Bo Lagerqvist UCR och Kardiologen, Akademiska sjukhuset, Uppsala

Transkript

1 RRCT Enorm potential, men hur får vi till det? Bo Lagerqvist UCR och Kardiologen, Akademiska sjukhuset, Uppsala

2

3 Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry (SCAAR) Founded and managed by the profession Supported by the Swedish health authorities Independent of the Industry All 29 PCI centers contributes : PCI procedures Angiography only procedures

4 SCAAR Scientific presentations :

5 Svagheter Confounding factors ofta omöjliga att fullt kompensera för trots avancerad statistik Data kvalitén ofta sämre Missing values kan ge oönskad selektion Fodrar ofta avancerad statistik med multivarabel analys och propensity score, svårvärderat, svarta lådan effekten, risk för övervärdering. Styrkor Kliniskt viktiga endpoints sällan surrogat endpoints Stora studerade grupper tillåter analys av ovanliga händelser och endpoints Oselekterade populationer generaliserbara resultat till alla patienter Alla centers är med resultaten kan generaliseras till alla typer av sjukhus Billigare Snabbare Register studier

6 Svagheter Confounding factors ofta omöjliga att fullt kompensera för trots avancerad statistik Data kvalitén ofta sämre Missing values kan ge oönskad selektion Fodrar ofta avancerad statistik med multivarabel analys och propensity score, svårvärderat, svarta lådan effekten, risk för övervärdering. Styrkor Kliniskt viktiga endpoints sällan surrogat endpoints Stora studerade grupper tillåter analys av ovanliga händelser och endpoints Oselekterade populationer generaliserbara resultat till alla patienter Alla centers är med resultaten kan generaliseras till alla typer av sjukhus Billigare Snabbare Register studier

7 Randomiserade Studier - RCT Styrkor Korrekt designade studier av tillräcklig storlek är bäst vid jämförande kliniska studier Utplånar(?) då icke önskvärda skillnader mellan de studerade grupperna Svagheter Dyra Tar lång tid att genomföra och planera Ofta mycket selekterad population Ofta selekterade studie center Ofta används surrogat endpoints (Late lumen loss, TLR vs. Angina, MI, Mortalitet) Ofta företagsfinansierade endast ekonomiskt intressanta studier genomförs Ibland prematurt avbrutna pga ekonomiska skäl eller för långsam rekrytering

8 När skall vi välja RCT/Registerstudier?

9 Randomiserade Studier (RCT) Icke randomiserade Observations studier

10 Randomiserade Studier (RCT) Icke randomiserade Observations studier

11 När skall vi välja RCT/Registerstudier? Några exempel:

12 Exempel 1: Förebyggande av fallskador.

13 Example 2 Sometimes is the difference between treatment alternatives so large that observational data can give strong signals also in small materials.

14 Example 2 Comparison of restenosis rate with 2 different Drug-Eluting Balloons SCAAR April September ,236 patients treated with : Braun SeQuent Please N=919 Aachen Resonance ELUTAX, N=217 Bondesson P. et al, Eurointervention 2012;8(4):444-9

15 Example 2 Comparison of restenosis rate with 2 different Drug-Eluting Balloons SWEDE SCAAR HEART SCAAR April September ,236 patients treated with : Braun SeQuent Please N=919 Aachen Resonance ELUTAX, N=217 Crude 0.42 ( Adjusted 0.39 ( ) Bondesson P. et al, Eurointervention 2012;8(4):444-9

16 Cumulative Rate of Restenosis (%) Reported Restenosis within 1 year in DEBs used April 2009-Sept e 2013 in Sweden Drug Eluting Balloons Drug Eluting Bal o Braun Sequent Ple a N=2 933 Ivatec In.Pact Fa l N=247 Aachen Resonance Elutax N=308 Biotronik Pantera N=382 Achen Resonance ELUTAX N=348 SWEDE SCAAR HEART Braun Sequent Please N=2,933 Ivatec In.Pact Falcon N=247 Biotronik Pantera Lux N= Time (Days after PCI with DEB) 360 back

17 Exemplet Punktionsställe

18 RIVAL Study NSTE-ACS and STEMI (n=7021) Randomization Radial Access (n=3507) Femoral Access (n=3514) Blinded Adjudication of Outcomes Primary Outcome: Death, MI, stroke or non-cabg-related Major Bleeding at 30 days Jolly SS et al. Am Heart J. 2011;161:

19 Other Outcomes Radial (n=3507) % Femoral (n=3514) % HR 95% CI P Death MI Stroke Stent Thrombosis

20 Från SCAAR N >

21 SCAAR , 30-day Mortality Total Population N= 1581 (1.2%) vs. 5091(2.4%); HR: 0.44, 95% CI ( ) UA/ PCIs SA NSTEMI STEMI N= 959 (1.6%) vs (3.1%); HR: 0.48, 95% CI ( ) N= 85 (0.3%) vs. 225 (0.4%); HR: 1.18, 95% CI ( ) N= 655 (1.2%) vs (1.9%); HR: 0.54, 95% CI ( ) N= 565 (4.3%) vs (7.6%) ; HR: 0.54, 95% CI ( ) 0.1 Radial better 1 Femoral better 10

22 SCAAR , 30-day Mortality

23 Mina slutsatser är: INTE att punktion i handen resulterar i en lägre mortalitet. Utan Patientgruppen som vi sticker i handen har en genomsnittligt lägre mortalitet än patientgruppen som vi sticker i ljumsken.

24 Ljumsk puntion används selektivt - oftare på svårt sjuka patienter. Detta kan inte kompenseras för

25 Låt lotten avgöra.

26 Registerstudier vs RCT Vid studier av behandlingseffekter är Randomiseringen kunskapens moder

27 Svagheter Confounding factors ofta omöjliga att fullt kompensera för trots avancerad statistik Data kvalitén ofta sämre Missing values kan ge oönskad selektion Fodrar ofta avancerad statistik med multivarabel analys och propensity score, svårvärderat, svarta lådan effekten, risk för övervärdering. Styrkor Kliniskt viktiga endpoints sällan surrogat endpoints Stora studerade grupper tillåter analys av ovanliga händelser och endpoints Oselekterade populationer generaliserbara resultat till alla patienter Alla centers är med resultaten kan generaliseras till alla typer av sjukhus Billigare Snabbare Register studier

28 Hur skapa en registerstudie utan denna avgörande svaghet?

29 Hur skapa en registerstudie utan denna avgörande svaghet? Jo, genom att slumpa exponeringsvariabeln!!!

30 Trombaspiration

31 Bakgrund Trots primär PCI har ST elevations AMI fortfarande en hög 1 års mortalitet Trombaspiration förbättrar Incidens av stenttrombos TIMI flow grade Myocardial blush ST-segment resolution efter STEMI - och (därför) kanske också no reflow Ett antal randomiserade trombaspirationsstudier har visat vinst på surrogat endpoints En single center studie, TAPAS, med 1071 patienter, visade bättre överlevnad efter 1 år

32 TAPAS 4,6% 2,3%

33 SCAAR ESC guidelines SWEDE HEART Joint 2010 ESC - EACTS Guidelines on Myocardial Revascularisation

34 Thrombus aspiration in Sweden SWEDE SCAAR HEART

35 Cumulative risk of death Registry Studies SWEDE SCAAR HEART 0,20 Thrombus aspiration in Sweden ,15 Yes (N=3 666) 0,10 No (N=16 417) 0,05 HR (95% CI): 1.21 ( ) 0, Years after PCI 4 5

36 Methods (1) All 29 Swedish, 1 Icelandic and 1 Danish PCI center Inclusion criteria STEMI and ability to provide oral consent <24 h symptoms correspondence between ECG and angio findings Exclusion criteria need for emergency CABG age <18 years previous randomization in TASTE 1:1 randomization to manual thrombus aspiration and PCI vs. PCI alone

37 TASTE trial enrollment flow chart Enrolled in Denmark N=247 All patients with STEMI in Sweden and Iceland undergoing primary or rescue PCI. N= * ) Erroneous enrollments N=15 Enrolled in TASTE N=7259 Randomized in TASTE N=7244 Not enrolled N=4697 N=3621 assigned to thrombus aspiration N=3623 assigned to conventional PCI N=3399 underwent thrombus aspiration N=222 underwent conventional PCI N=3445 underwent conventional PCI N=178 underwent thrombus aspiration N=1162 underwent thrombus aspiration N=3535 underwent conventional PCI N=3621 were followed up N=3623 were followed up N=1162 were followed up N=3535 were followed up

38 All-cause mortality at 30 days HR 0.94 ( ), P=0.63 Per protocol analysis based on actual treatment: HR 0.88 ( ), P=0.38

39 Registerbaserade Randomiserade Kliniska prövningar - R-RCT En prospektiv randomiserad studie som använder ett kliniskt register för en eller flera studiefunktioner

40 Vad kan registret göra? Vissa eller alla delar eller av en studie Identifiera patienter Randomisera Samla bakgrunds och procedurvariabler (CRF) Assistera och samla in samtycke Identifiera kliniska utfallshändelser (endpoint detection) Kontrollera kliniska utfallshändelser (adjudication, CEC)

41 R-RCT vs. Klassisk RCT Kombinerar fördelarna med register och RCT Komplement till klassisk RCT Ingen ersättning Flytande gräns mellan klassisk RCT och R-RCT R-RCT Värdering av strategier och behandlingar som redan används i klinisk rutin RCT Nya, oprövade läkemedel och tekniska hjälpmedel

42 Studietyp RCT R-RCT Strategi + Device CE märkt, använt + Device, first in man + Läkemedel i klinisk praxis + Läkemedel för ny indikation + + Nytt läkemedel +

43 Studiedesign Enkel hypotes, en fråga-ett svar Sub-studier begränsade och enkla Behandlingsalternativen måste finnas i klinisk rutin Väl definierade randomiseringsalternativ Öppen med blind värdering av utfall (PROBE) Blind, placebokontrollerad

44 Studieprocedurer Komplett protokoll Godkänd av nämnder och myndigheter Riskbaserad monitorering GCP ska följas men kan ofta göras enkelt Källdatakrav (Source data verification) Data säkerhets och monitoreringskommittee (DSMB)

45 Utfallsmått (Endpoint) - Väl definierade, död enklast - Kliniska - Komplett - Tillgänglig (fördröjning i PAR) - Central händelseutvärdering (CEC) måste göras för händelser som kan tolkas olika-speciellt viktigt för öppna studier

46 Informerat samtycke - Enligt gällande lag och EPN godkännande - Muntligt + skriftligt - Signerade samtycken måste monitoreras - Elekroniska?

47 Randomisering - Kontinuerlig on-line - Registret hittar patienter och föreslå randomisering - Få pre-randomiseringsvariabler - Lås alla pre randomiseringsvariabler

48 Did the patient consent? Are inclusion and exclusion crieteria met? I TASTE studien föreslog SCAAR patienter

49 Did the patient consent? Are inclusion and exclusion crieteria met? Gav info om samtycke (men samlade inte in dem)

50 Did the patient consent? Are inclusion and exclusion crieteria met? Randomiserade Identifierade utfallsvariabler (men kontrollerade dem inte)

51 Datakvalitet - Höga krav på alla registervariabler - Monitorering - Ackreditering - Behåll specifika studievariabler i separat databas

52 Studieledning - Styrgrupp - Studieteam - Projektledare - Statistiker - Datamanager - Registerprogrammerare

53 Planerade eller pågående R-RCT VALIDATE (n=6000) Bivalirudin versus Heparin in NST and ST- Elevation myocardial infarction in patients on modern antiplatelet therapy in SWEDEHEART, DETOX-AMI (n=7000) DETermination of the role of OXygen in Acute Myocardial Infarction, SWEDEPAD (n=2480) SWEdish Drug Elution trial in Peripheral Arterial Disease. DES vs BMS and DEB vs POBA. IFR SWEDEHEART (n=2000) Instantaneous Wave-Free Ratio versus Fractional Flow Reserve in ACS PROSPECT-2 (n=1200, hybrid trial) Providing Regional Observations to Study Predictors of Events in the Coronary Tree. Evaluate future events from cholesterol plaques detected by near infrared spectroscopi DISCO (n=2480) Evaluate if patients with out of hospital cardiac arrest should undergo routine coronary angiography U-CARE (n=500) Evaluation of internet based cognitive behavioural therapy (icbt) versus usual care in patients with depression/anxiety post MI.

54 Sammanfattning R-RCT är en nytt, viktigt koncept för klinisk forskning där Sverige har en unik möjlighet men det bör inte bli en B-RCT. Kraven på kvalitet, etik och följsamhet till lagar och regler måste hållas höga

55 Tack!