningssymtom som ses vid avbrytande av behandling med SSRI-preparat Avbruten citaloprambehandling (särskilt när det sker abrupt) medför ofta utsättningssymtom. Yrsel, sensoriska störningar (inklusive parestesier), sömnstörningar (inklusive insomnnia och intensiva drömmar), agitation eller ångest, illamående och/eller kräkning, tremor, konfusion, svettningar, huvudvärk, diarré, palpitationer, emotionell instabilitet, irritabilitet och synstörningar har rapporterats oftast. I allmänhet är dessa symtom milda till måttliga och upphör spontant, men hos vissa patienter kan de vara svåra och/eller långvariga. När behandling med citalopram inte längre behövs är det därför rekommenderat att trappa ned dosen gradvis (se avsnitt 4.2 och 4.4). Benfrakturer Epidemiologiska studier som främst har utförts på patienter 50 år och äldre, visar en ökad risk för benfraktur hos patienter som behandlas med SSRI och TCA. Mekanismen är okänd. QT-förlängning

13 Fall av QT-intervallförlängning och ventrikulär arytmi inklusive Torsade de Pointes har rapporterats efter att citaloopram godkänts för försäljning. Detta gäller främst hos kvinnliga patienter med hypokalemi eller med befintlig QT-förlängning eller andra hjärtsjukdomar (se avsnitt 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 och 5.1). Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan). Läkemedelsverket Box Uppsala Överdosering Toxicitet Det finns begränsade kliniska data om överdosering med citalopram och många fall involverar samtidig överdosering med andra droger/alkohol. Dödliga fall med överdosering av enbart citalopram har rapporterats men en majoritet av de dödliga fallen har involverat samtidig överdosering av andra läkemedel. Symtom Följande symtom har förekommit vid rapporterade fall av överdos med citalopram: kramper, takykardi, somnolens, QT-förlängning, koma, kräkningar, tremor, hypotoni, hjärtstillestånd, illamående, serotonergt syndrom, agitaion, bradykardi, yrsel, grenblock, QRS-förlängning, hypertoni, mydriasis, Torsade de Pointes, stupor, svettning, cyanos, hyperventilation och atriell samt ventrikulär arytmi. Behandling Det finns ingen specifik antidot för citalopram. Behandlingen bör vara symtomatisk och understödjande. Aktivt kol, osmotiskt verkande laxerande medel (t.ex. natriumsulfat) och ventrikelsköljning bör övervägas. Om medvetandet är påverkat bör patienten intuberas. EKG övervakning tillråds vid överdosering hos patienter med medfödd hjärtsvikt/bradyarytmier, hos patienter som samtidigt använder andra läkemedel som förlänger QT-intervallet, eller hos patienter med förändrad metabolism, t.ex. nedsatt leverfunktion. 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Selektiva serotoninåterupptagshämmare ATC-kod: N06AB04 Verkningsmekanism Citalopram är ett racemat där en av enantiomererna (s-formen) har farmakologisk effekt. Den farmakodynamiska effekten är specifikt relaterad till en potent och selektiv inhibering av serotonin (5-HT)-upptag. Långvarig behandling med citalopram medför ingen tolerans mot hämning av 5-HT-upptag.

14 Farmakodynamisk effekt Citalopram har ingen eller minimal effekt på upptag av noradrenalin (NA), dopamin (DA) och gammaaminosmörsyra (GABA). Citalopram har ingen eller mycket låg affinitet till serotoninreceptorerna 5- HT 1A och 5-HT 2, dopaminreceptorerna D 1 och D 2, alfa 1 -, alfa 2 -, beta-adrenoceptorer, histamin H 1 samt kolinerga (muskarin) receptorer. Klinisk effekt och säkerhet Reduktion av REM (rapid eye movement)-sömn anses förutsäga antidepressiv effekt. Citalopram undertrycker REM-sömn och ökar djup ortosömn. Citalopram potentierar inte alkohol. I likhet med andra psykofarmaka rekommenderas dock inte samtidigt intag. Citalopram tycks ej påverka hjärtats retledningssystem eller blodtryck. I en dubbelblind, placebokontrollerad EKG studie hos friska försökspersoner, var förändringen från baslinjen i QTc (Fridericia QT-korrigering) 7,5 (90 % CI 5,9-9,1) msek vid dosen 20 mg/dag och 16,7 (90 % CI 15,0-18,4) msek vid dosen 60 mg/dag (se avsnitt 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 och 4.9). 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Citalopram är ett racemat där S-enantiomeren anses svara för den farmakodynamiska effekten. De farmakokinetiska uppgifterna är baserade på racematet. Absorption Absorptionen är nästan fullständig och oberoende av födointag. Maximal plasmanivå nås efter cirka 4 timmar (intervall 1-6 timmar) efter dosintag. Oral biotillgänglighet är > 80 %. Distribution Distributionsvolymen (V d ) beta är ca 14 (12-17) l/kg. Plasmaproteinbindning är cirka 80 % för citalopram och dess huvudmetaboliter. Metabolism Citalopram metaboliseras till desmetylcitalopram, didemetylcitalopram, citalopram-n-oxid och till ett deaminerat propionsyraderivat. Huvudsakliga metaboliserande enzymer är CYP2C19 och CYP3A4. Oförändrat citalopram dominerar i plasma. Citaloprams huvudmetaboliter desmetylcitalopram och didesmetylcitalopram är båda aktiva, men de är mindre potenta och mindre selektiva än citalopram. De anses inte medverka till den antidepressiva effekten. Eliminering Elimineringshalveringstiden (T ½beta ) är ca 36 timmar (intervall timmar) och systemisk plasmaclearance (Cl s ) är ca 0,3-0,4 l/min. Citalopram elimineras främst via levern (85 %) och resten (15 %) via njurarna; 12(-23) % av den dagliga dosen utsöndras i urin som oförändrat citalopram. Metabolt clearance är ca 0,3 l/min och renalt clearance är ca 0,05-0,08 l/min.

15 Kinetiken är lineär. Jämviktskoncentrationer i plasma nås inom 1-2 veckor och varierar fyrfaldigt mellan individer. Det finns ingen tydlig korrelation mellan plasmakoncentrationer av citalopram och terapeutisk respons eller biverkningar. Äldre patienter (>65 år): Längre halveringstider och minskade clearancevärden på grund av en minskad metabolism har visats. Nedsatt leverfunktion: Citalopram elimineras långsammare hos patienter med nedsatt leverfunktion. Halveringstiden är ca två gånger längre och jämviktskoncentrationer av citalopram vid en viss dos är ungefär två gånger högre än hos patienter med normal leverfunktion. Nedsatt njurfunktion: Citalopram elimineras något långsammare hos patienter med milt till måttligt nedsatt njurfunktion, men i övrigt sågs inte någon större effekt på substansens farmakokinetik. För närvarande finns ingen information om behandling av patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 20 ml/min). Det är ej känt om kinetiken för den aktiva enantiomeren avviker hos patienter som är långsamma metaboliserare av spartein/debrisoquin (CYP2D6) eller mefenytoin (CYP2C19). 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Citalopram har låg akut toxicitet. Kroniska toxicitetsstudier har ej påvisat risker vid terapeutisk användning av citalopram. Data från reproduktionstoxicitetsstudier (segment I, II och III) visar inte på någon risk vid behandling av kvinnor i fertil ålder. Data från djurstudier har visat att citalopram inducerar en minskning i fertilitetsindex och graviditetsindex, minskning i antalet implantationer och påverkar spermakvaliteten vid exponering som är större än vad människa exponeras för. 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Tablettkärna: Mikrokristallin cellulosa, laktosmonohydrat, kroskarmellosnatrium, majsstärkelse, glycerol, kopovidon, magnesiumstearat. Filmdragering: Sepifilm: Hypromellos, mikrokristallin cellulosa, makrogolstearat, titandioxid (E 171). 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 4 år.

16 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 25 C. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Blisterförpackning, PVC/PVDC/aluminium. 1, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 98, 100, 250 tabletter i styrkorna 10 mg, 20 mg, 30 mg och 40 mg. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar destruktion Inga särskilda anvisningar. 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Orifarm Generics A/S Energivej Odense S Danmark 8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Citalopram Orifarm, tabletter 10 mg: Citalopram Orifarm, tabletter 20 mg: Citalopram Orifarm, tabletter 30 mg: Citalopram Orifarm, tabletter 40 mg: DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE Datum för det första godkännandet Datum för den senaste förnyelsen: DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN