mani och depression vid bipolärt syndrom

Transkript

1 Farmakologisk behandling och profylax av mani och depression vid bipolärt syndrom Aleksander Mathé, MD, PhD, Senior Professor, KI Expertrådet för psykiatriska sjukdomar Stockholms läns läkemedelskommitté

2 , suicid och maniskt beteende Gamla Testamentet (kung Saul) >2500 år: medicinskt/skönlitteratur fokus på depression (Hippokrates, Burton Anatomy of melancholia )

3 Bilden av en sjukdom bestående av omväxlande depressiva och maniska episoder etableras 1854 Jean-Pierre Falret De la folie circulaire ou forme de maladie mentale caracterisée par alternative régulière de la manie et de la melancholie Jules Baillargers Folie à double forme Presentation för den franska medicinska akademien Presentation för den franska medicinska akademien av en bifasisk psykisk sjukdom med återkommande växlingar mellan mani och depression

4 Emil Kraepelin Psychiatrie. Ein Lehrbuch für Studierende und Arzte (6:e upplagan, Leipzig1899). Distinktion mellan dementia praecox och manodepressiv psykos. Karl Kleist och Karl Leonhard utvecklar nosologi 1957 inför Leonhard begreppen BP och UP bipolär: maniska och depressionsskov unipolär: enbart depressiva perioder 1968 inför ICD-8 och DSM-II klassifikation: mano-depressiv sjukdom

5 BP-I: ca 1-2% BP-II: ca 2-3% BP Spektrum: ca 5-24% (Akiskal et al 2000, Angst 1998, Judd och Akiskal 2003) cf schizofreni överdiagnostisering i USA på1950/60-talet K:M = 1:1 Förefaller vara relativt konstant över tid Fel diagnos (överdiagnostik) (Hirschfeld et al 2003) Fenotypen till skillnad från schizofreni stabil Påverkas inte märkbart av socioekonomiska bakgrundsfaktorer eller andra yttre omständigheter

6 Caveat: patienter som från början uppvisar tecken på egentlig depression kan lida av BP konversionstakten ca 1 procent/år (Angst m.fl. 2005; Beesdo m.fl. 2009; Coryell m.fl. 1995; Fiedorowicz m.fl. 2011; Ghaemi et al 1999)

7 Behandlingar MANI Antimanic i and Mood stabilizing i medications litium - antiepileptika - antipsykotika

8 Mani (1). Litium John F.J. Cade 1948 Mogens Schou Stora patientgrupper monoterapi, >25 år uppföljning akut- och underhålls-behandling återinsättning efter behandlingsuppehåll (Koukopoulos m fl 1995; Tondo m fl 1998, 2001; SBU 2004) Riktlinjer för behandling av bipolär sjukdom j g p j (Goodwin m fl 2009; Grunze m fl 2009, 2010; Yatham m fl 2005, 2006, 2009)

9 Mani (2). Antiepileptika som Mood stabilizers En uppsjö av antiepileptiska medel Verkningsmekanismer: hämning av Na- och Ca-jonkanaler, hämning av glutamat frisättning, förstärkning av GABA funktion Inte alla har antimaniska effekter Karbamazepin och Valproinsyra definierade dygnsdoser/1000 invånare (DDD/TIN) 2011 definierade dygnsdoser/1000 invånare (DDD/TIN) 2011 Karbamazepin 694 Valproinsyra 618

10 Karbamazepin Användning inom neurologin, begränsad inom psykiatrin Kindling - ett neurologiskt begrepp introducerat på 18-hundratalet i London (Kings College) Upprepad subtröskel elektrisk stimulering av det limbiska systemet eller behandling med subkliniska doser av kainsyra eller amfetamin leder slutligen till grand mal fenomen Karbamazepin hämmar utvecklingen av kindlingsfenomen Kindling som orsaken till återfall av bipolär syndrom (introducerat av RM Post) får inte tolkas bokstavligt

11 Mani Valproinsyra Valproinsyra: lösningsmedel, använts i laboratorier sedan slutet av 1800-talet Meunier och Eymard i Frankrike upptäckte dess antikonvulsiva egenskaper (Meunier m.fl., 1963) Alla beredningar för behandling av akut mani samt i förebyggande syfte (Hirschfeld m fl 2010) Allmänt accepterat Allmänt accepterat (Goodwin m.fl. 2009; Grunze m.fl. 2009, 2010; Yatham m.fl. 2005, 2006 och 2009)

12 Mani (3). Antipsykotika tik 1970-talet : haloperidol effektiv vid akuta manier Ogynnsam biverkningsprofil i Mångårig användning av antipsykotika som profylax? Atypiska antipsykotika: olanzapin, quetiapin, aripiprazol, risperidon, ziprasidon (Bowden m.fl., 2005; Keck m.fl., 2005, 2006, 2007 och 2009; Perlis m.fl., 2006; Sachs m.fl., 2006; Scherk m.fl., 2007; Vieta m.fl. 2001a, b, c; 2008a, b; Young m.fl., 2009)

13 Mani I. Akut behandling Kombinera två av följande tre läkemedelsklasser: litium antiepileptikum antipsykotikum (Grunze m.fl., 2009; Yatham m.fl., 2009)

14 Mani II. Underhållsbehandling Litium: högre effektivitet när indexepisoden mani följt av depression förstahandspreparat, serumnivå mekv/l 2x/d, 1x/varannan d; korrelation hjärna/plasma American Psychiatric Association 2000, 2002, 2010; National Institute of Health and Clinical Excellence (NICE) 2006; Goodwin m.fl. 2009; Grunze m.fl. 2009, 2010, Yatham m.fl. 2005, 2006 och 2009

15 Mani Om litium inte tillräckligt som profylax bör nästa steg vara att optimera dosen Litiumdosen ökas så att serumnivåer på 0.9 mekv/l uppnås; akut fas upp till 1.11 mekv/l

16 Mani Litium plasmakoncentration och återfall Gelenberg m fl (1989) 94 patienter, 3-års uppföljning: mekv/l, - återfall 6/47 (13 procent) mekv/l, - återfall 18/47 (38 procent) Frekvensen biverkningar högre i gruppen med högre litium

17 Mani Litiumkoncentration och återfall Prien, Caffey 1976; Prien m fl 1973, 1974, års uppföljning mekv/l - återfall: 10/18 (56%) >0.8 mekv/l - återfall: 2/14 (14 %) Waters m fl månader och mekv/l Återfallsfrekvensen 5 x högre i gruppen med de lägre serumkoncentrationerna

18 Mani Underhållsbehnadling konsensus Litium: högre effektivitet när indexepisoden varit mani följt av depression Kombination litium + valproinsyra litium + andra generationens antipsykotikum valproinsyra + andra generationens antipsykotikum Antidepressiv medicinering bör trappas ner och avbrytas om möjligt Perlis m fl 2006; Scherk m fl 2007; Grunze m fl 2009, 2010

19 DEPRESSION Depression dominerar BP-förloppet Viss oenighet kring behandlingen begränsad kunskap om etiologi och patofysiologi skillnader mellan UP och BP-depression? vilken roll spelar behandling med antidepressiva vid ett omkast till mani? avsaknad av säkra identifikationsmarkörer (indicier: familjär anamnes, tidigare debut, kortare skov, psykos, psykomotorisk hämning)

20 Preliminära forsknings resultat Yüksel och Öngür (2010) i en översikt presenterade data som antydde att magnetresonansspektroskopi av de glutamaterga och GABAerga systemen kan skilja mellan MDD i UP och BP Savitz et al (2011) fann vissa mindre skillnader i Savitz et al (2011) fann vissa mindre skillnader i habenula volym mellan BP och MDD (MRI undersökning)

21 (1). Litium Akut och underhållsbehandling. d Jämfört med mani inträffar depressiva episoder tidigare under sjukdomsförloppet, varar längre och återkommer oftare Behandling av BP-depressionsepisoder med litium g p p eller andra typer av läkemedel är inte lika effektiv som vid maniska episoder

22 Underhållsbehandling för depression litium fortfarande förstahandspreparat (Geddes m.fl., 2004) Litium har självmords förebyggande effekter (Kessing m.fl. 2005; Müller-Oerlinghausen m.fl. 2003; Müller-Oerlinghausen och Lewitzka, 2010; Lauterbach m.fl. 2008)

23 Studier bekräftar validiteten av kronisk litiumbehandling så länge som behandlingsföljsamheten följs upp ordentligt (Biel m fl 2007; Rosa m fl 2007; Berghöfer m fl 2008; Grof och Müller-Oerlinghausen 2009)

24 (2). Antidepressiva läkemedel Unipolär vs bipolär depression Väldokumenterade effekter vid unipolär depression Metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier för åren (Fournier et al 2010) storleken av effekten gentemot placebo ökade ju högre depressionspoäng vid baseline

25 Antidepressiva medel vid behandling och profylax av BP-depression: fortsatt föremål för diskussioner

26 Behandlingsutvärdering Prien m.fl., 1984 litium mediankoncentration 0.8 mekv/l imipramin mediandos 135 mg placebo Litium och imipramin var lika effektiva som profylax av depressiva episoder hos såväl UP som BP Men 7/13 BP imipramin patienter slog om till mani

27 Quitkin m.fl (Shapiro m.fl. 1989) Randomiserad dubbelblind-studie 75 BP-patienter under 30 månader litium ( mekv/l) + placebo litium + imipramin( mg/dag) litium + placebo: 4 patienter mani och 4 depression, litium + imipramin: 9 patienter mani och 3 depression patienter med mani som indexepisod hade 55% p p 55% sannolikhet att förbli friska om de behandlades med litium och 0% om de fick imipramin

28 Senare studier, en del öppna, visar att fluoxetin och venlafaxin var effektiva vid BP1- och BP2-episoder av depression (Altshuler m.fl. 2001; Amsterdam m.fl. 1998; (Altshuler m.fl. 2001; Amsterdam m.fl. 1998; Amsterdam o Shults 2005a, 2005b, 2010a, 2010b; Cohn m.fl. 1989; Kupfer m.fl. 2001)

29 I de flesta riktlinjer, t.ex. de kanadensiska (Yatham m.fl., 2005, 2006, 2009), de från NICE (2006) och de från WFBP (Grunze m.fl., 2009 och 2010) finns en skepsis om nyttan av antidepressiva medel som monoterapi vid BP Konsensus: * antidepressiva bör inte förskrivas som monoterapi * använd alltid i kombination med ett medel mot mani (Fountoulakis och Vieta 2008, Tamayo m.fl. 2010)

30 Omsvängning till mani frågan studerades som en del av undersökningen av naturalistiska resultat av en multicenterstudie, Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD), som följde 3640 patienter i upp till två år (Perlis m.fl. 2010)

31 STEP-BD 461/2166 personer (21,3%) gick direkt från depression till mani/hypomani/ blandat tillstånd 289/1475 (19,6 %) av patienter t som fått antidepressiva i 172/691 (24,9 %) av patienter som inte fått antidepressiva Sannolikheten var högre för patienter t med snabba cykler (omkring 44% högre risk) att uppleva polaritetsändringar Andra faktorer som korrelerade med polaritetsändring var Andra faktorer som korrelerade med polaritetsändring var lägre ålder, ett större antal tidigare depressiva episoder, suicidförsök

32 STEP-BD Ur ett bredare perspektiv understryker våra resultat att risken för omslag från depression till maniska/blandade tillstånd är ett av syndromets kännetecken, och att det därför inte alltid behöver sammanhänga med antidepressiv behandling Upptäckten att sådana övergångar är vanliga också i frånvaron av antidepressiv behandling är förenlig med de ursprungliga beskrivningarna av BP (Kraeplein,1899) men motsäger på intet sätt de tongivande studier som slagit fast att antidepressiva i i vissa fall kan ha samband med en ökad risk för omslag eller växlande cykler, särskilt om inte manin behandlas

33 Slutsats omslag från depression till maniska/blandade tillstånd är ett av syndromets kännetecken behandling med antidepressiva kan leda till att BP sjukdom förvärras Bauer m fl 2006; Schneck m fl 2008; Truman m fl 2007

34 Trots motstridiga resultat förekommer en omfattande användning av antidepressiva STEP-BD (Ghaemi m.fl. 2006) 40 procent av patienterna fick antidepressiva Databas över ersättningsanspråk för sjukvård och läkemedel, Harvard University (Baldessarini m.fl. 2007) 50% av BP-patienter fick antidepressiv monoterapi

35 I en metaanalys (Ghaemi m.fl. 2008), undersöktes 169 publikationer utifrån fördefinierade kriterier och i slutanalysen inkluderades endast 7 enbart antidepressiv medicinering utan någon stämningsstabiliserare kan minska depressionsrecidiven, men det medför samtidigt ökad risk för mani- eller hypomani recidiv

36 Ghaemi och medarbetare: de långsiktiga effekterna av antidepressiv medicinering hos BP-patienter är svåra att bedöma på grund av att antalet kontrollerade prövningar är litet, att främst äldre läkemedel (tricykliska) använts och att patientpopulationerna varit små Två nyare studier (Ghaemi m fl 2010, Strejilevich m fl 2011) som följde 53 respektive 70 BP-patienter under 1 till 3 år visade att behandling med antidepressiva medel ökade instabiliteten t och enbart gav en begränsad lindrig i av depressiva symtom S f tt i i d ll ä t tb dd kli i k Sammanfattningsvis den allmänt utbredda kliniska uppfattningen att antidepressiva medel är mycket effektiva och specifika för behandlingen av alla typer av depressiva tillstånd är överdriven

37 Samanfattning Ghaemi 2008; Ghaemi m fl 2008, 2010; Strejilevich m fl 2011 antidepressiva har begränsad effekt på kort sikt vid unipolär depression och än mindre vid akut BP-depression antidepressivas långsiktiga profylaktiska effekt vid återkommande unipolär egentlig depression är osäker antidepessivas effekt är tveksam vid återkommande BP antidepressiva bör sannolikt undvikas vid BP depression, blandade tillstånd och neurotisk depression

38 Goldberg m.fl. 2007; Sachs m.fl Akut behandling av bipolär depression, STEP-BD 26 veckor Litium eller ett antiepileptikum och tillägg av bupropion eller paroxetin eller placebo

39 varaktigt tillfrisknande ( 8 eutymiska veckor i rad ) 51/187 individer - stämningsstabiliserare + placebo 42/179 individer - stämningsstabiliserare + antidepressivum Således uppfylldes kriteriet varaktigt tillfrisknande av en större andel placebobehandlade patienter än patienter som behandlades med ett antidepressivt medel men: omslag till mani/hypomani i samband med behandling skilde sig inte mellan adjuvant medicinering och adjuvant placebo

40 Gijsman m.fl Metaanalys: 12 randomiserade, kontrollerade korttidsstudier av effekter av antidepressiva vid BP depression patienter antidepressiva medel var fördelaktiga

41 Licht och Angst (2008) antidepressiva medel förorsakar inte omslag till hypomani eller mani, om de används tillsammans med en stämningsstabiliserare det krävs väl genomförda studier innan det kan fastslås att antidepressiva medel orsakar destabilisering eller ökar episodfrekvensen vid bipolärt syndrom

42 Post och medarbetare (Altshuler m.fl. 2009) Salvi och medarbetare (Salvi m. fl. 2008) Metaanalys av randomiserade dubbelblinda placebokontrollerade prövningar med antidepressiva medel vid BP-depression mellan 1966 och 2007 Slutsats: SSRI och den nya generationens Slutsats: SSRI och den nya generationens antidepressiva medel är fördelaktiga, men bör inte användas utan en stämningsstabiliserare

43 Sammanfattningsvis (1). Enighet om att antidepressiva medel bör inte användas som monoterapi vid BP-depression (2). Kombinera med en stämningsstabiliserare eller ett andra generationens antipsykotikum OBS Post m.fl och 2011 skillnaderna i effektiviteten mellan läkemedel som används i behandlingen av mani och depression och därmed också skillnader i behandlingsriktlinjer åtminstone till en viss del beror på skillnader i patientkohortkaraktäristika tk tk ktä i tik på båda sidor om Atlanten t

44 (3). Antiepileptika. Lamotrigin I. Akut behandling deprimerade BP-patienter behandlades under 7-10 veckor med lamotrigin i doser från 50 till 400 mg (Calabrese m.fl. 2008) Lamotrigin monoterapi effektivt i 1/5 randomiserade dubbelblinda placebokontrollerade studier

45 Samma material har analyserats om av författarna, som fick tillgång till originaldata från 1072 patienter från GlaxoSmithKline (Geddes m.fl. 2009). > 50 % poängminskning HDRS: 240/541 lamotrigin 186/530 placebo > 50 % poängminskning MADRS 252/541 lamotrigin 202/530 placebo

46 NNT: 11 respektive 13 fler personer behöver behandlas för att ytterligare en patient skulle svara på lamotrigin Ingen skillnad i total bortfallsfrekvens mellan lamotrigin och placebobehandlade patienter ingen av de enskilda studierna påvisade en statistiskt signifikant effekt på det primära effektmåttet; sammantaget tyder denna metaanalys på att det finns en blygsam men jämn effekt över hela försöken

47 Ghaemi och medarbetare sökte publicerade och opublicerade kliniska prövningar av lamotrigin på webben (Nassir Ghaemi m.fl. 2008) *webbplatser tillhörande företag med FDA-godkända läkemedel för behandling av patienter med BP *webbplats för kliniska studieresultat inrättad av Pharmaceutical Research Manufacturers Association (PhRMA) *NIH webbplats för aktuella kliniska prövningar

48 Slutsats: Lamotrigin i har i synnerhet en mycket begränsad, om ens någon, effekt vid akut bipolär depression och vid förekomst av episoder med omslag från depression till mani (rapid-cycling), områden inom vilka yrkesverksamma kliniker samt några ledande akademiker har förespråkat dess användning

49 De negativa, nu tillgängliggjorda opublicerade lamotrigin-data, utgör en viktig grund för klinisk praktik och forskning, och väcker också viktiga vetenskapliga och allmänna policy frågor angående tillgängligheten till studier som visar för ändamålet verkningslös psykofarmaka Vidare påpekade författarna vikten av att skilja mellan akutbehandlingseffekter och förebyggande av depressiva episoder, där lamotrigin har effekt även om det bör noteras att nyttan sedd i dessa profylaxstudier är begränsad till patienter som initialt tolererade och verkade svara på lamotrigin vad gäller akuta stämningsepisoder i

50 van der Loos m.fl v dubbelblind multicenterstudie av BP-depression litium( mekv/l) + placebo litiumb( mekv/l) + lamotrigin 200 mg 51,6% svarade på lamotrigin 31,7 % på placebo lamotrigin är effektivt och säkert som tillägg till litium vid akut behandling av BP-depression

51 II. Underhållsbehandling Två randomiserade dubbelblinda placebokontrollerade studier med identisk design, 79 centra Polikliniska BP-patienter med indexepisod: depression (Calabrese m.fl. 2003), mani/hypomani (Bowden m.fl. 2003) Resultaten presenterades även senare i en metaanalys (Goodwin m.fl. 2004)

52 2-veckors screening period därefter en 8-16 veckor lång oblindad lamotriginfas därefter dubbelblind placebo, litium eller lamotrigin 966 patienter i den oblindade fasen, av vilka 463 randomiserades till underhållsbehandling under den dubbelblinda fasen

53 Resultat: överlevnad i mediantid (dagar) till behandlingsintervention: placebo 46 litium 86 lamotrigin i 92 antal dagar till depressionsrecidiv: placebo 168 litium 203 lamotrigin 546

54 Frågetecken * 966 rekryterade patienter men enbart 70 (7,2 %) fullföljde studien *inga inlagda patienter behandlades *studien innehöll ett systematiskt fel till förmån för lamotrigin En rimlig slutsats är att resultatet skulle ha blivit annorlunda om deltagarna hade behandlats med litium i stället för lamotrigin under den 8-16 veckor långa oblindade fasen

55 Trots dessa brister kan slutsatsen dras att lamotrigin är effektivt i en subgrupp med måttligt deprimerade BP-patienter. Tyvärr finns det inga kända biomarkörer som kan bidra till att identifiera de patienter som kommer att svara på lamotrigin, och det är inte heller säkert att substansen kommer att vara effektiv efter flera decenniers behandling, som fallet är med litium

56 (4). Den andra generationens antipsykotika Den första rapporten om användning av ett andra generationens antipsykotikum som tillägg vid egentlig depression kom Ostroff och Nelson beskrev åtta patienter vars depression inte hade svarat på SSRI, men som förbättrades efter tillägg av risperidon Därefter har olanzapin-fluoxetin, quetiapin, risperidon, aripiprazol visat sig vara effektiva vid egentlig depression och därefter vid BP (Shelton m.fl. 2001; metaanalyser: Papakostas m.fl. 2007; Nelson och Papakostas 2009; Smith m.fl. 2007; McElroy m.fl. 2010; Post m.fl. 2010)

57 Olanzapin är den första substansen som godkändes av FDA för akut behandling av BP-depression (Brown m.fl. 2006) I en sexmånaders behandlingsstudie var olanzapin i kombination med fluoxetin överlägset såväl placebo som enbart olanzapin (Tohen m.fl. 2003, Brown m.fl. 2006, 2009) Andra rapporter har också funnit OFC vara effektiv för behandlingen av BP-depression (Amsterdam och Shults 2005, Keck m.fl. 2005)

58 7v dubbelblind olanzapin-fluoxetin (OFC) vs lamotrigin monoterapi: OFC effektivare än lamotrigin (Brown m.fl. 2006) Biverkningsprofilen talade emellertid starkt för lamotrigin Denna studie förlängdes senare till sex månader med liknande resultat (Brown m.fl. 2009)

59 Monoterapi med quetiapin Calabrese m.fl. 2005; Thase m.fl BP-1och BP-2 deprimerade patienter 8 veckor, nästan ett tusen patienter grupper: 300 respektive 600 mg/d quetiapin, placebo Båda quetiapin doser i båda studierna var signifikant q p g bättre än placebo när det gällde minskning av depressiva symptom

60 c McElroy m fl (2010) 700 deprimerade BP-1 och BP-2 quetiapine 300mg/d, 600mg/d paroxetine 20mg/d placebo paroxetine inte bättre än placebo omslag till mani 2-4% för quetiapin 8-10% för placebo och paroxetin

61 Quetiapin som tillägg till litium eller valproat litium +placebo litium + quetiapin valproat + placebo valproat + quetiapin Tillägg av quetiapin var signifikant mer effektivt när det gällde att fördröja mani eller depression (Vieta m.fl. 2008a och b; Suppes m.fl. 2009) Quetiapin har rekommenderats som förstahandspreparat i vissa riktlinjer (Yatham m.fl. 2009)

62 Sammanfattning omfattande evidens att atypiska antipsykotika är effektiva i behandlingen av den depressiva fasen av BP-syndromet (Smith m fl 2007; McElroy m fl 2010; Post m fl 2010)

63 Take home summary Förstahandspreparat för underhållsbehandling bör vara litium (effektivare om indexepisoden varit mani) Tilläggsmedicinering: monoterapi med litium är inte tillräcklig för att förebygga recidiv av depression eller mani hos en betydande andel av patienterna Mani: litium och - beroende på den kliniska bilden och tidigare behandlingssvar - antiepileptika eller atypiska antipsykotika Depression: litium och ett atypiskt antipsykotikum och - beroende på Depression: litium och ett atypiskt antipsykotikum och beroende på den kliniska bilden och tidigare behandlingssvar - antidepressiva?, lamotrigin?