Farmakologisk uppdatering ADHD, Autism och beteendestörning. Kerstin Arnsvik Malmberg Specialist i barn och ungdomspsykiatri Med.dr.

Transkript

1 Farmakologisk uppdatering ADHD, Autism och beteendestörning Kerstin Arnsvik Malmberg Specialist i barn och ungdomspsykiatri Med.dr.

2 Disclosures Medicinsk rådgivare till Försäkringsbolag Mavera, Länsförsäkringar, LÖF, Trygg Hansa och AEG Föreläser för Shire ibland också åt andra bolag men det har inte varit ngt senaste tiden Föreläsning Conductive LSS dagarna Handleder BUP i Örebro Expertmöten Läkemedelsverket ADHD Expertmöte Läkemedelsverket neuroleptika.

3 ADHD neuropsykologiska funktionsproblem Störning av exekutiva funktioner Generellt ett problem med inhibering av oönskade aktiviteter tankar, känslor och beteenden Problem med arbetsminne Svårigheter att planera och organisera Svårigheter att lära sig av egna erfarenheter Svårigheter med reflektion och egen kontroll Avvikelser i motivations och belöningssystem Swanson. The Prospective 16 Year Follow Up of the Multimodal Treatment Study of ADHD: Developmental Course of Symptom Severity and Impairment, AACAP 2015, Symposium 34.1

4 Uppföljning MTA studien Swansson AACAP 2015 Metod: 579 fall som diagnostiseras med DSM IV ADHD kombinerad typ randomiserade till 4 grupper vid baslinjen (åldrar år) Medicinering Beteende behandling Kombination medicinering och beteende behandling Uppföljning i öppenvård 289 klasskamrater rekryterat två år senare som en lokal normativ jämförelsegrupp (LNCG) Swanson. The Prospective 16 Year Follow Up of the Multimodal Treatment Study of ADHD: Developmental Course of Symptom Severity and Impairment, AACAP 2015, Symposium 34.1

5 Uppföljning MTA studien Swansson AACAP månaders randomiserad klinisk prövning av fyra behandlingsstrategier Uppföjning 2 25 år 453 (MTA) och 243 (LNCG) utvärderades i vuxen ålder (åldrar år). Antal som aktivt medicinerade i de olika grupperna varierade Swanson. The Prospective 16 Year Follow Up of the Multimodal Treatment Study of ADHD: Developmental Course of Symptom Severity and Impairment, AACAP 2015, Symposium 34.1

6 ADHD: MTA resultat 14 och 24 månader Enbart medicin Medicin och beteende behandling Nästan lika effektiva och överordnad till både: Beteendebehandling enbart Community based treatment The Prospective 16 Year Follow Up of the Multimodal Treatment Study of ADHD: Developmental Course of Symptom Severity and Impairment, AACAP 2015, Symposium 34.1

7 ADHD Over Time by Treatment Average ADHD Month Comb Med Beh CC Swanson. The Prospective 16 Year Follow Up of the Multimodal Treatment Study of ADHD: Developmental Course of Symptom Severity and Impairment, AACAP 2015, Symposium 34.1

8 Resultat Swansson AACAP 2015 Föräldraskattning symtomen minskade med tiden för ADHD gruppen men nådde inte den låga nivån som LNCG gruppen. Självskattning av symtomen var mycket lägre än föräldraskattning i ADHD gruppen. De två källorna konvergerar inte i vuxen ålder för ADHD symtomen, vilket kan tyda på underrapportering av symptom av unga vuxna med ADHD. Swanson. The Prospective 16 Year Follow Up of the Multimodal Treatment Study of ADHD: Developmental Course of Symptom Severity and Impairment, AACAP 2015, Symposium 34.1

9 Mål MTA studien uppföljning Lilly Hechtman AACAP 2015 att jämföra pedagogiska, yrkesmässiga, rättsliga, känslomässiga, droganvändning, och sexuellt beteende bland unga vuxna 1. med kvarstående ADHD 57 % 2. de som växt ur sina ADHD symptom 43 % 3. LNCG gruppen Lily Hechtman. Functional Adult Outcomes 16 Years After Childhood Diagnosis of ADHD: Multimodal Treatment of ADHD Results, AACAP 2015, Symposium 34.1

10 Resultat Lilly Hechtman AACAP 2015 De som fortfarande uppfyller diagnos vid 25 års ålder har sämre förutsättningar än de som inte uppfyller diagnos, angående utbildning, att arbeta och riskfyllt sexuellt beteende. Det mest frekventa mönstret som består är att LNCG klarar sig bäst, Kvarstående ADHD symtom klarar sig sämre Den grupp som växt ur sina ADHD symtom hamnar däremellan Ca 10 % använder medicin vid uppföljning Lily Hechtman. Functional Adult Outcomes 16 Years After Childhood Diagnosis of ADHD: Multimodal Treatment of ADHD Results, AACAP 2015, Symposium 34.1

11 Missbruk och kriminalitet MTA Peter Jensen AACAP 2015 Mål att identifiera missbruk Metod: Uppföljning 183 i MTA ADHD och LNCG j (åldrarna år), PÅ tidigare rapporter om : provat droger och avstått från droger. Avslutade 1 2 timmars semistrukturerade intervju. Resultat: Kvalitativa data som ger inblick i att medicinering varken skyddar eller ökar risken för framtida missbruk. Det fanns ingen signifikant skillnad mellan kriminalitet i de som ingick i MTA studien och LNCG. I MTA gruppen har 10 st avlidit i suicid, mord, bilolyckor mot en suicid i LNCG gruppen (det var inte statistiskt signifikant). Jensen. Why Do Youth Initiate, Persist, Desist, or Abstain From Substance Use/Abuse: Comparing Multimodal Treatment of ADHD and Control Subjects' Reports AACAP 2015.

12 Take home message MTA Egna reflektioner Kerstin Malmberg Att medicinering minskar ADHD symtom under medicinering Viktigt med regelbundna uppföljningar Att ställa in pat på optimal dos och följa verkningar och biverkningar Att ha ADHD i barn och ungdomsåren medför svårigheter med studier, arbete i vuxen ålder

13 ADHD prevalens i USA Wilens et JAACAP 2014, 53 (1); Greenhill AACAP 2015 The Center for Disease Control and Prevention använde National Helth Interview telefonintervju 2003 och 2011 Föräldrarapporterade livstidhistoria av skolbarn med ADHDdiagnos % % Medför en ökning på 42% från Medianålder för diagnos 6 år

14 Prevalens medicinering vid ADHD i USA Wilens et JAACAP 2014, 53 (1); Greenhill AACAP 2015 Skolbarn % % Medför en ökning på 27 % från av 5 skolbarn med ADHD hade ingen farmakologisk behandling Wilens et JAACAP 2014, 53 (1); Greenhill AACAP 2015

15 Läkemedel för ADHD i USA Greenhill 2015 AACAP Stimulantia (FDA approved) Metylfenidat Amfetamin Atomoxetin (FDA approved) Alpha agonist (FDA approved) Guanfacine extended realease Klonidin extended realease Kombinationsterapi (FDA approved) Alpha agonist och stimulatia Antidepressiva Bupropion TCA Modafinil

16 Indikationer för läkemedel vid ADHD i Sverige Fass Metylfenidat DT. Concerta, barn 6 17 år och fortsättning i vuxen ålder om insättning skett i barn och ungdomsåren K. Ritalin modifierad frisättning barn 6 17 år och vuxna T. Ritalin barn 6 17 år K. Equasym modifierad frisättning barn 6 17 år K. Medikinet modifierad frisättning barn 6 17 år T. Medikinet barn 6 17 år Lisdexamfetamin K. Elvanse barn 6 17 år och vuxna Dexamfetamin T. Attentin barn 6 17 år Guanfacine XR Intuniv XR barn 6 17 år Atomoxetin K. Strattera barn 6 17 år och vuxna Referens:

17 Olika beredningsformer av metylfenidat Preparat Frisättning mph Duration timmar Concerta 22/78 % 12 Ritalin modifierad frisättning 50/50 % 8 Medikinet modifierad frisättning 50/50 % 8 Equasym Depot 30/70 % 8 T. Ritalin 100 % 4 T. Medikinet 100 % 4 Referens:

18 Kan fler behandlingsalternativ göra att fler patienter blir hjälpta? ADHD population Ca: 70% får respons på metylfenidat Metylfenidat Dexamfetamin Ca: 70% får respons på dexamfetamin Andelen patienter med respons kan ökas till > 90% då dexamfetamin ges till patienter med kliniskt inadekvat respons på metylfenidat (eller viceversa) Anpassad från Hodgkins et al. Eur Child Adolesc Psychiatry (2012) 21:

19 Elvanse långverkande amfetamin Elvanse (lisdexamfetamin) = inaktiv prodrug Spjälkas i kontakt med röda blodkroppar till dexamfetamin (den aktiva beståndsdelen) Doseras en gång om dagen på morgonen Startdos 30 mg (inkl. byte från annat preparat) Stegvis dosökning 20 mg i veckan Högsta rekommenderade dosen är 70 mg Effekt 13 timmar hos barn, 14 timmar hos vuxna Tmax = 3.5 timmar Elvanse SPC Elvanse Vuxen

20 Elvanse administrering Finns i 30, 50 0ch 70 mg, kommer att finnas i 20, 40 och 60 mg 30 mg innehåller 8,9 mg dexamfetamin Intas oberoende av måltid Kapslarna sväljs hela får inte delas Alternativt löses kapselinnehållet upp i ett glas vatten eller juice och intas direkt därefter (får inte sparas) Aktiva substansen löses helt men beläggning med inaktiva substanserna kan finnas kvar i glaset Elvanse SPC Elvanse Vuxen

21 Maintenance of Efficacy of Lisdexamfetamine Dimesylate in Children and Adolescents With Attention Deficit/Hyperactivity Disorder David R. Coghill et al Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, Volume 53, Issue 6, 2014, e1 European and US patients (6 17 years; N = 276) with ADHD 26 week open label trial of LDX treatment. Those who completed the open label period (n = 157) were randomized 1:1 optimized dose of LDX (30, 50, or 70 mg per day) or placebo for a 6 week randomized withdrawal period (RWP). The primary efficacy measure was the proportion of patients meeting treatment failure criteria (50% increase in ADHD Rating Scale IV total score and 2 point increase in Clinical Global Impressions Severity of Illness [CGI S] score, compared with RWPstart point). Safety and tolerability were also evaluated.

22 David R. Coghill et al Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, Volume 53, Issue 6, 2014, e1

23 Treatment failure was defined as 50% greater increase in ADHD rating scale IV total score and a 2 point or greater increase in CGI (Clinical Global Impression scale) at any double blind visit relative to the start of the randomized withdrawal peroid ( LDx, Lisdexamfetamin) David R. Coghill et al Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, Volume 53, Issue 6, 2014, e1

24 Guanfacin Selektiv alfa 2A adrenerg receptoragonist och ett ickestimulerande läkemedel mot ADHD. Guanfacin liknar klonidin men är mer selektiv för alfa 2A adrenerga receptorer Verkningsmekanismen för guanfacin vid ADHD är inte helt fastställd men preklinisk forskning tyder på att dess aktivitet på de postsynaptiska alfa 2A receptorerna ökar koncentration av noradrenalin (NA) vilket förbättrar signalfunktion i PFC. Finns nu registrerad som Intuniv depottablett Intuniv Depottablett.

25 Guanfacin in ADHD Sallee et al. J AM Acad Child Adolesc Psychiatry, 48: ; 2009 N=324 [51 sites] 6 weeks active* *3 weeks titration 3 weeks maintenance (endpoint) 3 weeks taper *p =.004; **p =.018; ***p =.0016; ****p = Mean Age 11±3 yrs Effect size: p =.01; ++p =.0004; +++p =.001; ++++p =.003

26 STUDIEDESIGN Guanfacin Hervas A et al. Eur Neuropsychopharmacol 2014; 24(12): Dubbelblind, randomiserad, dosoptimerad, placebokontrollerad multicenterstudie med parallella grupper genomförd i Europa, Kanada och USA 337 barn och ungdomar (6 17 år) med medelsvår till svår ADHD Guanfacine XR en gång dagligen 1 4mg för barn 6 12 år och 1 7mg för ungdomar år Referensarm: Atomoxetin mg/dag för att validera studiedesignen Behandlingen gavs i upp till 12 veckor för barn och 15 veckor för ungdomar Primärt effektmått: Förändring av ADHD RS IV totalpoäng jämfört med placebo Sekundära effektmått: Förändring ADHD RS IV för hyperaktivitet/impulsivitet och uppmärksamhetsstörning jämfört med placebo

27 Resultat Hervas A et al. Eur Neuropsychopharmacol 2014; 24(12): Medelförändring av ADHD RS IV totalpoäng 0 Placebo (n=111) 5 Guanfacin (n=114) Atomoxetin (n=112) ,0 23,9 *** 18,6 * Studiedesignen validerades med en referensarm för att fastställa studiens känslighet. Inga direkta jämförelser kan göras mellan den aktiva behandlingsarmen och referensarmen. 30 ***p<0,001 jämfört med placebo, *p=0,017 jämfört med placebo Förändringen mättes från baseline till besök 15 LOCF

28 Resultat forts Hervas A et al. Eur Neuropsychopharmacol 2014; 24(12): Placebojusterad förändring av delpoängen i ADHD RS IV 0 1 Hyperaktivitet/ impulsivitet Hyperaktivitet/ impulsivitet Uppmärksamhetsstörning Uppmärksamhetsstörning 2 3 2,0 * 1,6 Guanfacine XR Atomoxetin ,1 4,8 *** *** ***p<0,001 jämfört med placebo, *p=0,014 jämfört med placebo Studiedesignen validerades med en referensarm för att fastställa studiens känslighet. Inga direkta jämförelser kan göras mellan den aktiva behandlingsarmen och referensarmen.

29 Biverkningsinformation.Hervas A et al. Eur Neuropsychopharmacol 2014; 24(12): De vanligaste biverkningarna under studien var somnolens, huvudvärk och trötthet De flesta biverkningarna var av mild eller måttlig karaktär Två allvarliga biverkningar rapporterades i Guanfacine XRgruppen: synkope (som bedömdes vara behandlingsrelaterad) appendicit (inte behandlingsrelaterad) För ytterligare information om biverkningar se produktresumén

30 STUDIEDESIGN Guanfacin Biederman J et al. Pediatrics 2008; 121: e73 e84 Amerikansk, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad multicenterstudie med parallella grupper och fast dostitrering 345 barn och ungdomar (6 17 år) med ADHD Guanfacin 2 mg, 3mg och 4mg en gång dagligen i upp till 8veckor Studiens syfte var att utvärdera effekt och säkerhet Primärt effektmått: Förändring av ADHD RS IV totalpoäng jämfört med placebo

31 Resultat Biederman J et al. Pediatrics 2008; 121: e73 e84. Medelvärde ADHD RS IV totalpoäng per randomiserad dos (ITT population) 40 Placebo GXR 2 mg 30 a a a a a GXR 3 mg GXR 4 mg Medelvärde Underhållsfas Titreringsfas Nedtitreringsfas 0 Baseline Studiebesök (vecka) Endpoint a Placebojusterad medelförändring från baseline var signifikant vid 2 veckor för GXR 2 mg (p<0.05), för alla GXR doser vid besök 3 till 5 (p<0.05), och vid studiens slut (p<0.001). GXR: guanfacinhydroklorid depottablett, ITT: Intent to treat

32 Studie av administrering av Guanfacin morgon eller kväll Newcorn JH et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2013; 52(9): STUDIEDESIGN Dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad multicenterstudie med dosoptimering genomförd i USA och Kanada 333 barn (6 12 år) med ADHD Guanfacin upp till 4 mg en gång dagligen på morgonen eller kvällen i upp till 9veckor. Primärt effektmått: Medelförändring av ADHD RS IV totalpoäng

33 Resultat dosering morgon eller kväll Newcorn JH et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2013; 52(9): Medelförändring av ADHD RS IV totalpoäng 0 Besök 3 Besök 4 Besök 5 Besök 6 Besök 7 Besök 8 Besök 9 Besök 10 LOCF Placebo 4 Guanfacin Totalt Guanfacin Dosering morgon 8 * Guanfacin Dosering kväll *** *** 20 *** 24 *** *** *** *** *p<0.05 jämfört med placebo baserat på förändring från baseline (besök 2) ***p<0.001 jämfört med placebo baserat på förändring från baseline (besök 2)

34 Studiespecifik biverkningsinformation Newcorn JH et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2013; 52(9): De vanligaste biverkningarna under studien var somnolens, huvudvärk, sedering, smärta i övre delen av buken och trötthet De flesta av biverkningarna var milda till måttliga Inga dödsfall rapporterades Tre allvarliga biverkningar som bedömdes ha samband med studieläkemedlet rapporterade i Guanfacine XR gruppen. 2 deltagare fick synkope 1 fick svåra självskadetankar/självmordstankar För ytterligare information hänvisas till avsnittet om biverkningar i produktresumén

35 RESULTAT Newcorn et al Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, Volume 52, Issue 9, 2013 Medelvärde (standardavvikelse) förändringar från baslinjen till vecka 8 i ADHD RS IV totalpoäng var signifikant för båda GXR behandlingsgrupperna GXR total: 20,0 [12,97] GXR am: 19,8 [12,95] GXR pm: 20,1 [13.04]) Placebo ( 11.0 [12.93] p <.001 totalt. Biverkningarna var milda eller måttliga i svårighetsgrad; det vanligaste var sömnighet (GXR alla aktiva: 44,3%; GXR am: 46,7%; GXR pm: 42,1%; placebo: 12,5%).

36 Förändringar i blodtryck Under korttids monoterapistudier på pediatriska patienter observerades minskningar av blodtryck och puls: Minskningar av genomsnittligt systoliskt och diastoliskt blodtryck med cirka 2,3 mmhg respektive 2,2 mmhg under ursprungligt startvärde, för alla dosgrupper kombinerade 1 Minskningar av genomsnittligt systoliskt, diastoliskt blodtryck och puls med cirka 1,9 mmhg, 1,5 mmhg respektive 3,8 slag per minut under ursprungligt startvärde, för alla dosgrupper kombinerade 2 Utsättning av INTUNIV kan öka blodtryck och puls. Ökningar av genomsnittligt systoliskt och diastoliskt blodtryck med cirka 3 mmhg respektive 1 mmhg över ursprungligt startvärde observerades vid utsättning av INTUNIV 3 Viktökning Särskilda överväganden för användning Idataserien från kontrollerade, dubbelblinda och öppna kliniska studier med INTUNIV rapporterade 2,9% av patienterna viktökning som en mycket vanlig biverkning 3 Genomsnittlig förändring från studiestart av BMI percentilen var 4,3 under 1 år (genomsnittliga percentiler vid studiestart och 12 månader var 68,3 respektive 73,1) 3 Höjd, vikt och BMI bör kontrolleras innan behandlingsstart och därefter var 3:e månad under det första året, och var 6:e månad därefter 3 1. Hervas A et al. Eur Neuropsychopharmacol 2014; 24(12): Newcorn JH et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2013; 52(9): Intuniv produktresumé

37 SLUTSATS Jeffrey H. Newcorn et al Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, Volume 52, Issue 9, 2013, GXR administreras antingen på morgonen eller på kvällen var förknippad med betydande och kliniskt betydelsefulla förbättringar av ADHD symptom. Administrationen av GXR morgon eller kväll gav samma resultat på ADHD symptomen. Vilket tyder på att en gång dagligen GXR monoterapi är effektivt vare sig de administreras på morgonen eller kvällen.

38 Guanfacin farmakokinetisk profil Boellner SW et al. Pharmacotherapy 2007; 27: Genomsnittlig plasmakoncentration av Guanfacin efter administrering av en oral dos 2 mg 2,5 Barn Guanfacin koncentration (ng/ml) 2,0 1,5 1,0 0,5 0, Ungdomar Tid (timmar) Adapted Anpassad from efter Boeller Boeller SW SW et et al. al. 2007

39 Intuniv depottablett Dosering och titrering INTUNIV tas en gång dagligen, antingen morgon eller kväll, med eller utan mat Tabletten ska inte krossas, tuggas eller brytas Startdosen för alla patienter är 1 mg en gång dagligen Dosen kan justeras i steg på högst 1mg per vecka Rekommenderade underhållsdos är 0,05 0,12 mg/kg/dag Högsta rekommenderade dos för barn är 4 mg och för ungdomar 4 7 mg Under dos titrering bör övervakning av tecken och symtom på somnolens och sedering, hypotoni och bradykardi ske varje vecka Dosen bör anpassas individuellt efter patientens behandlingssvar och tolerabiliteten Intuniv produktresumé.

40 Intuniv depottablett Nedtitrering och utsättning Patienter/vårdnadshavare ska instrueras att inte sätta ut INTUNIV utan att rådfråga läkare Gradvis minskning av dosen rekommenderas vid utsättning av INTUNIV (minskningar på högst 1 mg var tredje till sjunde dag) Blodtryck och puls bör övervakas hos alla patienter under ned titrering av dos och efter utsättning av Intuniv 1. Intuniv produktresumé.

41 Biverkningar Guanfacin Mycket vanliga ( 1/10) Vanliga ( 1/100, <1/10) Mindre vanliga ( 1/1000, <1/100) Somnolens, huvudvärk, buksmärta och trötthet Minskad aptit, depression, ångest, affektlabilitet, sömnlöshet, insomni mitt i natten, mardrömmar, sedering, yrsel, letargi, bradykardi, hypotoni, ortostatisk hypotoni, kräkningar, diarré, illamående, förstoppning, buk /magobehag, muntorrhet, utslag, enures, irritabilitet, minskat blodtryck och viktökning Överkänslighet, agitation, hallucinationer, krampanfall, synkope/medvetandeförlust, postural yrsel, atrioventrikulärblock av första graden, takykardi, sinusarytmi, blekhet, astma, dyspepsi, klåda, pollakisuri, asteni, bröstsmärta, förhöjt blodtryck, minskad hjärtfrekvens och förhöjt alaninaminotransferas Läs produktresumén för information om sällsynta biverkningar ( 1/10000, <1/1000) vid bruk av INTUNIV.

42 Atomoxetin ADHD hos barn och ungdomar och vuxna Refraktär ADHD Komorbid ADHD Ångest och depression DBD (Disruptive Behavior Disorders) Missbruk Tics sjukdomar Lite ökad irritabilitet och suicidtankar har rapporterats i kliniska prövningar 0.037% Atomoxetine vs. 0.0% placebo Ett suicidförsök /1,357 patienter, Inga suicid Strattera Prescribing Information, Eli Lilly and Company Michelson D, Allen AJ, Busner J, et al. Am J Psychiatry. 2002; 159:

43 J Am Acad Child Adolesc Psychiatry Feb;53(2): doi: /j.jaac Epub 2013 Nov 26.

44 Resultat Schwartz and CorellJ Am Acad Child Adolesc Psychiatry Feb;53(2): doi: /j.jaac Epub 2013 Nov dubbel blind kontrollerade randomiserade studier ATMX >Placebo Uppmärksamhet ES=0.59 Hyperaktivitet/Impulsivitet ES=0.67 ADHD komb ES=0.64 Med en behandlingsarm på n= 2928 NNT=4 och NNH=6 för en allvarlig biverkning och NNH=50 som ledde till utsättning av läkemedlet 40 %av dem arm ATMX behövde ngn tilläggsmedicinering för sina ADHD symtom

45

46 Aman et al Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, Volume 53, Issue 1, 2014, e1

47 ES = 1.25 ES för de som fullföljde 0.51 från baslinjen 0.62 från vecka 3 2 medicin adderades P=0.01 Stim + PT Figure 2. Nisonger Child Behavior Rating Form Disruptive Behavior Total score as a function of treatment condition and study visit. Note: Mean doses for risperidone are provided above the x axis. Solid line = parent training + stimulant + placebo; Dashed line... Aman et al Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, Volume 53, Issue 1, 2014, e1

48 Katekolaminregulering av uppmärksamhet i Prefrontala cortex (PFC) Arnsten Model Arnsten. CNS Drugs. 2009;23: Fokuserad Organiserad Ansvarstagande DA: Dopamine NA : Noradrenaline NA α 2A Moderat D 1 PFC förmågor Distraherad Oorganiserad Glömsk Impulsiv För lite DA och NA Trött Alert Stressad NA α 1, B 1 Excessive D 1 Nivåer av katekolaminerfrisättning ökar med vakenhet

49 Katekolaminers inverkan på PFC Arnsten and Rubia, JAACAP, 2012, 51 (4),

50 Nya läkemedel vid ADHD HLD 200 Delayed release Stimulant Administreras på kvällen N=18 farmakokinetiska studier på barn och ungdomar Single dos på 54 mg HLD 200 med mätning av plasmanivåer 4, 6, 8, 9, 10, 11,12, 14, 15, 16, 20, 24, 36 och 48 timmar efter administrering 8 timmars försenad frisättning av mph C max och T max identiska för barn och ungdomar Inga uppenbara sömn eller aptitbiverkningar Greenhill L, Advanced Child and Adolescent Psychopharmacology With Relevance to Primary Care Consultation, Institute 1, AACAP 2015

51 Nya läkemedel vid ADHD Edivoxetine alternativ till ATMX? Selektiv noradrenergåterupptagshämmare Fast dos 8 veckors studie på 31 ställen Gavs i doser placebo, 0.1, mg och OROS MPH 36 mg ES och antal personer Placebo 0 n= mg 0.17 n= mg 0.51 n= mg 0.54 n=75 OROS MPH 36 mg 0.69 n=36 Biverkningar 25 % fick ökad puls och diastoliskt blodtryck på 0.2 och 0.3 mg Evidoxetine Greenhill L, Advanced Child and Adolescent Psychopharmacology With Relevance to Primary Care Consultation, Institute 1, AACAP 2015

52 Nya läkemedel vid ADHD Biphentin, MPH MLR Fas 1 studie om säkerhet och biotillgänglighet och ett bättre alternativ till OROS MPH? Ett center en öppen studie om 26 st vuxna i 3 period cross over studie 25 mg MPH frisätts i tre faser 0, 4 och 8 timmar MPH MPL snabb frisättning som sedan sjunker nästa 5 timmar och sedan öka i 7 timmar ADHD symtomen minskade hos alla Nu även prövad i en pediatrisk population Greenhill L, Advanced Child and Adolescent Psychopharmacology With Relevance to Primary Care Consultation, Institute 1, AACAP 2015

53 Metadoxine extended release (MDX) Nya läkemedel vid ADHD Metod: Dubblel blind kontrollerad single center studie Doserades 1 gnn/dag I en vecka PBO, 700 mg MDX och 1400 mg MDXA Resultat Mättes med TOVA 36 vuxna med ADHD 52.8 % men(19/36) medelålder 3 2 år MDX 1400 mg vs. PBO,P=.009, ES=0.48 MDX 700 mg vs. PBO P=.899, ES=0.02 Signifikant skillnad mellan doserna f MDX, 700 mg och 1400 mg P=.032, ES=0.38 No serious adverse events (AEs) or meaningful differences in AEs were observed between drug and PBO groups. Konklusion: MDX 1400 mg var signifikant bättre än 700 mg och placebo Leonard Adler, Consistency of Effect of Metadoxine Extended Release on Predominantly Inattentive ADHD in Adults, AACAP San Diego 2014

54 Nya läkemedel vid ADHD EB 1020 SR Noradrenalin triple återupptagshämmare för noradrenalin, dopamine och 5HT Metod 41 vuxna men med ADHD ingick i en 4 veckors single, single blind studie med 1 vecka PBO run in. EB1020 SR gavs 2 ggr/dag och titrerades upp under 10 dagar till måldosen 500 mg Resultat 35 patienter slutförde studien. Förbättring på ADHD Rating Scale IV Total Score (p<0.0001), Inattentive (p<0.0001) och hyperactive impulsive symptoms (p < ). 68 % patienter skattades som responders på CGI of Clinically and statistisktiskt signifikant förbättring i alla exekutiva domäner i Behavioral Inventory of Executive Functioning (p<0.0001). Tolererades bra Inga biverkningar, lab.prover, EKG ua och puls och blodtryck var ua Timothy Wilens AACAP San Diego 2014

55 Autism behandling Medicinsk komorbiditet Kärnsymtom Beteendeterapi Språk Logopedisk behandling Beteendeterapi Psykosocial stress Struktur Familjebehandling J Veenstra Vander Weele AACAP 2015

56 Autism behandling forts Komorbida symtom som kan behandlas farmakologiskt ADHD DSM 5 exkluderar inte ADHD vid autism Ångest Repetitivt beteende Depression Sömnstörning Irritabilitet/Agitation/Aggressivitet J Veenstra Vander Weele AACAP 2015

57 Sekretin Starkt bevis för att det inte fungerar Det mest studerade läkemedlet vid Autism J Veenstra Vander Weele AACAP 2015

58 ADHD och Autism Stimulantia Moderat till starkt bevis för att det fungerar Metylfenidat randomiserade kontrollerade studier (RCT) visar att det fungerar men i mindre grad och med mer biverkningar än i ADHD utan autism (RUPP, 2006) Mc Pheeters et al Pediatrics 2011

59 ADHD och Autism Atomoxetin 97 ungdomar med ASD och ADHD symtom ATMX 1.2 mg/kg vs placebo ADHD rating scale P< % av patienterna skattade very much eller much improved mot 9 % i placebogruppen 1 slutade pga biverkningar Harferkamp et al JAACAP 2012

60 Neuroleptika evidensstyrka Aripiprazole = Hög evidens Risperidone = Hög evidens Studier som använt ABC (Abberant Behavior Checklist) visar signifikant förbättring på Irritabilitet på subskalan irritability/agitation/crying Hyperaktivitet subskalan hyperactivity/defiance Stereotyp beteende på subskalan stereotyped behavior Mc Pheeters et al Pediatrics 2011

61 Aripiprazole vid ASD ochirritabilitet - Flexibel dos studie 98 barn och ungdomar med autism (6 17 år) 8 veckor dubbel blind placebo kontrollerad studie parallella grupper flexibel dos (2 15 mg/dag) Aripiprazole 8.5 mg/dag mer effektivt än placebo Marcus, etal.j44cv 2009;48(11): Fast dos studie 218 barn och ungdomar med autism (6 17 år) med signifikant irritabilitet 8 veckor dubbel blind placebo kontrollerad studie parallella grupper fast dos (5 mg, 10 mg, 15 mg) Arpiprazole (5 mg, 10 mg, 15 mg) mer effktivt än placebo för ABC I p<0.05 för alla Owen, et al. Pediatrics. 2009;124(6):

62 Aripiprazole vid ASD ochirritabilitet forts Öppen studie 52 veckor öppen studie flexibel dos 2 15 mg/dag 199 (60,3 %) individer fullföljde behandlingen I 52 veckor Medeldos 9,6 mg/dag Majoriteten av individerna svarade på CGI I 1 eller 2 genom hela perioden Biverkningar Viktökning aripirazole Marcus, etal.j44cv 2009;48(11):

63 Risperidon och föräldraträningsstudie 124 barn (4 13 år) med PDD och signifikant irritabilitet Randomiserades till 24 veckor COMB (n=75) = kombination av medicin och träning Medicinering (n=49) Föräldrar i COMB gruppen fick i snitt 10,9 ggr föräldraträning RUPP Autism Network J AmAcadChildAdolesc Psychiatry2009

64 RUPP Resultat Primärt utfall (Home Situations Questionnaire HSQ) COMB > Med, p<0.006 COMB > Med Irritabilitet på skalan ABC t p<0.01 Stereotypt beteende p<0.04 Hyperaktivitet p< Slutlig risperidon dos for Med 2.26 mg/dag och COMB 1.98 mg/dag p<0.04 RUPP Autism Network J AmAcadChildAdolesc Psychiatry2009

65 ADHD och Autism Atomoxetin 97 ungdomar med ASD och ADHD symtom ATMX 1.2 mg/kg vs placebo ADHD rating scale P< % av patienterna skattade very much eller much improved mot 9 % i placebogruppen 1 slutade pga biverkningar Harferkamp et al JAACAP 2012

66 Guanfacine hos barn med ASD och hyperaktivitet Am J Psychiatry Aug 28:appiajp [Epub ahead of print), Scahill San Antonio 2015 Utvärdera säkerhet och effekt av förlängd frisättning Guanfacin XR hos barn med ASD och hyperaktivitet. Åtta veckor parallell randomiserad placebo kontrollerad studie N= pojkar 9 flickor

67 From: Extended-Release Guanfacine for Hyperactivity in Children With Autism Spectrum Disorder Scahill et al 2015 Aug 28:appiajp [Epub ahead of print] American Journal of Psychiatry American Journal of Psychiatry * Two additional subjects discontinued treatment because of adverse events but remained in the study. Date of download: 11/04/2015 Copyright American Psychiatric Association. All rights reserved.

68 From: Extended-Release Guanfacine for Hyperactivity in Children With Autism Spectrum Disorder Scahill et al 2015 Aug 28:appiajp [Epub ahead of print] American Journal of Psychiatry a Higher scores reflect greater hyperactivity. ABC= Aberrant Behavior Checklist. Date of download: 11/04/2015 Copyright American Psychiatric Association. All rights reserved.

69 From: Extended-Release Guanfacine for Hyperactivity in Children With Autism Spectrum Disorder Scahill et al 2015 Aug 28:appiajp [Epub ahead of print] American Journal of Psychiatry American Journal of Psychiatry FIGURE 3. Mean Change From Baseline of Systolic Blood Pressure, Diastolic Blood Pressure, and Pulse Rate for Subjects With Complete Data by Treatment Condition Date of download: 11/08/2015 Copyright American Psychiatric Association. All rights reserved.

70 Resultat Scahill et al 2015 Aug 28:appiajp [Epub ahead of print] American Journal of Psychiatry Guanfacine XR tolererades väl Statistisk signifikant reducering av hyperaktivitet p< Kan vara ett alternativ för att behandla ADHD och samtidig autism Gav mindre biverkningar P=0.001 På ADHD RS även för uppmärksamhet P< ADHD tot

71 Neuroleptika biverkningar Signifikanta biverkningar Viktuppgång Trötthet Extrapyramidala symtom J Veenstra Vander Weele AACAP 2015

72 SSRI för repetitivt beteende autism Citalopram 149 barn 5 17 år ( 9.4 ± 3.1 år), n=73 som fick citalopram i12 veckor Dos 16.5 ± 6.5 mg (2.5 mg 40 mg) Ingen signifikant resultat; CGI, CYBOCS PDD Citalopram tenderade att ge mycket biverkningar hyperaktivitet,, ökad energi, impulsivitet, gastrointenstinala symptom Fluoxetin King g BH et al Psychiatry individer 5 17 år 14 veckor dubbel blind studie placebo kontrollerad Fluoxetin var inte effektivt för repetetivt beteende hos ungdomar med autism vs placebo ACTN = Autism Clinical Trials Network autism Speaks, press release 2009

73 Ångest och Autism Underdiagnosticerad KBT Behandla ångestrelaterade symtom Sömnsvårigheter : Melatonin Höjd vakenhet: Klonidin Överkativitet: Klonidin Situationsutlöst ångest: Lorazepam eller propranolol Institut om Autism A Roma AACAP 2015

74 SSRI vid autism och ångest Finns begränsade data Om medicinera med SSRI vid ångest och autism rekommenderas lägre doser och försiktig upptrappning Sertralin mg Fluoxetine mg Citalopram mg Escitalopram mg Institut om Autism A Roma AACAP 2015

75 Sömnstörningar Sömnhygien Tyngdtäcke KBT för sömnstörningar Institut för sömnstörningar AACAP 2015 Jess P Shatkin

76 Kärnkomponenterna för hälsosam sömn Främja avslappning Hålla elektronik från sovrum och begränsa användningen av elektronik innan sänggåendet Ta bort stimulerande spel innan sänggåendet Undvik tunga måltider och kraftig motion nära sänggåendet Minska kognitiva och känslomässig stimulans före sänggåendet Eliminera koffein Rutiner för sänggåendet som är avkopplande Använd sängen bara för sömn inte bestraffning Gå till sängs när barnen är trötta Institut för sömnstörningar AACAP 2015 Jess P Shatkin

77 Hur olika transmittorer påverkar sömnen Serotonin Trycker ned REM sömnen Ökar PLM (periodic limb movement) Noradrenalinåterupptagshämmare Kan medföra trötthet Dopamine Minskar PLM (periodic limb movement) Histamin Kan ge påverkan kognitivt Institut för sömnstörningar AACAP 2015 Judy Owens

78 Hur olika SSRI påverkar sömnen Fluoxetin Ökar vakenhet Sänker total sömntid Setralin Paroxetin Sänker total sömntid Orsakar fragmenterad sömn Citalopram Sänker REM sömnen Inga skillnader i insomning eller totalsömntid Institut för sömnstörningar AACAP 2015 Judy Owens

79 Bupropion och sömn Dopamin noradrenalin receptor hämmare Kan ge sömnstörning i 5 15% Sänker REM latense Ökar Rem sömnen Kan eventuellt minska PLM Institut för sömnstörningar AACAP 2015 Judy Owens

80 Så vad gäller för sömnstörningar ADHD/ASD Insomningssvårigheter vanligast Melatonin det mest studerade läkemedlet vid dessa tillstånd och insomningssvårigheter Institut för sömnstörningar AACAP 2015 Judy Owens

81 Barn och sömn läkemedelsverket htthttps://lakemedelsverket.se/malgrupp/halso sjukvard/behandlings rekommendationer/behandlingsrekommendation listan/somnstorningar hos barn/

82 Läkemedel vid sömstörning ADHD och/eller autismspektrum Kortverkande Melatonin 1 3 mg Vid utebliven effekt, överväg samsjuklighet, till exempel samtidig depression/ångest. I så fall kan tillägg av SSRI bli aktuellt Svår insomni/dygnsrytmstörningar vid AST Vid samsjuklighet som indicerar en tidsbegränsad behandling med lågdos neuroleptika kan även sömnen påverkas positivt Läkemedelsverket Barn och sömn 2014

83 Behandlingstrappa vid insomni och störd dygnsrytm Läkemedelsverket Barn och sömn 2015

84