Årsredovisning

Transkript

1 Årsredovisning 2003

2 Innehåll Kort om Kort om Karo Bio 4 VD har ordet 6 Karo Bios forskningsprogram 10 Strategiskt samarbete - östrogenreceptorer 12 Strategiskt samarbete - åderförkalkning 13 Strategiskt samarbete - fetma 14 Interna projekt 15 Explorativ forskning 18 Processen för läkemedelsframtagning 19 Karo Bios teknologi för läkemedelsframtagning 20 Patent och varumärken 23 Organisation och personal 24 Kvalitetskontroll och miljö 25 Karo Bios aktie- och ägarstruktur 26 Femårsöversikt 28 Styrelse, suppleanter och ledande befattningshavare 30 Förvaltningsberättelse 32 Resultaträkning 37 Balansräkning 38 Kassaflödesanalys 40 Förändringar i eget kapital 41 Redovisnings- och värderingsprinciper 42 Noter till resultat- och balansräkning, kassaflödesanalys samt eget kapital 44 Revisionsberättelse 55 Ordlista 56 BOLAGSSTÄMMA Ordinarie bolagsstämma i Karo Bio AB (publ) äger rum onsdagen den 21 april 2004 kl i Grünewaldsalen, Stockholms Konserthus, Kungsgatan 43, Stockholm. Kallelse till bolagsstämman finns tillgänglig på Karo Bios hemsida vid Rätt till deltagande Rätt att deltaga i bolagsstämman har aktieägare, som dels är införd i den av VPC AB förda aktieboken den 8 april 2004, dels senast den 19 april 2004 kl anmäler sitt deltagande till Karo Bio. Anmälan Anmälan om deltagande i stämman skall ske skriftligen med namn, adress och telefonnummer till adress Karo Bio AB, Novum, Huddinge, per telefax , e-post agm@karobio.se eller genom Karo Bios hemsida vid Aktieregistrering Aktieägare som har sina aktier förvaltarregistrerade genom banks notariatavdelning eller annan förvaltare måste, för att äga rätt att delta i stämman, tillfälligt registrera aktierna i eget namn. Sådan registrering måste vara verkställd senast torsdagen den 8 april 2004, vilket innebär att aktieägare måste meddela förvaltaren i god tid före detta datum. FINANSIELL INFORMATION Ordinarie bolagsstämma, 21 april, 2004 Kvartalsrapport januari-mars, 23 april, 2004 Kvartalsrapport april-juni, 13 juli, 2004 Kvartalsrapport juli-september, 15 oktober, 2004 Bokslutskommuniké för 2004, 8 februari, 2005 ÖVRIG INFORMATION Finansiella rapporter, pressmeddelanden och annan information finns tillgänglig på Karo Bios hemsida. Karo Bios finansiella rapporter och pressmeddelanden kan prenumereras på och laddas ner på hemsidan på Finansiella rapporter finns tillgängliga på hemsidan från offentliggörandet. Karo Bio har elektronisk distribution som huvudsaklig distributionsform för finansiella rapporter. Årsredovisningen postas till aktieägare med flera som särskilt prenumererar på den tryckta versionen. Utskrifter av kvartalsrapporter postas på begäran. För ytterligare information var vänlig kontakta Björn Nilsson, verkställande direktör, tel , Per Otteskog, Senior Vice President, tel , Bertil Jungmar, Chief Financial Officer, tel , eller e-post: investor@karobio.se 2 innehåll

3 Kort om 2003 En preklinisk milstolpe för en andra substans uppnåddes och en milstolpsbetalning erhölls i maj i samarbetet med Merck & Co., Inc. I augusti beslöt Merck & Co., Inc.att avbryta utvecklingen av den första läkemedelskandidaten, som valdes under år Karo Bio erhöll alla rättigheter till substanser och teknologier, inklusive kandidatsubstansen A , i samarbetet med Abbott Laboratories i november. Karo Bio har valt substansen A från samarbetet med Abbott som läkemedelskandidat för typ 2-diabetes. En omstrukturering och konsolidering av forskningsverksamheten till Sverige genomfördes i januari och november, vilket ledde till lägre kostnadsnivå och ökad effektivitet. En fulltecknad nyemission genomfördes framgångsrikt i maj, vilken genererade 118,6 MSEK. Koncernens nettoomsättning uppgick till 85,1 (177,7) MSEK. Resultat för året, inklusive kostnader för goodwill, förbättrades till -208,7 (-284,4) MSEK. Rörelseresultatet exklusive kostnader för goodwill uppgick till -124,8 (-58,8) MSEK. Koncernens kassaflöde från den löpande verksamheten uppgick till -128,6 (-70,9) MSEK. Kassa och bank samt kortfristiga placeringar uppgick till 184,0 (201,2) MSEK vid årets slut. Resultat per aktie för året uppgick till -13,76 (-22,19) SEK. Juridisk friskrivning Denna årsrapport innehåller uttalanden som är framåtblickande och faktiska resultat kan komma att skilja sig väsentligt från de förutsedda. Utöver de faktorer som diskuteras, kan de faktiska utfallen påverkas av utvecklingen inom forskningsprogrammen, inklusive utvecklingen av prekliniska och kliniska prövningar, påverkan av konkurrerande forskningsprogram, effekten av ekonomiska och konjunkturrelaterade förhållanden, effektiviteten av patentskydd och hinder på grund av tredje parts potentiella patenträttigheter, teknologisk utveckling, valutakurs- och räntefluktuationer samt politiska risker. kort om

4 Kort om Karo Bio Karo Bio är ett forskningsbaserat läkemedelsbolag som fokuserar på nukleära receptorer, en viktig grupp målproteiner för utveckling av nya läkemedel för folksjukdomar. Karo Bio har en stark projektportfölj och har ingått viktiga strategiska samarbeten med flera av världens ledande läkemedelsföretag inom kliniska områden, som till exempel fetma, åderförkalkning och kvinnosjukdomar. Karo Bio är beläget i Novum forskningspark, nära Karolinska Universitetssjukhuset i Huddinge. Bolaget har 99 anställda av vilka 78 är engagerade i forskningsverksamheten. Hälften av dessa har avlagt doktorsexamen (Ph.D.). Karo Bio har dessutom ett akademiskt nätverk, där bland annat flera ledande forskningscentra med inriktning på nukleära receptorer ingår. FOKUS PÅ NUKLEÄRA RECEPTORER Nukleära receptorer är den näst största Nukleära receptorer gruppen målproteiner för framtagning av Nukleära receptorer är proteiner läkemedel. Sekvensen för det mänskliga i cellerna som hjälper till att genomet tyder på att det finns mellan 50 reglera många organ i kroppen. och 70 receptorer, men bara ett fåtal av dessa Kunskap om de nukleära används som målproteiner för läkemedelsframtagning. receptorerna skapar möjlighet att utveckla nya läkemedel med De hormoner eller vitaminer som verkar färre eller inga biverkningar. via dessa receptorer är aktiva i alla kroppens Läkemedlen ger möjlighet att organ. Upptäckten att nya kemiska substanser behandla många folksjukdomar med olika receptor- eller vävnadsselektiva i världen och de har en stor effekter kan utvecklas håller på att öppna marknadspotential. nya möjligheter att utveckla läkemedel som är effektivare och säkrare jämfört med de läkemedel som redan finns på marknaden. För varje receptor håller antalet möjliga kliniska tillämpningar på att öka över tid, i takt med att vi får allt bättre kunskap om genomet och dess roll för kroppens hälsa och olika sjukdomstillstånd. KLINISK UTVECKLING Karo Bio utnyttjar möjligheterna inom området nukleära receptorer. Bolaget har skapat en teknologi som möjliggör upptäckt och selektion av vävnadsselektiva substanser med hög potens och förbättrade säkerhetsmarginaler och befinner sig i framkanten vad gäller utveckling av nya medicinska behandlingar. Detta har möjliggjorts tack vare mycket produktiva forskningssamarbeten vilka skapat nya möjligheter, antingen genom ny kunskap om den roll som redan kända receptorer spelar för uppkomsten av sjukdomar eller genom upptäckten av nya receptorer. SAMARBETEN MED LÄKEMEDELSFÖRETAG Karo Bio tar fram och utvecklar läkemedel, från tidig upptäcktsfas till kliniska prövningar, i samarbete med större läkemedelsföretag. Bolaget tillhandahåller avancerade teknologier för läkemedelsframtagning och partnern bidrar med stora FoU-resurser samt medicinsk- och utvecklingskompetens. Karo Bio tillhandahåller vanligtvis forskare i samarbetet och partnern bidrar med ytterligare forskare. Partnern täcker samtliga utvecklingskostnader och har ansvaret för marknadsföring och försäljning, vilket innebär att Karo Bio kan driva flera parallella projekt. Fasen för läkemedelsframtagning består normalt av en inledande treårsperiod som ofta förlängs. När den aktiva samarbetsfasen avslutats behåller Karo Bio rätten till sina teknologier och kan inleda nya samarbeten även om den tidigare partnern fortsätter med kliniska studier. Samarbeten inom potentiella genombrottsområden utgör en viktig värdepotential för bolaget och bekräftar Karo Bios innovativa kliniska koncept och dess ledande teknologi för läkemedelsframtagning. Genom att inleda samarbeten i ett tidigt skede minskas också många av de åtföljande riskerna. Det finns emellertid noggrant utvalda områden där Karo Bio kan tänka sig att ta substanser till den kliniska fasen innan man har en partner. Exempel på Karo Bios samarbeten omfattar Wyeth Pharmaceuticals (åderförkalkning), Bristol-Myers Squibb (fetma) och Merck & Co., Inc. (östrogenreceptorer, inklusive kvinnosjukdomar). 4 kort om karo bio

5 INTÄKTSKÄLLOR Kontantinsats Forskningsfinansiering Milstolpsbetalningar Royalties Karo Bio och samarbetspartners FORSKNING OCH UTVECKLING Samarbetspartners Karo Bio behåller rätten till sin teknologi och efter slutförandet av den gemensamma läkemedelsframtagningen och den prekliniska utvecklingen skall Karo Bio starta nya projekt med avsikten att ingå nya strategiska samarbeten. Validering av målproteiner och indikationer Läkemedelsframtagning Preklinisk utveckling Klinisk utveckling Marknad Intäkter Karo Bio får intäkter från samarbeten inom området nukleära receptorer på fyra sätt: Kontantinsatser erhålls när ett samarbete inleds. Beloppet beror på bolagets teknologi, projektets utvecklingsfas, samarbetets omfattning samt antalet potentiella tillämpningar. Kontantinsatser ligger normalt i intervallet MSEK. Forskningsfinansiering som erhålls i form av ett fast belopp för varje forskare som är engagerad i projektet. Ersättning utgår under forskningssamarbetets löptid, normalt tre år, och kan endast upphöra till följd av extraordinära omständigheter. Varje projekt startar vanligtvis med forskare och allteftersom projektet närmar sig utvecklingsfasen minskas Karo Bios resurser successivt. Milstolpsbetalningar erhålls när substansen når eller passerar ett viktigt och på förhand angivet steg i utvecklingsprocessen. Den första milstolpsbetalningen erläggs normalt när effekt har uppnåtts i olika djurstudier och den sista betalningen när det färdiga läkemedlet registrerats. En substans som fullföljer alla steg i utvecklingsprocessen når fyra till tio milstolpsbetalningar om totalt MSEK. Royalty baseras på partnerns totala produktförsäljning vilken utvecklats inom ramen för samarbetet. Oftast uppgår royalty satsen till 7-15 procent av försäljningsintäkterna, beroende på samarbetsavtalet struktur. Royaltysatsen kan variera för en enskild substans beroende på produktens försäljningsintäkter. En extra försäljningsbonus tillämpas i ett avtal. kort om karo bio 5

6 VD har ordet År 2003 har varit ett händelserikt år för Karo Bio. Nedan summerar jag de viktigaste händelserna i förhållande till Karo Bios affärsmiljö. Jag hoppas att denna analys skall vara till hjälp vid en bedömning av Karo Bios framtida möjligheter. Medicinskt behov 2003 År 2003 har inneburit en övergångsperiod för Karo Bio i den meningen att den gemensamma fasen för läkemedelsframtagning avslutades i våra strategiska samarbeten med både Bristol-Myers Squibb och Abbott Laboratories. Forskningsfasen tillsammans med Merck avslutades i oktober Vi har därför omfördelat stora FoU-resurser till interna projekt under 2003 och erfarit en betydande minskning av FoU-finansiering under året. Vi har varit engagerade i två aktiva samarbetsprojekt gällande läkemedelsframtagning under 2003, ett med Wyeth Pharmaceuticals under hela året och ett med Bristol-Myers Squibb som avslutades i mars. LÄKEMEDELSFRAMTAGNING Läkemedelsnukleära receptorer Karo Bios fokus CD Klinisk utveckling NCE RISKER Tid och kostnad Registrering Klinisk utveckling är associerad med hög risk och stora kostnader samt kräver ansenliga resurser och stor utvecklingskompetens. För att minska projekt- och företagsrisken fokuserar Karo Bio på läkemedelsframtagning med inriktning på nukleära receptorer och med syftet att generera läkemedelskandidater (CD). Klinisk utveckling genomförs oftast i samarbete med läkemedelsföretag. Partnerna ansvarar för att nya kemiska enheter förs ut på marknaden. När Abbott Laboratories lämnade det gemensamma GR diabetessamarbetet gav det oss en spännande möjlighet. Vi har nu samtliga rättigheter till ett mycket lovande program. Prekliniska data föreslår att detta program kan innehålla en mycket intressant substans för behandling av typ 2-diabetes. Jag kommer att diskutera denna möjlighet mer ingående i översikten över de framsteg som gjorts inom FoU. Även om Abbott hade varit en utmärkt fortsatt partner, upplever vi att övertagandet av rättigheterna till denna substans är en ännu större möjlighet för Karo Bio. Intäkter Den minskade FoU-finansieringen kommer att uppvägas av nya strategiska samarbetsprojekt. Karo Bio är kontinuerligt inbegripet i diskussioner eller förhandlingar med ett antal läkemedelsföretag om nya samarbeten. Även om det är svårt att förutsäga när ett nytt strategiskt samarbetsavtal kan undertecknas så känner vi att vi har gjort framsteg i många områden som kommer att vara attraktiva på marknaden. Detta var det främsta skälet till beslutet att genom en nyemission skaffa nytt kapital till Karo Bio under våren Nyemissionen om 118,6 MSEK avslutades framgångsrikt i maj 2003, vilket förbättrade Karo Bios likviditet. Under teckningsperioden ledde selektionen av ännu en läkemedelskandidat i östrogenreceptorprogrammet till en betydande milstolpsbetalning från Merck & Co., Inc., vilket ytterligare stärkte likviditeten. Dessutom, vilket är av ännu större betydelse, ökade denna selektion optimismen att lyckas med programmet. Trots det behöver Karo Bio strategiska samarbeten för att få in tillräckligt med intäkter från FoU-finansiering och milstolpsbetalningar. Därför var det en besvikelse att Merck & Co., Inc. i augusti 2003 avbröt utvecklingen av den första läkemedelskandidaten, som valdes vid halvårsskiftet vd har ordet

7 Fokus på prioriterade verksamheter Under året har vi skurit ned inom bolaget för att minska kapitalförbrukningen utan att tappa farten i våra mest prioriterade verksamheter. Nedskärningen innebar en fortsättning av det omstruktureringsprogram som initierats i början av 2003, då vi minskade våra resurser inom biologi och stärkte området för läkemedelskemi. Enheten i North Carolina var främst inriktad på biologi och läkemedelsframtagningens tidiga faser och eftersom de viktiga delarna av den teknologin hade förts över till Sverige var det en logisk åtgärd att stänga enheten i North Carolina. Vidare har vi under året i hög grad förstärkt våra resurser inom farmakologi för att förbättra möjligheterna till biologisk karakterisering av våra substanser och för att förse läkemedelskemin med viktiga data i substansurvalsprocessen. Karo Bio är nu ett slimmat företag med stora möjligheter inför framtiden. Omstruktureringen av bolaget är ett viktigt steg i vår strategi att ta Karo Bio till nästa nivå. FRAMSTEG INOM FoU Vårt program med Merck & Co., Inc. på området kvinnosjukdomar gjorde goda framsteg under året med selektionen av ännu en läkemedelskandidat. Merck utvärderar ytterligare substanser för vidare studier. Vårt gemensamma projekt tillsammans med Bristol-Myers Squibb för behandling av fetma med en modulator för sköldkörtelhormonreceptorn har gett övertygande bevis på effekt (proof of concept). Vi kunde glädja oss åt att våra nyckeldata publicerades i den ansedda tidningen Proceedings of the National Academy of Sciences USA. Arbetet med selektion av en ny läkemedelskandidat för kliniska prövningar fortsätter med stor intensitet. Samarbetet med Wyeth Pharmaceuticals kring behandling och prevention av åderförkalkning uppgraderades under året och fortskrider mot selektion av en läkemedelskandidat. Vi är mycket glada över att ha haft Abbott Laboratories som partner. Tillsammans har vi utvecklat ett innovativt och lovande sätt att behandla typ 2-diabetes genom att designa kemiska substanser som motverkar effekten av glukokortikoidhormonerna i levern. Vi har också upptäckt en lovande substans, KB3305 (tidigare A ), vilken har en unik och konkurrenskraftig profil i olika diabetesmodeller. Baserat på stora mängder prekliniska data har Karo Bio valt denna substans som läkemedelskandidat och vi avser att gå vidare med substansen mot klinisk utvärdering. Det finns ett stort behov av nya läkemedel mot diabetes, vilka på ett effektivare sätt sänker blodglukosen och minskar andra riskfaktorer för diabetes, som till exempel triglycerider och fria fettsyror. Substansen KB3305 uppfyller dessa kriterier i djurstudier. Jag ser denna substans som en av våra största möjligheter att avancera och skapa substantiella värden i bolaget. Nya interna projekt Under året lanserade Karo Bio två ytterligare interna projekt för läkemedelsframtagning, ett på området östrogenreceptorer (ER) och det andra på området sköldkörtelhormonreceptorer (TR). Båda projekten gör goda framsteg och kandidatsubstanser har identifierats. Inom ER-området undersöker vi olika nya kliniska indikationer för östrogenreceptorer medan vi inom TRområdet fokuserar på ett nytt sätt att behandla höga kolesterol-värden och blodlipidnivåer. Fokus ligger på selektiva sköldkörtelhormonagonister för behandling av En av Karo Bios viktigaste tillgångar är dess fokus på nukleära receptorer dyslipidemi (sådana molekyler kallas som målproteiner. Dessa receptorer STAD - selective thyroid hormone är viktiga målproteiner och de ökar receptor agonist for treatment of i betydelse när ny kunskap och nya dyslipidemia) och marknaden är teknologier tas fram. Vår ingående mycket intresserad av detta banbrytande projekt. Hittills har vi kunskap om nukleära receptorer har gjort det möjligt för oss att skapa nya under en kort tidsperiod upptäckt medicinska koncept för behandling kandidatsubstanser som är mycket av folksjukdomar och att inleda effektiva med att sänka blodlipidnivåerna hos djur. Jag tror att STAD banbrytande projekt för läkemedelsframtagning med partners inom har potentialen att bli effektiva läkemedelsindustrin. kemiska substanser för behandling av det allt större problem som är associerat med höga blodlipidnivåer, vilka är riskfaktorer för utveckling av hjärt-kärlsjukdom. vd har ordet 7

8 Patent Validering av medicinska koncept Affärs- tillgångar Teknologier Medicinskt koncept Andra områden med framsteg Stora framsteg har gjorts på många andra områden. Under året löste vi mineralkortikoidreceptorns kristallstruktur, en receptor som vi tror kommer att få stor betydelse som målprotein för att behandla hjärtsvikt och hypertoni. Tillgången till denna struktur ger oss konkurrensfördelar när det gäller att förbättra befintliga läkemedel som behandlar hypertoni och hjärtsvikt. Stora framsteg har gjorts i androgenreceptorprojektet (AR) där vi utvecklar antagonister för behandling av prostatacancer. Nya kandidatsubstanser har upptäckts och lovande resultat har erhållits i djurmodeller. Vi fortsätter med djurmodeller för prostatacancer och resultaten är mycket uppmuntrande. KARO BIO OCH MARKNADEN Karo Bio har kunnat inleda viktiga strategiska samarbeten med ett antal läkemedelsföretag. De viktigaste affärstillgångarna bakom dessa samarbetsprojekt har varit Karo Bios tillgång till innovativa kliniska koncept, teknologier för läkemedelsframtagning, en stark patentposition samt till principstödsdata som stödjer det medicinska konceptets validitet. Tillgodose läkemedelföretagens behov Karo Bios framtida affärsmöjligheter baseras på läkemedelsindustrins behov av innovativa projekt. Många läkemedel har inte längre något patentskydd och konkurrensen från generiska läkemedel ökar. Luckorna i läkemedelsföretagens projektportföljer har inte fyllts genom de många samgåenden och förvärv under senare år. Antalet produkter som lanserats har i själva verket minskat signifikant under senare år. Bland de nyregistrerade läkemedlen på marknaden finns det ett ökande antal produkter med biotekniskt ursprung, vilket visar på bioteknikföretagens ökande betydelse vid utveckling av framtida läkemedel. Med en befolkning som blir allt äldre och den alarmerande globala utvecklingen av metabola sjukdomar i stora befolkningsgrupper är behovet stort av innovativa sätt att behandla det växande antalet patienter som lider av metabola rubbningar. Därför letar läkemedelsföretagen efter innovativa sätt att behandla sjukdomar och efter läkemedel med andra verkningsmekanismer. Karo Bio har tillgodosett dessa behov i våra samarbeten med olika läkemedelsföretag. I alla våra avslutade samarbeten om läkemedelsframtagning (med Merck & Co., Inc., Bristol- Myers Squibb och Abbott Laboratories) har vi framgångsrikt tagit fram substanser som uppfyllt uppsatta kriterier som läkemedelskandidater. Vår starka patentposition vad gäller målproteiner och teknologier har också gett ett mervärde i samarbetena. SKAPA VÄRDE De fyra hörnstenarna för att skapa värde i samarbetsavtal med läkemedelsföretagen sammanfattas i illustrationen till vänster och det är min fasta övertygelse att Karo Bio har tillgångar med stort värde och fortsätter att skapa värde inom samtliga fyra områden. 8 vd har ordet

9 Vi kommer att använda vår ledande teknologi för upptäckt och utveckling av innovativa läkemedel för behandling av folksjukdomar. Genom vårt starka forskningsnätverk kan vi fortsätta utveckla innovativa projekt som ökar bolagets kunskap om nukleära receptorer och hur de kan användas för att behandla olika sjukdomar. Det värde dessa projekt genererar kommer att förverkligas genom samarbetsprojekt med globala läkemedelsföretag, vilka kommer att ha ansvar för klinisk utveckling, marknadsföring och försäljning. Mervärde under 2003 Ett kriterium när vi skapar starka samarbeten är principstöd (proof of principle), d.v.s. att det finns starka belägg från djurstudier eller humandata för att ett läkemedel med en viss profil kommer att fungera i specifika sjukdomsmodeller. Vi har gjort viktiga framsteg på detta område och vi avser att fortsätta skapa värde runt substanser genom att generera viktig preklinisk information. I en del fall avser vi att ta substanserna till humanstudier. AFFÄRSMODELL Karo Bios starka fokus på läkemedlets upptäcktsfas befriar oss från de tunga kostnader och risker det medför att utveckla och marknadsföra ett nytt läkemedel. Vår strategi innebär att vi samarbetar med globala läkemedelsföretag under läkemedlets upptäckts- och utvecklingsfaser. Partnerna tillför kunskap och resurser under upptäcktsfasen och har ensamt ansvar för utveckling, produktion och marknadsföring. Denna modell gör det möjligt för oss att fokusera på vår kärnkompetens och att skapa en projektportfölj för framtida partnerskap. Vi avser att fortsätta vår fokusering på nukleära receptorer eftersom deras betydelse som målproteiner för utveckling av nya läkemedel fortsätter att öka. Idag uppskattar vi att minst procent av den globala läkemedelsmarknaden utgörs av läkemedel som verkar genom nukleära receptorer. Jag förväntar mig att denna siffra skall öka betydligt, eftersom de nukleära receptorerna är lovande angreppspunkter för diabetes, fetma, hjärtkärlsjukdomar, inflammationer och cancer. Syftet med sådana samarbeten är att det skall ge en intäktsström på kort sikt från kontantinsatser, forskningsfinansiering samt intäkter på kort och lång sikt från milstolpsbetalningar och royalty. Den främsta värdeskaparen utgörs av royalty från framtida innovativa läkemedel. En annan viktig värdeskapare är den kompetens partnern tillhandahåller i samarbetet, kompetens och erfarenhet som generellt sträcker sig långt utöver bioteknikföretagens nivå. Val av tidpunkt för samarbetena Samarbetsprojekt har hittills initierats i ett mycket tidigt skede i den prekliniska forskningen, vilket kan vara en fördel. Vi är emellertid beredda att gå vidare med valda projekt mot klinisk utveckling för att skapa större värde. Därför har vi förbättrat våra möjligheter inom farmakologi och preklinisk utveckling och har därigenom riktat in oss på integration framåt med flexibiliteten att ingå partnersamarbeten i senare skeden. Vi genomför denna förändring etappvis och endast inom utvalda områden. Jag känner mig säker med en affärsmodell för partnerskap som Utifrån sin position som ett ledande företag inom området nukleära receptorer och läkemedelsupptäckt som baseras på proteinforskning avser Karo Bio att: Utveckla innovativa läkemedel för större marknader gör det möjligt för oss att driva flera parallella projekt, vilket, totalt sett, minskar risken för bolaget men har kvar de positiva fördelarna när och Genomföra klinisk utveckling, marknadsföring och försäljning via partners om en substans når marknaden. Hittills har det mesta av Karo Bios intäkter härrört från FoU-finansiering men den del av Karo Bios intäkter Skapa värde genom att stegvis integrera framåt för att ingå samarbeten i senare skeden som kan hänföras till milstolpsbetalningar kommer sannolikt att öka allt eftersom de olika samarbetsprojekten Finansiera projekt genom samarbeten utvecklas. Jag ser också goda möjligheter att kompensera den minskade FoU-finansieringen under 2003 med nya samarbetsavtal och bra förutsättningar för en utveckling av bolaget. Generera intäkter från milstolpsbetalningar och royalty Huddinge, februari 2004 Björn Nilsson, Ph.D. Verkställande direktör vd har ordet 9

10 Karo Bios forskningsprogram Karo Bio fokuserar på utveckling av läkemedel som använder nukleära receptorer som målproteiner för behandling av folksjukdomar. Forskningen är inriktad på läkemedelsframtagningens upptäcktsfas och Karo Bio samarbetar med läkemedelsbolag som utför klinisk utveckling och marknadsföring. Förutom dessa strategiska samarbeten omfattar Karo Bios forskning interna projekt, som kommer att bli föremål för partnerskap på olika stadier, samt explorativ forskning som kommer att uppgraderas till projekt när kliniska indikationer och receptorer PROJEKTFORMER Läkemedelsutveckling är förenad med stora risker. Därför är det mycket viktigt att maximera möjligheterna till framgång. Karo Bio gör det genom att organisera projektverksamheten i tre kategorier: strategiska samarbeten, interna projekt samt explorativ forskning. Strategiska samarbeten Nukleära receptorer är viktiga målproteiner för behandling av metabola sjukdomar som diabetes, fetma, cancer och åderförkalkning samt breda områden som t.ex. kvinnosjukdomar. Det finns visserligen stora möjligheter inom dessa områden, men de kräver betydande ekonomiska resurser, stora organisationer och lång erfarenhet av läkemedelsutveckling. Eftersom klinisk utveckling är förknippad med hög risk och eftersom den kan dra nytta av resurserna hos stora läkemedelsföretag, har Karo Bio valt att söka partners för klinisk utveckling inom vissa områden. I de flesta fall inleds samarbetet under läkemedlets upptäcktsfas, något som medför vissa fördelar. En fördel är att forskarna från det bolag som ingår i samarbetet tillför viktiga kunskaper och resurser vad gäller val av de mest optimala kliniska utvecklingskandidaterna. Forskarna blir förespråkare för projektet inom de egna organisationerna, vilket betyder att de kommer att arbeta hårt för att det skall bli framgångsrikt. Karo Bios erfarenhet visar att partnerns kompetens och engagemanget från de forskare som deltar i samarbetet ökar sannolikheten för att projektet skall bli framgångsrikt. Karo Bio har också möjlighet att driva flera projekt parallellt, vilket i sin tur förbättrar bolagets möjligheter att föra projekten hela vägen till marknaden. Interna projekt Karo Bio har en omfattande portfölj med interna projekt som i varierande grad är förberedda för strategiska samarbeten. Timingen för strategiska samarbeten är en avgörande faktor, eftersom maximalt affärsutbyte är ett viktigt krav. Förutsättningarna för detta är att projektet: är innovativt stöds av en stark teknologi omfattar viktiga kliniska indikationer erbjuder starkt patentskydd 10 karo bios forskningsprogram

11 KARO BIOS PROJEKTPORTFÖLJ Indikation och målreceptor Validering av må indikstioner Läkemedelsframtagning Preklinisk utveckling Fas l Fas ll Fas lll NDA Strategiska samarbeten Wyeth Pharmaceuticals Merck Åderförkalkning (LXR) Östrogenreceptorer (indikation 2) ER (läkemedelsframtagning) BMS Fetma (TR) Interna projekt Karo Bio Typ 2-diabetes/KB3305 (ex-abbot) (GR) Prostatacancer (AR) Inflammationssjukdomar (GR) AR) (ER) Höga blodfetter (STAD) (THR) Explorativ forskning Orphanreceptorer Diabetes (ER) (MR) För att utveckla projekt som uppfyller kraven på sid. 10, bedriver Karo Bio explorativ intern forskning i samarbete med akademiska grupper. Den explorativa forskningen uppgraderas till interna projekt när man finner belägg för att receptorn är ett viktigt målprotein för en viss sjukdom och när Karo Bio har fastställt sina konkurrensfördelar samt att det finns en betydande marknadspotential för läkemedelsprodukterna. När projekten uppgraderas ges de högre prioritet och tilldelas större resurser. Marknadsföringen av projektet inom läkemedelsbranschen inleds när man har uppnått en stark patentposition. Det medicinska behandlingskonceptet stöds av experimentella data. Explorativ forskning Karo Bios explorativa verksamhet är viktig för utvecklingen av projektportföljen. Karo Bio har mycket framgångsrikt utvecklat nya teknologier, upptäckt nya receptorer samt skapat nya kliniska strategier. Detta har blivit möjligt genom en kombination av intern utveckling, inlicensierad teknologi samt samarbeten med universitet och högskolor. karo bios forskningsprogram 11

12 Strategiskt samarbete - östrogenreceptorer Samarbetet med Merck & Co., Inc. Påbörjades november 1997 I maj 2003 erhölls en milstolpsbetalning för den andra substansen Östrogenrelaterade sjukdomar Gemensamma fasen för läkemedelsframtagning slutade 2002 i prekliniska studier för en annan klinisk indikation Utvecklingen av den första läkemedelskandidaten I juli 2002 erhölls en milstolpsbetalning för den första substansen i prekliniska studier avbröts Den andra substansen fortsätter i prekliniska studier. Ytterligare substanser utvärderas KLINISKT BEHOV Östrogen, ett steroidhormon, verkar genom specifika receptorer för att reglera en mängd fysiologiska funktioner. Hos kvinnor bildas östrogen huvudsakligen i äggstockarna och distribueras sedan av kärlsystemet till olika organ och vävnadstyper som det påverkar. Östrogenproduktionen minskar när kvinnan når klimakteriet. Klimakteriet är en av de viktigaste hälsofrågorna för kvinnor. Behandling med naturliga och syntetiska östrogener kan bidra till att lindra några av de problem som många kvinnor upplever under och efter klimakteriet, t.ex. benskörhet, blodvallningar, humörsvängningar och urogenital atrofi. Många kvinnor väljer att avstå från hormonersättningsbehandling (HRT-Hormone Replacement Therapy) på grund av rädsla för bröstcancer eller livmodercancer. Andra vill undvika östrogenets biverkningar, som till exempel blödningar. En Women s Health Initiative-studie, med syfte att undersöka den långsiktiga nyttan med hormonersättningsterapi, avbröts tidigt år 2002 på grund av starka bevis på en ökad risk för invasiv bröstcancer och en generell riskökning jämfört med nyttan. Av dessa och många andra skäl har många kvinnor över 50 år valt att inte ta hormonersättningsbehandling. Östrogen har många effekter i olika vävnader, både positiva och negativa. Därför försöker läkemedelsföretagen identifiera läkemedel som antingen imiterar eller blockerar östrogenets effekt på ett selektivt, vävnadsspecifikt sätt. Sådana läkemedel kallas ofta SERMs, vilket är en förkortning för selektiva östrogenreceptormodulatorer. Beroende på dess vävnadsselektiva profil skulle det idealiska östrogenläkemedlet kunna förhindra blodvallningar, fungera som östrogen i hjärnan för att undvika humörsvängningar, förhindra hjärtinfarkt eller bröstcancer, stärka skelettet och förhindra benskörhet samt minska risken för livmodercancer. Ingen av de olika SERMs som finns på marknaden har en idealisk profil. Framför allt lindrar de inte blodvallningar eller underlivsbesvär förknippade med klimakteriet. Det fanns bara en känd östrogenreceptor fram till 1995, då en akademisk forskargrupp på Novum Research Park och forskare från Karo Bio tillsammans upptäckte ytterligare en östrogenreceptorsubtyp. Den ursprungliga receptorn fick namnet ER alfa, och den nya kallades för ER beta. ER beta har en vävnadsfördelning som skiljer sig från ER alfa, något som kan bidra till att göra effekten från selektiva östrogenreceptormodulatorer vävnadsspecifik. De selektiva östrogenreceptormodulatorer som för närvarande finns på marknaden upptäcktes före upptäckten av ER betareceptorsubtypen och man vet nu att de har dålig selektivitet på receptorsubtypnivå, vilket kan bidra till speciella biverkningar. SAMARBETET MED MERCK & CO., INC. I oktober 1997 inledde Karo Bio och Merck & Co., Inc. ett treårigt samarbete för läkemedelsframtagning inom området östrogenreceptorer. I oktober 2000 förlängdes samarbetet med ytterligare två år. Programmet har varit framgångsrikt genom att nå sitt primära mål, identifieringen av selektiva substanser för olika östrogenreceptorsubtyper med potential för ett flertal kliniska indikationer. Forskningssamarbetet är baserat på östrogenreceptorer som mål för framtagning av läkemedel som framför allt kan vara användbara för behandling av kvinnosjukdomar. Enligt villkoren i avtalet, vilket fortsätter att gälla, avslutades programmets forskningssamarbetsfas i slutet av oktober Merck & Co., Inc. äger ensamrätten världen över till samtliga substanser som identifierats under samarbetet och är ansvarigt för den vidare prekliniska och kliniska utvecklingen. En viktig preklinisk milstolpe i samarbetet med Merck & Co., Inc. nåddes i juli 2002, genom identifieringen av en läkemedelskandidat, vilket ledde till en milstolpsbetalning till Karo Bio senare under det tredje kvartalet. I maj 2003 erhöll Karo Bio ytterligare en milstolpsbetalning för selektion av en andra läkemedelskandidat. I augusti 2003 övergav Merck & Co., Inc. den första läkemedelskandidaten. Merck & Co., Inc. går emellertid vidare med utvecklingen av den andra läkemedelskandidaten mot klinisk utveckling och fortsätter att karakterisera ytterligare substanser. Karo Bio kan komma att erhålla ytterligare framtida milstolpsbetalningar från Merck & Co., Inc., vilka är avhängiga av en framgångsrik utveckling av substanser fram till och genom kliniska prövningar och blir godkända. Karo Bio kan också erhålla royalty på försäljningen av sådana substanser. 12 strategiskt samarbete - östrogenreceptorer

13 Strategiskt samarbete - åderförkalkning Åderförkalkning kännetecknas av förtjockade och förhårdnade artärer, ett tillstånd som ökar risken för allvarliga hjärt-kärlsjukdomar som trombos, hjärtinfarkt och stroke. Det finns övertygande bevis för att höga kolesterolnivåer i plasma och kolesterolavlagringar i artärerna bidrar till utvecklingen av denna sjukdom. Det har påvisats att lever X-receptorn (LXR) är en viktig reglerare av kolesteroltransport och metabolism, och Karo Bio har patent på LXR och en konkurrenskraftig teknologi för läkemedelsframtagning. Detta utgjorde grunden för det strategiska samarbetet med Wyeth Pharmaceuticals under 2001 vars syfte var att utveckla nya terapier för behandling och prevention av åderförkalkning genom användningen av lever X-receptorn som målprotein. KLINISKT BEHOV Åderförkalkning uppkommer genom en avlagring av fettsubstanser, som kolesterol, olika avfallsprodukter från cellerna samt kalcium. Förloppet kan börja tidigt i livet och medför med tiden uppbyggnad av s.k. plack, som hårdnar när man åldras. Resultatet blir en begränsning av blodflödet, särskilt i artärerna och i områden där blodkärlen förgrenar sig. Det uppstår också risk för blodproppar. När detta inträffar i hjärtat blir resultatet en hjärtattack och om det sker i hjärnan uppstår i stället en stroke. Blodflödet i extremiteterna kan också begränsas, vilket medför smärta vid motion och kroppsrörelse. Kända riskfaktorer är rökning, brist på motion och höga kolesterolnivåer i plasma. De nuvarande behandlingsmetoderna fokuserar på en sänkning av kolesterolnivåerna i plasma. Man har på ett övertygande sätt visat att sådan behandling minskar risken för utveckling av de hjärtkärlsjukdomar som förknippas med åderförkalkning. Kolesterol är en viktig substans. Den är utgångspunkt för kroppens syntes av steroidhormoner och är en viktig komponent i cellmembranet. I blodet finns kolesterolet i proteinpartiklar. Beroende på partiklarnas sammansättning kan olika former av kolesterol definieras. Förhöjda nivåer av LDL-kolesterol (Low-Density-Lipoprotein) och sänkta nivåer av HDL-kolesterol (High-Density-Lipoprotein) i plasma utgör betydande riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom i form av en gradvis uppbyggnad av beläggningar i kärlen som blockerar blodflödet och skadar hjärtat. Lever X-receptorn är en receptor som tillhör familjen nukleära hormonreceptorer. På senare år har det påvisats att denna receptor spelar en viktig roll vid kolesterolmetabolism. Det finns två olika receptortyper, subtyperna LXR alfa och LXR beta, vilka binder kolesterolmetaboliter och reglerar uttrycket för flera olika gener som ingår i kolesterolets metabolism och transport. Aktivering av lever X-receptorer leder till att kolesterol utsöndras från cellerna och upptas i HDL. Därefter tas kolesterolet om hand av levern (omvänd kolesteroltransport, RCT). Lever X-receptorer är därför potentiellt viktiga målproteiner för behandling och prevention av åderförkalkning. På ett tidigt stadium i sjukdomsprocessen bildas skumceller, vilka är kolesterolhaltiga makrofager, en speciell sorts vita blodceller. Om det omvända kolesterolflödet avbryts, vilket man observerat hos patienter med Tangiers sjukdom (orsakad av en mutation i genens kod för kolesteroltransportproteinet ABCA1) kommer kolesterol att ackumuleras i vävnader och antalet skumceller att öka. Eftersom lever X- receptorn är viktig för regleringen av ABCA1, bör aktivering av receptorn stimulera produktionen av transportprotein, vilket i sin tur skulle avlägsna de farliga kolesterolavlagringarna i artärerna och därigenom förhindra åderförkalkning. Stödet för denna princip är att patienter med Tangiers sjukdom saknar fungerande transportprotein och därför löper ökad risk att utveckla åderförkalkning. Samarbetet med Wyeth Pharmaceuticals Inleddes september 2001 Åderförkalkning och andra LXR-relaterade sjukdomar Goda framsteg under 2003 SAMARBETET MED WYETH PHARMACEUTICALS Kandidatsubstanser i djurstudier Karo Bio har en stark teknologioch patentskydd för lever X- receptorn. På denna grundval inledde Karo Bio ett strategiskt samarbete med Wyeth Pharmaceuticals under hösten Parterna samarbetar under läkemedlets upptäcktsfas. Wyeth ansvarar för preklinisk och klinisk utveckling samt eventuell framtida försäljning och marknadsföring. Inledningsvis kommer fokus att ligga på åderförkalkning som första kliniska indikation. Det finns goda skäl att anta att lever X-receptorn är ett viktigt målprotein också för andra metabola sjukdomar. Även dessa kommer att ingå i samarbetsavtalet. Projektet har gjort viktiga framsteg under 2003 med utvecklingen av kandidatsubstanser som gått vidare till djurstudier. strategiskt samarbete - åderförkalkning 13

14 Strategiskt samarbete - fetma Samarbetet med Bristol-Myers Squibb Inleddes oktober 1997 Fetma och metabola sjukdomar Kliniska studier med första substansen avbröts i mars 2002 Nya substanser under utvärdering för urval av läkemedelskandidater Fetma är ett problem som ökar med en alarmerande hastighet trots alla försök att informera människor om hur viktigt det är att minska intaget av kalorier och motionera mer. Därför finns det ett behov av läkemedel på det här området. Sköldkörtelhormonet har en viktig funktion vid reglering av kroppens metabolism. Höga nivåer med sköldkörtelhormon medför viktförlust. Det går dock inte att använda det naturliga sköldkörtelhormonet för att behandla fetma, eftersom det orsakar hjärtbiverkningar. Karo Bio samarbetar med Bristol- Myers Squibb för att utveckla nya sköldkörtelhormonreceptormodulatorer för behandling av fetma. KLINISKT BEHOV Fetma är ett av de allvarligaste hälsoproblemen i västvärlden och medför ofta livshotande kroniska sjukdomar som degenerativ artrit, höga blodfetter, högt blodtryck, kranskärlssjukdom och typ 2-diabetes. Fetma är förknippad med en ökad sjukdoms- och dödlighetsrisk och ökar snabbt både i den industrialiserade världen och i utvecklingsländerna. Bara i USA uppgår de sjukvårdskostnader som kan hänföras till fetma till mer än 50 miljarder USD per år. Tiotals år av försök att informera människor om vikten av en hälsosam diet och motion har hittills misslyckats och det finns behov av läkemedelsbehandling. Befintliga läkemedel som antingen hämmar aptiten eller minskar absorptionen av fett har biverkningar och är inte tillräckligt effektiva. Det finns därför behov av att utveckla nya behandlingsformer som möjliggör en säker ökning av kroppens energiförbränning. Naturligt sköldkörtelhormon ökar ämnesomsättningen, något som antas minska fetman, men det påverkar också hjärtat och kan därför inte användas för behandling av fetma. Utveckling av nya selektiva sköldkörtelhormonreceptormodulatorer utan hjärtbiverkningar ger därför möjlighet till en lovande behandlingslösning på detta hittills olösta hälsoproblem. Karo Bio har tillsammans med Bristol-Myers Squibb nu utvecklat ett koncept för vävnadsselektiva sköldkörtelhormonreceptormodulatorer. Samarbetet inleddes i oktober Det har varit mycket produktivt och parterna har tillsammans gett bevis på effekt genom försök i djurmodeller. Samarbetet med Bristol-Myers Squibb förlängdes med ett år hösten 2000 och därefter med ytterligare ett år under 2001, då det samtidigt utökades till att även omfatta Molecular Braille -teknologin. Denna teknologi är idealisk för selektion och karakterisering av vävnadsselektiva läkemedel och framsteg görs i projektet. Bristol-Myers Squibb erlade en kontantinsats när samarbetet inleddes och finansierade Karo Bios forskning inom det gemensamma projektet. Bristol-Myers Squibb har globala marknadsföringsrättigheter för produkter som utvecklas genom detta samarbete och Karo Bio kommer att få royalty på eventuella framtida försäljningar, om substanser är framgångsrika och når ut på marknaden. Karo Bio kan komma att få ytterligare milstolpsbetalningar om substanserna genomgår de olika faserna i utvecklingen. Hösten 2001 inleddes den första fasen av kliniska prövningar för behandling av fetma. Substansen drogs dock tillbaka våren 2002 av säkerhetsskäl. Inga biverkningar hade observerats hos djur eller människor men substansens egenskaper kunde ha gett upphov till säkerhetsproblem i ett senare skede av utvecklingen. Den gemensamma upptäcktsfasen avslutades våren 2003 och Bristol-Myers Squibb går vidare med selektion och karakterisering av nya läkemedelskandidater med kliniska prövningar som mål. Karo Bio och Bristol-Myers Squibb har under året även publicerat en viktig vetenskaplig artikel tillsammans med vetenskapliga samarbetspartners. Artikeln publicerades i augustinumret av The Proceedings of the National Academy of Sciences USA (P.N.A.S.) och lägger fram starka data till stöd för det innovativa konceptet att behandla fetma med nya och selektiva sköldkörtelhormonreceptormodulatorer. Förutom att belysa den signifikant viktsänkande effekten visade artikeln att sådana substanser också i hög grad kan sänka kolesterolet och andra lipidkomponenter, vilka är riskfaktorer för utveckling av hjärtkärlsjukdom. SAMARBETET MED BRISTOL-MYERS SQUIBB Metoden att behandla metabola rubbningar med subtypselektiva substanser för sköldkörtelhormonreceptorn är helt ny och har utvecklats av Karo Bio i nära samarbete med bolagets vetenskapliga nätverk. Målsättningen är att öka metabolismen utan att öka risken för hjärtbiverkningar. 14 strategiskt samarbete - fetma

15 Interna projekt Karo Bio har byggt upp en stark portfölj med interna projekt. Högst prioritet har typ 2-diabetesprojektet som Karo Bio fortsätter att utveckla efter det att Karo Bio och Abbott Laboratories beslutat att gå skilda vägar. Andra projekt med hög prioritet är STAD-projektet för behandling av dyslipidemi, östrogenreceptorprojektet för olika sjukdomar och androgenreceptorprojektet för behandling av prostatacancer. GENOM ATT KONTROLLERA GLUKOSPRODUKTIONEN SPELAR LEVERN EN VIKTIG ROLL VID TYP 2-DIABETES TYP 2-DIABETES Typ 2-diabetes ökar över hela världen med epidemiska proportioner. Den ökande incidensen av sjukdomen har kopplats till livsstil, kost (fetma) och en befolkning som blir allt äldre. Fetma är troligen den vanligaste orsaken. Abbott Laboratories och Karo Bio har sedan januari 2000 samarbetat med utvecklingen av en ny terapi för behandling av typ 2-diabetes, med glukokortikoidreceptorn som målprotein för läkemedlet. Målet med samarbetet var att utveckla leverselektiva antagonister som normaliserar de förhöjda fasteglukosnivåerna genom att hämma produktionen av glukos i levern vid typ 2-diabetes. Behandlingsmöjligheterna för typ 2-diabetes är fortfarande otillräckliga trots ett stort antal befintliga behandlingsmetoder. En förhöjd produktion av glukos i levern är en av de bidragande orsakerna till hyperglykemi, förhöjda glukosnivåer. Trots detta finns inga läkemedel som direkt påverkar denna förhöjda glukosnivå. Glukokortikoiderna, av vilka kortisol är den som är vanligast förekommande hos människan, utsöndras av binjurarna som svar på olika stressreaktioner. Glukokortikoidreceptorn åstadkommer denna effekt. Ett av svaren på glukokortikoidstimulans är en ökad glukosproduktion. Den ökade glukosproduktionen kan framkalla diabetes eller försvåra redan uppkommen diabetes. Vid tillstånd av låga glukokortikoidnivåer förekommer tvärtom en minskad glukosproduktion och en tendens till hypoglykemi. En leverselektiv glukokortikoidreceptorantagonist kan därför minska glukosproduktionen i levern och förbättra Centrala händelser under året tillståndet för diabetikern. Tidigare Karo Bio gör framsteg med utvecklingen av substansen KB3305 för försök att blockera glukokortikoidernas effekt vid diabetes försvårades på typ 2-diabetes grund av att de substanser som användes i allmänhet blockerade glukokortikoidens effekt i all vävnad och projektet Djurstudier startades i STAD- skapade problem i form av brist på Djusstudier med kandidatsubstanser startades i AR-prostata glukokortikoider, som till exempel lågt blodtryck, chocktillstånd och till och cancerprojektet med dödsfall om organismen utsattes för tillräckligt starka påfrestningar. Receptorstrukturen för MR löstes Karo Bio har i samarbete med sitt forskningsnätverk utvecklat ett nytt Vetenskapliga data till stöd för koncept för behandling av typ 2- fetmaprojektet med BMS diabetes. Metoden går ut på att utveckla publicerades en leverselektiv glukokortikoidantagonist. Leverselektiva antagonister för glukokortikoidreceptorn kan vara en betydligt effektivare terapi vid behandling av typ 2-diabetes. Vid fastande tillstånd produceras all glukos i levern Efter en måltid produceras 50% av all glukos i levern Karo Bio fokuserar på levern som målorgan för behandling av typ 2-diabetes. Målreceptorn i levern är glukokortikoidreceptorn (GR) som reglerar de nyckelenzymer som ansvarar för glukosproduktionen. Därför är målet att utveckla leverselektiva GRantagonister. KB3305 har dessa egenskaper. interna projekt 15

16 SUBSTANSEN KB3305 Under 2000 startade Karo Bio och Abbott Laboratories ett gemensamt projekt för framtagning och utveckling av nya behandlingar av typ 2-diabetes. Den gemensamma framtagningsfasen avslutades vid utgången av 2002 efter den framgångsrika upptäckten av ett nytt och lovande koncept för typ 2-diabetes baserat på kandidatsubstansen A , numera KB3305. Denna substans är inriktad på glukokortikoidreceptorn i levern, vilken man vet utgör ett viktigt målprotein för reglering av glukosproduktionen. I studier med diabetiska och dyslipidemiska djur, har KB3305 visats normalisera blodglukosnivåerna och sänka vissa förhöjda lipidnivåer. Dessutom minskar KB3305 signifikant glukosproduktionen i levern med sekundära förbättringar av insulinkänsligheten hos många olika djurarter. Glukokortikoidreceptorer finns närvarande i många olika vävnader och substansen KB3305 har också bindningsaktivitet mot progesteronreceptorn. KB3305 är emellertid farmakologiskt selektiv för levern och minskar därigenom de potentiella biverkningarna i andra delar av kroppen. En biverkning, som ofta observerats med de insulin sensitizers som för närvarande finns på marknaden, är viktökning. Hos de djur som behandlades med KB3305 sågs emellertid inte någon viktökning. Karo Bio anser att substansen KB3305 har en stor potential tack vare dess potens och unika profil. Karo Bio håller på att utveckla substansen med avsikten att i ett senare skede finna en partner. EN DOSBEROENDE MINSKNING AV BLODGLUKOSNIVÅERNA HOS DIABETISKA OB/OB-MÖSS MED KB3305 Postprandial blodglukos (mg/dl) (16 timmar efter senaste behandling) N= 10-12/grp ob/ob Kontroll KB3305 (30 mg/kg/dag) KB3305 (100 mg/kg/dag) Kontroll 40 % 98 % Behandling (veckor) Figuren visar att KB3305 kan normalisera glukosnivån hos möss med diabetes. AR PROSTATACANCER Prostatacancer har nu passerat lungcancer som den vanligaste cancerformen bland män i USA. Cirka 30 procent av män över 50 år har prostatabesvär. Tumörtillväxt orsakas av androgener och det är därför viktigt att hindra receptoraktivering av androgener. Det finns för närvarande flera behandlingsalternativ för prostatacancer och antiandrogener är en viktig del av denna arsenal. Det finns emellertid också utrymme för förbättring av de substanser som redan finns. Även de bästa tillgängliga antiandrogenerna har låg receptoraffinitet. Den slutliga målsättningen skulle vara att endast påverka prostatan och inte vävnad i exempelvis muskler, ben och centrala nervsystemet. De antiandrogener som för närvarande finns att tillgå saknar vävnadsselektivitet och medger tillväxt av prostatacancern till ett androgenoberoende tillstånd. Följaktligen finns det ett behov av att utveckla förbättrade antiandrogener med större vävnadsselektivitet för att minska biverkningarna och större effektivitet vad gäller kontroll av den androgenoberoende tillväxten. Målet är att utveckla en selektiv androgenreceptormodulator (SARM) som kan hämma androgenreceptorerna hos en specifik vävnad medan den samtidigt tillåter androgeners normala interaktion med androgenreceptorer på andra ställen. För behandling av prostatacancer skulle en peroralt aktiv substans med vävnadsselektiv effekt på prostatan vara det ultimata målet. Under 2003 gjorde Karo Bio stora framsteg i projektet med upptäckten av nya och potenta antiandrogener. Valda substanser karakteriseras i djurmodeller med syfte att välja en läkemedelskandidat för kliniska prövningar. GR INFLAMMATORISKA SJUKDOMAR Glukokortikoiderna är de effektivaste antiinflammatoriska medlen som finns idag, men de har ett antal biverkningar som begränsar användningen av dem. De viktigaste biverkningarna är benskörhet, diabetes, hudatrofi (förtunning av huden), muskelförsvagning samt infektioner. Med ny kunskap om glukokortikoidreceptorns exakta verkningsmekanism verkar det nu vara möjligt att utveckla potenta antiinflammatoriska glukokortikoider som saknar de allvarligaste biverkningarna. Nyckeln till problemets lösning finns att söka i detaljkunskap om receptorns struktur och funktion och tillgång till teknologier som ger möjlighet till design och syntes av substanser som aktiverar receptorns antiinflammatoriska egenskaper utan att aktivera de egenskaper hos receptorn som ger upphov till allvarliga biverkningar. Karo Bios teknologibas, bland annat tredimensionell bestämning av receptorligand och Molecular Braille - teknologin, lämpar sig väl för detta. 16 interna projekt

17 ÖSTROGENRECEPTORER Östrogenreceptorn är ett viktigt målprotein för utveckling av nya läkemedel och antiöstrogener är viktiga läkemedel för behandling av bröstcancer. Östrogen förskrivs också för hormonersättningsterapi samt för prevention av osteoporos. Dessa läkemedel utvecklades emellertid på ett tidigt stadium och är associerade med ett antal biverkningar. Därför finns det ett behov av nya och säkra behandlingar. Östrogenreceptorn har två subtyper, östrogenreceptorn alfa och den nya östrogenreceptorn beta. Karo Bios och vetenskapliga samarbetspartners upptäckt av beta-receptorn har gett möjlighet till utveckling av substanser som är både vävnadsoch receptorspecifika. Framtida behandlingar kommer högst sannolikt att vara baserade på sådana molekyler, vilka har potentialen att förbättra befintliga behandlingar samt minska biverkningarna. Dessutom har kunskapen om de två östrogenreceptorernas biologi ökat dramatiskt på senare år och antalet potentiella sjukdomar som skulle kunna behandlas med nya selektiva molekyler har ökat betydligt. Karo Bio högprioriterar projekten inom detta område och har byggt upp en ledande teknologi för läkemedelsupptäckt runt östrogenreceptorer. Karo Bio har prioriterat kliniska områden och gör framsteg med skapandet av djurmodeller och byggandet av nya egenutvecklade kemiska bibliotek. BEHOVET AV NYA LIPIDLÄKEMEDEL Procentuella Låg risk andel patienter som uppnår ål för LDL Hög risk Hjärt-kärlsjukdom Statiner påverkar inte tillräckligt effektivt kombinationen av höga nivåer av LDL och triglycerider Lä ör att förebygga eller bota utveckling av åderförkalkning Må andra lipidsänkande läkemedel Behov finns för effektivare behandlingar TR DYSLIPIDEMI Karo Bio har stor erfarenhet på området för sköldkörtelhormonreceptorer och det finns ett antal möjligheter att behandla viktiga sjukdomar med sköldkörtelhormonanaloger. Karo Bio fokuserar nu på utvecklingen av selektiva sköldkörtelhormonmodulatorer vid dyslipidemi (STAD - selective thyroid hormone agonist for treatment of dyslipidemia). STADs har kapaciteten att sänka kolesterolet och triglyceriderna till en nivå jämförbar med de bästa statinerna, vilka för närvarande är etablerade läkemedel vid behandling av dyslipidemi. Dessutom minskar STADs också viktiga markörer för utveckling av hjärt-kärlsjukdom, som till exempel lipoprotein (a) och homocystein, vilka inte påverkas av statiner. STADs har därför potentialen att bli viktiga medel vid nya behandlingar för dyslipidemi, antingen som monoterapi eller i kombination med statiner. Det medicinska behovet finns, eftersom högriskpatienter och patienter med konstaterad hjärt-kärlsjukdom inte får tillräckligt effektiv behandling med endast statiner. Karo Bio har gjort mycket goda framsteg i projektet under året, med utvecklingen av nya potenta substanser som visat lovande resultat i djurmodeller. Kandidatsubstansoptimering och djurstudier fortsätter och målet är att välja läkemedelskandidater för kliniska prövningar. interna projekt 17

18 Explorativ forskning Karo Bio bedriver explorativ forskning och utvärderar fortlöpande nya projekt, inklusive nya behandlingar, för att upprätthålla ett starkt flöde av nya projekt. Eftersom nukleära receptorer liknar varandra vad gäller struktur och funktion kan Karo Bio snabbt starta nya projekt. MR HYPERTONI - HJÄRTSVIKT Arbetet med mineralkortikoidreceptorn (MR) är ett exempel på ny verksamhet där tidigare kända nukleära receptorer ingår. Man kommer alltmer till insikt om aldosteronets skadliga effekt, de hormoner som aktiverar MR. För mycket aldosteron orsakar högt blodtryck och har direkt negativ effekt på hjärtat. De enda två antimineralkortikoider som finns på marknaden har låg affinitet och uttalade biverkningar genom interaktion med andra nukleära hormonreceptorer. En mineralkortikoidreceptorantagonist med hög receptoraffinitet och specificitet förväntas därför få stor klinisk användning. Under 2003 löste Karo Bio den tredimensionella strukturen hos MR och äger därför ett viktigt och användbart verktyg för design av nya och förbättrade läkemedel. ORPHANRECEPTORER Många receptorers naturliga hormoner och vitaminer är fortfarande okända. Dessa kallas orphanreceptorer. Det är troligt att det finns fler receptorer som man ännu inte har upptäckt. Funktionerna hos de receptorer som upptäckts så här långt behöver även dokumenteras ytterligare. Inom detta område samarbetar Karo Bio med akademiska grupper, en strategi som i hög grad påverkat Karo Bios projektportfölj. Det var i detta program som ER beta upptäcktes, något som senare låg till grund för samarbetet med Merck & Co., Inc. Upptäckt och karakterisering av lever X-receptorn var ett annat genombrott, som blivit en hörnsten i samarbetet med Wyeth Pharmaceuticals inom området åderförkalkning. Karo Bio är fortfarande aktivt på det här området, i samarbete med universitet och högskolor, och framtida aktiviteter kommer bl.a. att omfatta ytterligare kartläggning av kända orphanreceptorer samt forskning efter nya receptorer. Karo Bio utforskar också de möjligheter som kunskapen om koaktivatorer för nukleära receptorer ger. HUDSJUKDOMAR Hudatrofi är ett tillstånd där huden förtunnas, vilket gör att den delvis förlorar sin funktion. Negativa konsekvenser av detta är att det lätt uppstår sår och att läkningsprocessen försämras. Hudatrofi kan uppstå vid topikal behandling med glukokortikoider men kan också bero på åldrande eller solexponering. Karo Bio har också kliniska data som tyder på att substansen KB002611, som stimulerar TR, kan användas för att förhindra steroidinducerad hudatrofi och söker en partner för en vidare utveckling av produkten. Karo Bio har en stark patentportfölj tack vare en serie patent, som bland annat omfattar formuleringar av sköldkörtelhormonanaloger som KB002611, för dermatologiska applikationer. Karo Bio undersöker även användningen av andra substanser för nya dermatologiska tillämpningar. 18 explorativ forskning

19 Processen för läkemedelsframtagning LÄKEMEDELSFORSKNING Processen för framtagning av läkemedel inleds när det finns starka belägg för att ett målprotein kan knytas till en viss sjukdom. För Karo Bios del betyder detta att man inleder sökandet efter kemiska substanser med kapacitet att binda till en specifik nukleär receptor. Dessa substanser modifieras därefter kemiskt för att uppnå optimal bindningsaffinitet, receptorselektivitet, vävnadsselektivitet och effekt i olika cell- och djurmodeller. När en tillfredsställande profil har uppnåtts väljs substanserna till preklinisk utveckling, en process som bl. a. omfattar toxicitetsstudier i djurmodeller liksom undersökning av upptagning, distribution, metabolism och sekretion. Om en substans uppvisar positiva egenskaper i samtliga dessa tester väljs den ut till klinisk utveckling. En s k IND-ansökan (Investigational New Drug) skickas därefter till registreringsmyndigheterna och när den godkänts kan de kliniska studierna inledas. De kliniska studierna i fas I följs av studier i fas II, i vilka man fokuserar på substansens effekt. Om ett läkemedel visar sig ha önskad effekt utökas patientstudierna till att även omfatta fas III. Studierna i fas III genomförs vanligtvis vid flera olika kliniska centra för att eliminera metodfel som kan uppstå vid vissa centra. Studierna i fas III är också viktiga ur säkerhetssynpunkt, eftersom de utförs med en större patientpopulation för att skapa större möjlighet att upptäcka sällsynta individuella skillnader som beror på substansens effekt eller säkerhet. Den kliniska utvecklingen kan ta tre till tio år beroende på indikationen, studiens resultat och läkemedelsbolagets planering och erfarenhet. När all klinisk dokumentation har sammanställts och utvärderats lämnas en ansökan om nytt läkemedel (NDA, New Drug Application) in till registreringsmyndigheterna. KLINISK UTVECKLING Den kliniska utvecklingen börjar med fas I-studier, d.v.s. studier över läkemedlets effekt på människor. Dessa studier utförs som regel på friska försökspersoner och innebär att man bedömer ett antal allmänna säkerhetsparametrar och frågor som berör substansens verkningsmekanism. Substansen testas också med låga och höga koncentrationer för att garantera säker behandling utan biverkningar. PROCESSEN FÖR LÄKEMEDELSFRAMTAGNING Explorativ forskning Selektion av läkemedelskandidater Preklinisk Fas l: Biverkningsstudier på friska, frivilliga Fas ll: Studier av biverkningar och effekt på patienter Fas lll Studier på stora patientgrupper Registrering Lansering processen för läkemedelsframtagning 19

20 Karo Bios teknologi för läkemedelsframtagning Bolaget har skapat en integrerad teknologiplattform baserad på dess styrka inom strukturbiologi, datorstödd läkemedelsdesign, läkemedelskemi, Molecular Braille - teknologi samt screeningsteknologier. Tillsammans gör dessa teknologier det möjligt för Karo Bio att snabbt identifiera receptorspecifika kemiska substanser, att rationellt optimera deras potens och specificitet och att systematiskt välja ut de mest lovande substanserna för klinisk utveckling. Dessutom har Karo Bios nära samarbete med den akademiska världen och dess interna kunskap om nukleär receptorbiologi och dithörande sjukdomar gett bolaget en stark ställning som ökar möjligheten till förbättring av befintliga behandlingar och till utveckling av nya och innovativa behandlingar. Läkemedelskemi Single compounds CombiChem Computer aided design NUKLEÄRA RECEPTORER SOM MÅLPROTEINER FÖR LÄKEMEDELSFRAMTAGNING Nukleära receptorer tillhör en familj av funktionellt och strukturellt besläktade proteiner. Dessa receptorer har alla en huvudsaklig biologisk funktion - de reglerar alla geners uttryck. Det innebär att gener sätts på eller stängs av och nukleära receptorer kan därför beskrivas som genströmbrytare. I sista hand påverkar genregleringen cellproduktionen av vissa proteiner som är viktiga för cellfunktionen vid olika hälso- och sjukdomstillstånd. Till största delen sker detta genom en direkt bindning av receptorn till DNA-sekvenser belägna intill regulatorgener, vilket leder till en ökning eller minskning av dessa geners uttryck. Många klassiska hormoner och vitaminer fungerar genom samverkan med nukleära receptorer. Som exempel kan nämnas kvinnligt och manligt HTS Cell assays Binding assays BioKey assays In silico screening Karo Bio "NucRecDB" NR Discovery database LÄKEMEDELSKANDIDAT Selektionssystem Tissue Profiling Molecular Braille technology könshormon (östrogen och testosteron), vitamin A, vitamin D och sköldkörtelhormon, vilka alla verkar genom nukleära receptorer. Nukleära receptorer fungerar som nyckelregulatorer för de gener som ingår i många viktiga fysiologiska funktioner. Därför ingår de i eller påverkar många sjukdomstillstånd. TEKNOLOGI FÖR LÄKEMEDELSFRAMTAGNING Karo Bios teknologi för läkemedelsframtagning bygger på fyra hörnstenar: Strukturbiologi Läkemedelskemi Teknologi för substansscreening System för substanskarakterisering och -selektion STRUKTURBIOLOGI Nukleära receptorer är proteiner som består av flera hundra aminosyror och tusentals atomer. Eftersom dessa receptorer binder hormoner och läkemedel på ett selektivt och specifikt sätt, är kunskapen om deras tredimensionella struktur av stor betydelse för vår möjlighet att optimera substanser och designa helt nya läkemedel. Karo Bio med samarbetspartners var först med att bestämma målproteiners tredimensionella struktur, som till exempel den ligandbindande delen hos östrogenreceptorerna alfa och beta, sköldkörtelhormonerna alfa och beta samt glukokortikoidreceptorn. Det var också Karo Bio som först löste strukturerna för LXR-receptorerna och under 2003 Strukturbiologi Receptor - ligand structures Molecular Braille information Karo Bio har utvecklat en integrerad teknologibas där huvudkomponenterna omfattar screening, receptorstrukturinformation, kemisystem samt system för selektion av läkemedel som till exempel Molecular Braille -teknologi. 20 karo bios teknologi för läkemedelsframtagning