CHRONTECH 2011 ÅRSREDOVISNING

Transkript

1 CHRONTECH 2011 ÅRSREDOVISNING

2 Innehåll Året i korthet... 3 VD har ordet... 4 Affärsidé, mål och strategier... 6 Forskningsprocessen och projektfinansiering... 7 Forskningsportföljen... 9 Nätverk och medarbetare ChronTech-aktien Verksamhetsstyrning Riskfaktorer Förvaltningsberättelse Resultaträkning Balansräkning Kassaflödesanalys Förändringar i eget kapital Redovisningsprinciper och noter Revisionsberättelse Ordlista Styrelse, ledning och revisorer Årsstämma Inbjudan till årsstämma ChronTech Pharma AB ( ) inbjuder till årsstämma som hålls måndagen den 16 april 2012 klockan på Kilpatrick Townsend & Stockton Advokatbyrås kontor, Hovslagargatan 5B i Stockholm. Rätt att delta i årsstämman För att ha rätt att delta i årsstämman ska aktieägare dels vara registrerad i den av Euroclear Sweden AB förda aktieboken tisdagen den 10 april 2012, dels ha anmält sin medverkan senast tisdagen den 10 april Aktieägare som låtit förvaltarregistrera sina aktier måste tillfälligt inregistrera dem i eget namn hos Euroclear Sweden AB. Detta innebär att aktieägare som önskar sådan omregistrering måste underrätta förvaltaren i god tid före den 10 april Anmälan till årsstämman kan göras direkt på ChronTechs hemsida per post till ChronTech Pharma AB (publ.), Hälsovägen 7, Huddinge, per telefon , per fax eller per e-post till asa.ekstrand@chrontech.se. Vid anmälan ska aktieägare uppge namn, personnummer eller organisationsnummer, adress, telefonnummer, antal aktier samt det antal biträden (max två stycken) som aktieägare önskar medföra vid årsstämman. Deltagare på stämman ska kunna styrka sin identitet. Firmateckningsrätt för organisation ska styrkas genom kopia av registreringsbevis eller motsvarande. Kommande rapporttillfällen Rapport för första kvartalet 2012 Fredagen den 27 april 2012 Rapport för andra kvartalet 2012 Fredagen den 24 augusti 2012 Rapport för tredje kvartalet 2012 Fredagen den 26 oktober 2012 Bokslutskommuniké 2012 Fredagen den 25 januari 2013 IR-kontakt All kontakt med den externa marknaden sköts av verkställande direktören tillika bolagets forskningschef. På bolagets hemsida, finns all publicerad information om bolagets utveckling och aktie tillgänglig. För beställning av ekonomisk information, sänd en förfrågan per e-post, info@chrontech.se, eller per post, ChronTech Pharma AB (publ.), Hälsovägen 7, Huddinge. ChronTechs årsredovisning och övriga finansiella rapporter finns tillgängliga på bolagets hemsida De sänds också till de aktieägare som så begär. Chrontech utvecklar de behandlande DNA-vaccinerna ChronVac-C och ChronVac-B mot kroniska hepatit C- virus- och hepatit B-virusinfektioner, dvs kroniska infektioner av gulsotsvirus som kan leda till skrumplever och levercancer. ChronTech har också tagit fram och vidareutvecklar en ny patentsökt typ av injektionsnål för ett mer effektivt upptag av DNA-vaccin. ChronTech är också delägare i sårläkningsprojektet ChronSeal och i den nya plattformsteknologin RAS. Illustration framsida: Matti Sällberg

3 Året i korthet ChronTech har under 2011 tillförts 25 MSEK i en riktad nyemission, 3,1 MSEK i en kvittningsemission, samt 1,4 MSEK i två företrädesemissioner. Dr John Climax, Dr Simon Kukes och Dr Prem Lachman har invalts som ordinarie ledamöter i ChronTechs styrelse vid extra bolagsstämma den 19 augusti Den kontrollerade kliniska fas II-studien med ChronVac-C i kombination med standardbehandling har startat. ChronTech ingår som partner i ett projekt tillsammans med Karolinska Institutet, Göteborgs Universitet och Vecura för att vidareutveckla vaccin mot hepatit C som delfinansieras av Vinnova med upp till 4,5 MSEK. Projektet startade i november 2010 och löper i tre år. Nyckeltal Rörelsens intäkter, MSEK 0,0 0,7 1,9 4,5 0,0 Intern forskning och utveckling (kostnadsförd), MSEK -0,0-0,3-0,5-0,9-1,1 Extern forskning och utveckling (kostnadsförd), MSEK -15,2-9,3-5,9-16,2-20,2 Rörelseresultat, MSEK -20,3-14,6-11,5-24,9-33,4 Årets resultat, MSEK -20,2-14,6-11,6-24,9-32,7 Resultat per aktie, SEK -0,17-0,20-0,26-1,73-4,36 Investeringar i materiella anläggningstillgångar, MSEK 1,0 0,0 0,0 0,1 0,2 Balansomslutning, MSEK 18,1 6,8 16,8 7,1 7,9 Kassaflöde, MSEK 10,1-8,7 11,1-2,0-34,9 Eget kapital per aktie, SEK 0,06 0,03 0,17-0,04-0,18 Soliditet, % 64,6 35,3 70,8 neg neg Avkastning på sysselsatt kapital, % neg neg neg neg neg Avkastning på eget kapital, % neg neg neg neg neg Skuldsättningsgrad, ggr 0,0 0,0 0,07 neg neg Likvida medel, MSEK 15,8 5,7 14,4 3,3 5,3 Andel riskbärande kapital, % 64,6 35,3 70,8 neg neg Medelantal anställda

4 VD har ordet Det har förmodligen inte undgått någon inom biotech/ läkemedels-industrin att mycket har hänt inom hepatit C-virus-terapin under det gångna året med införandet av s.k. direktverkande småmolekyler i behandlingsarsenalen. Dessa används nu i kombination med standardbehandling, d.v.s. interferon kombinerat med ribavarin. Dessutom gjordes två mångmiljardaffärer strax före årsskiftet då Gilead respektive Bristol Myers förvärvade var sin ny direktverkande anti-hepatit C-virus-molekyl med förmodat bättre effekt och biverkningsprofil än de som introducerats på marknaden eller är under utveckling av andra bolag. Även om trenden för närvarande är att gå mot helt per-orala behandlingar har ChronTech Pharma AB under året antagit strategin att koncentrera all verksamhet till forskning och utveckling av terapeutiska vaccin för behandling av kroniska hepatit B- och C-virusinfektioner då vi tror att det kommer att bli svårt att bota flertalet patienter med enbart stoppmediciner. ChronTech är av uppfattningen att det viktigaste är att komma ifrån de kraftiga biverkningar som både interferon och ribavirin är behäftade med och att administrationssättet för terapin (via munnen eller i sprutform) är av underordnad betydelse. ChronTechs behandlande vacciner ges i form av DNA, som tas upp i kroppens muskelceller. De celler som tagit upp vaccin-dna kommer därefter att producera vaccinet. Förutom att ta fram och testa vaccin-dna har ChronTech Pharma också arbetat med att utveckla ett nytt, enklare och säkrare system för DNA-administration, den s.k. IVINteknologin. Som vi rapporterat tidigare gav den första studien av första-generationens ChronVac-C för behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion försiktigt positiva resultat, framför allt hos de patienter som därefter erhöll gängse behandling för infektionen där fler än förväntat läkte ut infektionen. Denna positiva effekt utvärderas nu i en ny fas II-studie där två vaccinationer med ChronVac-C, givet med en månads mellanrum, därefter erhåller denna standardbehandling. Effekten av denna kombinationsterapi jämförs i studien med den hos patienter, som bara erhåller standardterapi. ChronTech har också parallellt med den pågående studien vidareutvecklat ChronVac-C och avsevärt förbättrat dess aktivitet. Den nya versionen visar ett kraftigt immunsvar i en djurmodell som liknar en kroniskt infekterad människa. Vi planerar nu för utvärdering av detta förbättrade vaccin som en ensam behandling, s.k. monoterapi av patienter, eller i kombination med någon/några av de nya direktverkande småmolekylerna. Den totala marknaden för läkemedel mot hepatit C-infektion väntas växa till närmare 20 miljarder dollar ChronTech arbetar också med att ta fram ett terapeutiskt vaccin för behandling av kronisk infektion med hepatit B-virus. För denna kroniska infektion finns det idag ingen kurerande terapi. Kronisk hepatit B-virusinfektion är också ett större globalt medicinskt problem än kronisk hepatit C-virusinfektion. Som jag tidigare berättat har ChronTechs forskare tagit fram lovande vaccinkandidater för denna indikation. De prekliniska tester som krävs för ansökan om fas I klinisk prövning på människa kommer enligt planerna att utföras under Ett problem vid DNA-vaccination är att DNA inte tas upp i muskelceller och att de därmed producerar för lite vaccinprotein vid injektion med vanlig injektionsnål. Avancerad elektronisk eller mekanisk utrustning som in vivo-elektroporering eller gene gun krävs, för att erhålla en god effekt. För att på ett enklare sätt lösa problemet med DNA-upptag och på sikt komma ifrån beroende av andra bolag för vaccinadministration har ChronTechs forskare utvecklat IVIN, en ny injektionsnål som genom en centrerad injektionsriktning gör att produktion av vaccinprotein kraftigt ökar jämfört med injektion via vanliga injektionsnålar. Förutom den nya nålen behövs endast en vanlig kommersiellt tillgänglig spruta för att DNA-vaccination skall kunna utföras effektivt. Det engelska bolaget Team Consulting har på ChronTechs uppdrag tagit fram prototypnålar för klinisk utvärdering. Den så kallade RAS -teknologin (omdirigering av naturliga antikroppar) har tidigare utlicensierats till det amerikanska bioteknikföretaget Opsonic Therapeutics 4

5 VD HAR ORDET Inc. för ett 20%-igt ägande i Opsonics. Opsonics har genom licens tillgång till en unik teknologi för framtagande av peptider som binder starkt och specifikt till det man önskar, såsom smittämnen eller cancerspecifika strukturer på tumörceller. Två nya läkemedelskandidater för klinisk utveckling har under 2010 definierats. Opsonic sonderar för närvarande möjligheterna att attrahera amerikanskt riskkapital för fortsatt verksamhet. Då ChronTech ännu inte har några intäkter har våra kostnader täckts av emissioner av nya aktier. Under det gångna året gjordes tidigt på sommaren en bridgefinansiering om 3 MSEK som konverterats till aktier (0,31 SEK per aktie), samt i augusti en riktad emission om 25 MSEK (80 miljoner aktier till 0,31 SEK per aktie). Under hösten gjordes två företrädesemissioner, vilka tillsammans vid fullteckning skulle ha inbringat 18,7 MSEK före transaktionskostnader (4,4 MSEK för 0,20 SEK per aktie och 14,3 MSEK för 0,31 SEK per aktie). Tyvärr inbringade dessa två företrädesemissioner endast 2,1 MSEK före transaktionskostnader (1,3 MSEK respektive 0,8 MSEK). Transaktionskostnaderna för dessa båda emissioner uppgick till ca 0,7 MSEK, vilket innebär att de två emissionerna efter transaktionskostnader inbringade 1,4 MSEK tillsammans. ChronTechs produktportfölj i korthet ChronVac-C behandling av hepatit C ChronVac-C är ett behandlande vaccin, det vill säga ett vaccin som ges till personer som redan är infekterade med hepatit C (gulsot), i syfte att förbättra deras immunsvar mot infektionen och på så sätt bota dem från infektionen. ChronVac-C administreras med in vivo-elektroporering i syfte att ytterligare förstärka effekten av vaccinationen. Tekniken bygger på elektroporering, där patienten omedelbart efter vaccination lokalt får två korta elstötar vilket medför att cellernas membran i det aktuella området under ett kort tag får små porer, vilka möjliggör ett högre upptag av den aktiva substansen. Den första kliniska s.k. fas I/II-studien av ChronVac-C omfattade totalt 12 tidigare obehandlade patienter med kronisk hepatit C-virusinfektion. Den utfördes på infektionskliniken vid Karolinska Universitetssjukhuset i Huddinge. Syftet med studien var i första hand att klargöra om behandlingen var säker. Av de åtta patienter som efter studien erhållit standardterapi med interferon och ribavarin blev 6 patienter botade, dubbelt så många som förväntats. Dessa försiktigt positiva resultat är skälet till att vi nu utför en fas II-studie där behandlingsresultatet hos patienter som erhåller två behandlingar med ChronVac-C och därefter får standardterapi jämförs med den hos kontrollpatienter, som enbart erhåller standardterapi. Totalt omfattar studien 32 patienter med hepatit C-virus genotyp 1. Resultatet från studien förväntas erhållas under årets senare del. IVIN, en ny injektionsnål för DNA-vaccination Ett betydande problem vid DNA-vaccination är att DNA inte tas upp i muskelceller vid injektion med vanlig injektionsnål och att de därmed producerar för lite vaccinprotein. Avancerad elektronisk eller mekanisk utrustning som in vivo-elektroporering eller gene gun krävs vanligen för en bra effekt. ChronTech har därför i den kliniska utvecklingen av ChronVac-C använt in vivo-elektroporering. För att på ett betydligt enklare sätt lösa problemet med DNA-upptag har ChronTechs forskare utvecklat en ny injektionsnål IVIN (In Vivo Intracellular injection Needle), som genom en centrerad injektionsriktning gör att produktion av vaccinprotein kraftigt ökar jämfört med injektion via vanliga injektionsnålar. Förutom den nya nålen behövs endast en vanlig kommersiellt tillgänglig spruta för att DNA-vaccination skall kunna utföras effektivt. Således behövs inte in vivo-elektroporeringsutrustning. Denna teknik är nu patentsökt. Det engelska bolaget Team Consulting har nu på uppdrag av ChronTech tagit fram prototypnålar samt injektionsutrustning för klinisk utvärdering. En industriell produktionslina för IVIN kommer att tas fram. Huddinge den 13 mars 2012 Anders Vahlne Verkställande Direktör 5

6 Affärsidé, mål och strategier ChronTechs affärsidé är att skapa ett framgångsrikt bioteknikföretag genom att utveckla och kommersialisera läkemedelskandidater baserade på bolagets patentsökta och patenterade teknologier. Affärsidé ChronTechs affärsidé är att skapa ett framgångsrikt bioteknikföretag genom att utveckla och kommersialisera läkemedelskandidater baserade på bolagets patentsökta och patenterade teknologier. Mål ChronVac-C ChronTechs målsättning för det kommande året avseende ChronVac-C är att slutföra den kliniska studien av första generationens ChronVac-C i kombinationsbehandling med befintlig terapi samt vidareutveckla andra generationens ChronVac-C som en ensam behandlingsform eller för användning i kombination med direktverkande småmolekyler. I den första fas I/II-studien av första generationens ChronVac-C vid Karolinska Universitetssjukhuset i Huddinge på patienter infekterade med hepatit C-virus av genotyp 1 visades ChronVac-C vara säkert och aktiverade T-celler mot vaccinet hos patienter med kronisk infektion vilka tillfälligt dämpade virusförökningen. Dessutom svarade de patienter som efter vaccination erhöll så kallad standard-of-care - terapi ett ovanligt gott och snabbt svar på behandlingen. ChronTech utför nu en fas II-studie på 32 patienter för att utvärdera om denna positiva effekt kan reproduceras även i en större studie. IVIN ChronTechs målsättning för det kommande året avseende IVIN är att förhoppningsvis kunna utföra de första testerna på människa. ChronVac-B ChronTechs målsättning för det kommande året avseende ChronVac-B är att slutföra preklinisk utveckling av läkemedelskandidaten under året. Strategier Fokusering Ett forskningsföretag med ChronTechs storlek och finansiella förutsättningar måste vinnlägga sig om att de begränsade interna resurserna fokuseras. ChronTechs resurser kommer också under det kommande året att koncentreras till utvecklingen av bolagets huvudprojekt ChronVac-C, IVIN och ChronVac-B. Samarbete För att optimera resurserna bedriver ChronTech forskningsprojekten både självständigt och inom ramen för samarbetsavtal med strategiska partners. Genom sådana samarbeten har ChronTech möjlighet att driva projekten kostnadseffektivt och delta i flera forskningsprojekt, vilket minskar beroendet av enskilda projekt. För att säkerställa att det kommersiella värdet av forskningsresultaten stannar i bolaget har ChronTech bland annat avtal med inblandade universitetsforskare om transferering av äganderätten av deras upptäckter till ChronTech. Patent En aktiv patentstrategi säkerställer ChronTechs strukturkapital och är absolut avgörande för ett bolag i bioteknikbranschen. ChronTechs strategi är att skapa ett effektivt skydd för sina produkter och teknologier i de för bolaget viktiga regionerna Nordamerika, Europa och Asien. Strategin är att initialt söka patent i USA. ChronTech har knutit den amerikanska patentbyrån Knobbe Martens Olson & Bear till sig för hantering av patentfrågor. Finansiering Finansiering av verksamheten i ett bioteknikföretag i utvecklingsfas kan ske antingen genom utlicensiering av bolagets teknologier till etablerade läkemedelsbolag för vidare klinisk utveckling, via partnerskapsfinansiering eller genom nyemission. 6

7 Forskningsprocessen och projektfinansiering Ett företag som ChronTech kan välja att söka en partner vid olika tidpunkter i utvecklingen. Valet av tidpunkt för att inleda partnerskap grundas på en avvägning mellan en rad faktorer. Ju längre man drivit en lyckosam utveckling i egen regi desto bättre förhandlingsposition har man inför ett partnerskap. Att försäkra sig om en tillräcklig kapitaltillgång i företaget för att driva varje projekt så långt som är idealiskt är därför en nyckelfråga. Utveckling av läkemedel steg för steg Forskningen börjar med en idé om hur en sjukdom kan angripas. Under den inledande fasen undersöks på experimentell väg om substansen har förutsättningar att nå det mål man vill rikta sin terapi mot. Arbetet är tidskrävande och många substanser testas innan man når fram till en eller flera läkemedelskandidater. Så tidigt som möjligt tas patent som skyddar idén och/eller läkemedelskandidaterna. Därefter undersöks och dokumenteras den valda substansen för att kunna ges till människa. Hela den prekliniska fasen brukar ta tre till fem år. Därefter följer den kliniska fasen, som i sin tur brukar indelas enligt nedan: Fas I Studier i syfte att klarlägga att substansen kan ges till människa med en acceptabel säkerhetsprofil. Man definierar också de doser som ska ges och hur substansen tas upp, hur den fördelas i kroppen, om den bryts ned och hur den utsöndras ur kroppen. Fas II Substansen testas på patienter som lider av den sjukdom man vill behandla i syfte att visa att den har den effekt som man har postulerat. Man söker också finna en optimal dos och självklart fortsätter man att dokumentera säkerhet och tolerabilitet. Fas III Stora studier i vilka substansen jämförs med gängse behandling, eller om sådan saknas, med placebo. Syftet är att visa substansens effekt jämfört med den behandling som används idag. Om produkten har likvärdig eller bättre effekt sker en vidare utveckling. Parallellt görs en hel rad andra studier avseende säkerhet, påverkan på andra läkemedel, beredningsformer etc. Efter de kliniska studierna görs en sammanställning av dokumentationen i en registreringsansökan (NDA) som lämnas in till myndigheter i aktuella länder. Fas IV Efter godkännande görs så kallade fas IVstudier för att dokumentera hur läkemedlet fungerar i den kliniska vardagen. Ibland villkorar myndigheten ett godkännande med att företaget inom en given tid måste generera viss specificerad kunskap om läkemedlet, något som fas IV-studier ofta används för. Forskning bygger kunskap och värde I forskningens olika faser ackumuleras ny kunskap om läkemedelskandidaten. Samtidigt kan man successivt eliminera olika tänkbara risker, såsom att substansen skulle ge alltför allvarliga biverkningar. Den ökande kunskapen motsvaras av ett stigande värde. Figuren på nästa sida visar schematiskt tidsåtgången för de olika utvecklingsstegen och dessutom hur kunskapen byggs på och fördjupas under utvecklingen. Såväl myndigheter som tänkbara affärspartners ställer allt högre krav på dokumentation av forskningsresultaten. Det medför ett tidsödande och resurskrävande arbete. Kostnaderna för att utveckla ett färdigt nytt läkemedel har ökat i takt med de stigande kraven och beräknades 2008 vara i snitt ca miljoner EUR (EFPIA 2008), inräknat det som investeras i projekt som aldrig når marknaden. Samtidigt som värdet stiger med ökande kunskap, blir 7

8 Forskningsprocessen och projektfinansiering också studierna allt mer komplexa och omfattande ju längre forskningen fortskrider. Den mest kostsamma delen av utvecklingen är de stora kliniska studierna som avslutar processen. Varje steg ett projekt tar genom den kliniska utvecklingen leder till en ökad sannolikhet att nå marknaden. Schablonmässigt brukar sannolikheten att nå marknaden anges till: Efter all preklinik Efter fas I Efter fas II Efter fas III ca 20 procent ca 30 procent ca 65 procent ca 90 procent att träffa ett partneravtal i samband med fas II, eftersom sannolikheten att nå marknaden då är relativt hög samtidigt som kostnaderna för fortsatta studier accelererar. Ett partneravtal brukar vanligtvis innehålla följande komponenter: initial ersättning, milestones och royalty av framtida försäljning, med eller utan garantibelopp. De olika ersättningarna är beroende av varandra så att exempelvis höga milestones kan innebära en lägre royalty. Det enskilda avtalet är unikt och kan innehålla andra komponenter än de ovan nämnda. Ett annat sätt för läkemedelsbolag att förvärva en teknologi från ett bioteknikbolag är att ge ett bud på hela bolaget, s.k. trade-sale. 100% K u n s k a p s n i v å Preklinisk fas Klinisk fas Godkännande Exempel på royalty för specialistläkemedel med förväntad försäljning över 500 MUSD. Utvecklingsfas Royalty (%) Preklinisk fas 5-10 Klinisk fas I 8-15 Klinisk fas II Klinisk fas III Godkända produkter >25 Källa: Redeye Research 0% Kemi IND Fas I Fas II Fas III NDA Fas IV Farmakologi 2-4 år 0,5-1 år 3-6 år 1-2 år Tid Finansiering och partnerskap De investeringar som görs i forskningens senare faser finansieras i de flesta fall helt eller delvis av de stora läkemedelsföretagen. Ett företag som ChronTech kan välja att söka en partner vid olika tidpunkter i utvecklingen. Valet av tidpunkt för att inleda partnerskap grundas på en avvägning mellan en rad faktorer. Ju längre man drivit en lyckosam utveckling i egen regi desto bättre förhandlingsposition har man inför ett partnerskap. Att försäkra sig om en tillräcklig kapitaltillgång i företaget för att driva varje projekt så långt som är idealiskt är därför en nyckelfråga. Det är dock sällan lämpligt att ett forskningsföretag med begränsade resurser och utan kassaflöde själv driver ett projekt ända till kommersialisering. Tiden för att nå marknaden har också betydelse för värdet, eftersom alla patent är tidsbegränsade. De stora läkemedelsföretagen har specialkompetens och resurser som gör det möjligt att hålla högt tempo under utvecklingens senare faser. De har även den marknadsnärvaro som behövs för att snabbt nå ut på marknaden när ett färdigt läkemedel väl ska börja säljas. Dessutom kan ett partneravtal ge intäkter som forskningsföretaget kan använda för att utveckla andra lovande läkemedelskandidater som företaget kan ha i sin portfölj. I praktiken brukar det vara både lämpligt och möjligt Skärpta krav på ekonomisk utvärdering Under 1990-talet mer än fördubblades läkemedelskostnaderna i den industrialiserade världen. I Sverige, under denna period, ökade deras procentuella andel av de totala kostnaderna för hälso- och sjukvården från cirka 8 till 15 för att sedan successivt minska till 13 procent år De högre läkemedelskostnaderna har ökat behovet av så kallad evidensbaserad vård. För att nå en försäljningsframgång med nya produkter räcker det inte med klinisk dokumentation av att behandlingen är effektiv samtidigt som den är fri från allvarliga biverkningar. Det krävs också att läkemedlet är kostnadseffektivt för sjukvård och samhälle för att omfattas av offentliga och privata ersättningssystem. Kraven för att få ett läkemedel subventionerat har blivit mer stringenta i strävan att bygga vården på bästa möjliga vetenskapliga grund. En nyckelfaktor för framgång är därför att kunna visa på att användandet av läkemedlet skapar ett ekonomiskt utrymme där ökade läkemedelsutgifter balanseras av minskade sjukvårdsutgifter samt ökad arbetsförmåga och livskvalitet för patienterna. Det är därför av stor vikt att de forskande företagen på marknaden skaffar såväl kliniska som ekonomiska bevis för sina produkters positiva egenskaper. Det är dessutom mycket viktigt att bygga starka relationer med ledande opinionsbildare och genomföra forskningen i samarbete med internationellt ledande behandlingscentra. Man kan dock konstatera att kostnaden för behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion har fördubblats (från USD till USD) efter införandet av direktverkande småmolekyler. 8

9 Forskningsportföljen Kroniska hepatit C virus (HCV)-infektioner är den vanligaste orsaken till levertransplantation. Med den genotyp av HCV som de flesta i västvärlden bär kunde fram till 2011 bara procent botas. Efter införandet av direktverkande småmolekyler som tillägg till standardterapin bestående av interferon och ribavirin kan ytterligare procent botas. Denna behandling är dock behäftad med mycket svåra biverkningar. Trenden är nu att försöka komma ifrån tidigare standardterapi, i all synnerhet interferonbehandlingen. ChronTech kommer därför att ompositionera sig mot utveckling av andra generationens ChronVac-C ensamt eller i kombination med direktverkande småmolekyler. ChronVac-C Hepatit C-virus - konsekvenser för individ och samhälle Internationell expertis uppskattar att nästan 70 procent av alla som infekteras med hepatit C-virus (HCV) utvecklar en kronisk infektion i levern. Ett mycket litet antal patienter läker ut den kroniska infektionen av sig själva, men hos det stora flertalet stannar infektionen kvar och kan orsaka allvarlig leverskada. Idag är kroniska HCV-infektioner den vanligaste orsaken till levertransplantation i västvärlden. Vid sidan av de rent fysiska symptomen kan en kronisk HCV-infektion innebära psykiska påfrestningar för individen. Man räknar med att antalet patienter med allvarlig leverskada orsakad av HCV kommer att öka kraftigt under de kommande 20 åren och därmed kommer både antalet behandlingar och samhällets kostnader för behandling att öka kraftigt. Utveckling av nya former av behandlingar är därför av stor vikt. Existerande behandlingar Man kan idag ganska framgångsrikt behandla vissa former av kroniska HCV-infektioner som orsakas av virus som kallas för genotyp 2 och 3. Av dessa kan man med en kombination av interferon och ribavirin under 24 veckor bota cirka procent. Med nya direktverkande substanser förväntas ännu bättre resultat erhållas med dessa genotyper. Att infektionen faktiskt går att bota är i sig unikt vad gäller kroniska virusinfektioner. Den vanligaste varianten av HCV, genotyp 1, är dock betydligt mer svårbehandlad. Genotyp 1-infektioner utgör cirka 50 procent av alla HCV-infektioner i Sverige och upp till 70 procent av alla infektioner i Europa och USA. Med den behandling, som införts under hösten 2011 där direktverkande substanser ges som tillägg till tidigare standardbehandling kan nu procent av genotyp 1-infektioner botas. Kostnaden för denna behandling är nu cirka kronor per patient. Behandlingen medför biverkningar såsom influensaliknande symptom, uttalad trötthet och allvarliga depressioner samt med de nya medicinerna både blodbristbesvär och svår klåda. Detta sammantaget gör att det finns ett stort behov av nya typer av behandlingar. Kroppens egen läkningsförmåga Man har under de senaste 10 till 15 åren identifierat ett 9

10 Forskningsportföljen antal faktorer som man tror bidrar till att en nyligen smittad person själv kan läka ut en HCV-infektion. En av de viktigaste faktorerna verkar vara kroppens förmåga att snabbt och effektivt bilda ett immunologiskt svar mot infektionen. Studier har visat att de som läker ut sin HCV-infektion spontant bildar ett starkt immunförsvar mot olika HCV-protein, framför allt mot ett som heter non-structural 3, eller NS3, en viktig komponent i ChronVac-C. Hos flertalet som av någon orsak varit oförmögna att bilda ett starkt immunsvar etableras en kronisk infektion. Man har i senare studier fått data som tyder på att ett immunsvar mot HCV aktiveras även under interferon- och ribavirinbehandling av kroniska HCVinfektioner, och att detta immunsvar kvarstår framförallt hos dem som botas av behandlingen. Sammantaget tyder detta på att en aktivering av kroppens eget immunsvar kan leda till att infektionen läker ut och patienten botas. Detta talar för att behandlingar som kan aktivera kroppens immunsvar mot HCV, i likhet med till exempel interferonbehandling, kan utgöra en ny form av behandling för kroniska HCV-infektioner. Läkemedlet ChronVac-C ChronVac-C är ett behandlande vaccin, det vill säga ett vaccin som ges till personer som redan är infekterade med hepatit C-virus (HCV), i syfte att förbättra deras immunsvar mot infektionen. ChronVac-C är dessutom ett genetiskt vaccin. Att ett vaccin är genetiskt innebär att man inte fyller vaccinsprutan med vaccinet utan med den genetiska koden, i detta fall DNA, för vaccinet. När vaccinet sprutats in i muskeln ska DNA tas upp av muskelceller som sedan omvandlar detta DNA till vaccinprotein och därmed så aktiveras kroppens immunförsvar. Fördelen med denna teknologi är att det efterliknar en virusinfektion, och därför aktiverar ett bra cellulärt immunsvar. Förhoppningen är att detta kommer att leda till att kroppen aktiverar ett immunsvar som hjälper till att läka ut infektionen. Ett välkänt problem vid DNA-vaccination är att det tillförda DNA:t stannar utanför cellerna och bryts ned, om inte någon ytterligare typ av behandling ges samtidigt. För närvarande har ChronTech löst detta problem genom att använda så kallad in vivo-elektroporering. Denna teknik innebär att man utsätter celler för två korta elektriska pulser vilket orsakar små tillfälliga hål (porer) i cellmembranet, det vill säga cellens skal. När dessa hål uppstår kan DNA effektivt ta sig in i cellen. Förutom att DNA-upptaget ökar och därmed vaccinproduktionen så fungerar även in vivo-elektroporering som ett adjuvans, dvs det lockar till sig immunceller. ChronTech utvecklar nu ett helt nytt sätt att administrera DNAvaccin, nämligen IVIN (se nedan). ChronTech ser två möjliga applikationer för ChronVac-C. Den ena som ett förstahandsalternativ i form av monoterapi för alla som är infekterade med HCV. Detta är ett rimligt antagande om den nyutvecklade och mer potenta varianten av ChronVac-C visar god effekt, har milda biverkningar och om vaccinet kan produceras kostnadseffektivt i förhållande till dagens standardterapi. I så fall kommer endast de som inte svarar på ChronVac-C -terapi att genomgå dagens standardbehandling. Detta skulle väl kunna motiveras då den idag accepterade standardbehandlingen med pegylerat interferon- och ribavirin med tillägg av proteas-hämmare är mycket dyr (ca SEK/patient), har mycket besvärliga biverkningar, och kräver att ribavirin tas dagligen kombinerat med injektioner en gång per vecka. En väl fungerande ChronVac-C - behandling skulle innebära fyra till fem vaccinationer vilket minskar risken för att patienten inte tar medicin enligt ordination (dvs ökad complience). Den andra tänkbara applikationen är att det ChronVac-C som redan testats skall kunna ges i kombination med existerande eller kommande behandling i syfte att öka dess effektivitet. DNA är en mycket stabil och lättproducerad molekyl. Det gör att DNA-vaccin har många fördelar; de är lätta och billiga att producera i stor skala, de kan lagras under lång tid, och samma produktionsanläggning kan producera ett stort antal olika vaccin. Det finns konkurrerande teknologier för genetisk vaccination men dessa bygger huvudsakligen på förändrade virus, så kallade virusvektorer. Dessa är effektiva när det gäller att leverera gener in till celler men har andra mycket betydande nackdelar. De är svåra och ofta mycket dyra att framställa, samt ställer stora krav på rätt förhållanden vid långtidsförvaring. ChronTechs forskare har utvärderat en sådan virusvektorteknologi och funnit att ChronVac- C -genen fungerar väl även i det sammanhanget. De betydande fördelarna med DNA-teknologi gjorde att ChronTech valde att utveckla ChronVac C som ett DNA-vaccin. Rent allmänt är det inte osannolikt att DNA-vaccin kommer att utgöra en betydande teknologi för framtida produktion av humana vaccin. Utveckling och framtida studier ChronTech har avslutat en fas I/II-studie av ChronVac-C. Studien utfördes på infektionskliniken vid Karolinska Universitetssjukhuset i Huddinge och omfattade totalt 12 tidigare obehandlade patienter med kronisk hepatit C-virusinfektion. Varje patient fick fyra ChronVac-C -vaccinationer givna med en månads mellanrum varefter patienterna följdes i ytterligare sex månader. Patienterna indelades i tre dosgrupper som be- 10

11 Forskningsportföljen handlades med stigande doser av ChronVac-C. Syftet med studien var i första hand att klargöra om behandlingen är säker. Vidare mättes aktiveringen av kroppens immunsvar och eventuella effekter på virusförökningen. Studien visade att ChronVac-C -behandling uppfyllde alla dessa tre kriterier vilket således motiverade en fortsatt klinisk utveckling. Studien var den första i världen där patienter med kronisk hepatit C-virusinfektion behandlades med DNA-vaccination givet med in vivoelektroporering. Dessutom var det första gången som ett DNA-vaccin mot ett smittämne gavs till människa med hjälp av in vivo-elektroporering. Av de åtta patienter i den första fas I/II-studien av ChronVac-C som därefter erhöll standardterapi var sex patienter (75%) så kallade rapid responders och lika många bedömdes som botade sex månader efter avslutad behandling. Detta är ovanligt för patienter infekterade med HCV genotyp 1 och indikerar försiktigt att det kan vara fördelaktigt att kombinera ChronVac-C med standardbehandling. För att klarlägga detta utför ChronTech nu en kontrollerad fas II-studie på 32 patienter med kronisk infektion med HCV-genotyp 1. Resultaten av studien förväntas erhållas i slutet av ChronVac-C som ensam behandling, dvs monoterapi och som förebyggande vaccin De lovande resultaten från ChronVac-C har visat att det med vaccination är möjligt att påverka en kroniskt infekterad patients immunsvar så att det verkar mer antiviralt. Dock var effekten endast tillfällig när ChronVac-C gavs som monoterapi. ChronTech har vidareutvecklat ChronVac-C och avsevärt förbättrad dess aktivitet. Studier i ChronTechs patenterade transgena möss visar att de nya versionerna av ChronVac-C aktiverar ett kraftigare immunsvar i modeller som liknar en kroniskt infekterad människa. Detta är mycket lovande för utveckling av ChronVac-C som monoterapi eller som tillägg till nya direktverkande substanser i kombinationsbehandlingar utan interferon och/eller ribavirin. Marknad Den totala marknaden för läkemedel mot HCVinfektioner uppskattas 2008 till cirka 4 miljarder USD 1 och man räknar med en femdubbling till år Den kraftiga marknadstillväxten de närmaste åren beror framför allt på vidareutvecklingar och förbättringar av dagens behandling som består av interferoner och ribavirin. Under 2011 har två nya läkemedel för HCV registrerats, så kallade proteas-inhibitorer. Dessa antivirala läkemedel har inneburit ett paradigmskifte i behandlingen av kroniska HCV-infektioner och uppskattas stå 1 Rodman and Renshaw, Equity Research, december 2006 för drygt hälften av den totala marknaden för läkemedel mot kroniska HCV-infektioner år Dessa två nya substanser tillhör samma familj, direktverkande antivirala substanser (directly acting antivirals; DAAs), och har båda HCV proteas som mål. Studier har visat att ett av dessa för genotyp 1 kan förbättra behandlingsresultatet från ca 45% till 61% vid 24 veckors behandling och 65% vid 48 veckors behandling. Detta är mycket lovande men tyvärr ökar även biverkningar i form av kliande hudutslag och blodbrist. Ett ytterligare problem är att risken ökar för utveckling av behandlingsresistent virus. Fler DAA läkemedel är under utveckling, så kallade NS5A inhibitorer och polymeras inhibitorer. Man hyser höga förhoppningar om att kombinationer av DAAs skall kunna ersätta interferon och ribavirin. Tyvärr har ett flertal studier visat att det är inte är så lätt att ta bort interferon och/eller ribavirin utan att kraftigt öka risken för utveckling av resistent virus och med en misslyckad behandling som följd. Således verkar det som om en eller flera av de effekter som interferon och ribavirin utför är nödvändiga. En av dessa effekter är att modulera immunförsvaret, vilket är precis vad ChronVac-C gör. Således finns de goda förutsättningar att ChronVac-C kan utgöra del av en framtida behandlings kombination för hepatit C, oavsett om det är i kombination med dagens eller framtida standard of care. Vid sidan av traditionella antivirala läkemedel är en helt ny klass av läkemedel, så kallade behandlande vaccin, under utveckling. Förhoppningen är att dessa ska sättas in tidigt i sjukdomsförloppet och därför kunna ersätta interferonerna som förstahandsval. Dessutom finns goda chanser att sådana vaccin skulle kunna användas förebyggande, för att förhindra nya HCVinfektioner. Skulle ett behandlande vaccin, som ChronVac-C, visa sig ge ett fullgott skydd mot HCVinfektion så skulle det sannolikt revolutionera marknaden för behandling av HCV-infektioner. Det finns idag ytterligare två studier som pågår med ett behandlande genetiskt vaccin mot kroniska HCV-infektioner vilka båda utförs av företaget Transgene i Frankrike och i Kanada. Transgenes vaccin bygger på genetiskt förändrade poxvirus (virus vektor) och har därmed inte samma fördelar som DNA-vaccin vilket är grunden för ChronVac-C. Vetenskapliga publikationer runt ChronVac-C Frelin L, Alheim M, Chen A, Söderholm J, Rozell B, Barnfield C, Liljeström P, and Sällberg M Low dose and gene gun immunization with a hepatitis C virus nonstructural (NS) 3 DNA-based vaccine containing NS4A inhibit NS3/4A-expressing tumors in vivo. Gene Therapy 10(8): Frelin L, Ahlen G, Alheim M, Weiland O, Barnfield 11

12 Forskningsportföljen C, Liljeström P, and Sällberg M Codon optimization and mrna amplification effectively enhances the immunogenicity of the hepatitis C virus (HCV) nonstructural (NS) 3/4A gene. Gene Therapy 11: Ahlén G, Nyström J, Pult I, Frelin L, Hultgren C, and Sällberg M In vivo clearance of hepatitis C virus non-structural 3/4A expressing hepatocytes by DNA vaccine primed cytotoxic T lymphocytes. J Inf Dis Dec 15;192(12): Söderholm J, Ahlén G, Kaul A, Frelin L, Alheim M, Barnfield C, Liljeström P, Weiland O, Milich DR, Bartenschlager R, and Sällberg M Relation between viral fitness and immune escape within the hepatitis C virus protease Gut 55: Frelin L, Brenndörfer ED, Ahlén G, Weiland M, Hultgren C, Alheim M, Glaumann H, Rozell B, Milich DR, Bode JG, and Sällberg M The hepatitis C virus and immune evasion: Non-structural 3/4A transgenic mice are resistant to tumour-necrosis factor-a-mediated liver disease. Gut Oct;55(10): Ahlén G, Söderholm J, Tjelle T, Kjeken R, Frelin L, Höglund U, Blomberg P, Fons M, Mathiesen I, and Sällberg M In vivo Electroporation Enhances the Immunogenicity of Hepatitis C Virus Non-structural 3/4A DNA by Increased Local DNA Uptake, Protein Expression, Inflammation, and Infiltration of CD3+ cells. J Immunology 179: Ahlén G, Weiland M, Derk E, Jiao J, Rahbin N, Aleman S, Peterson DL, Pokrovskaja K, Grandér D, Frelin L, and Sällberg M.. Cleavage of the IPS-1/Cardif/ MAVS/VISA does not inhibit T cell-mediated elimination of hepatitis C virus non-structural 3/4A-expressing hepatocytes. Gut 2009 Apr;58(4): Brenndörfer ED, Karthe J, Frelin L, Cebula P, Erhardt A, Schulte am Esch J, Hengel H, Bartenschlager R, Sällberg M, Häussinger D and Bode JG The nonstructural 3/4A protease of HCV activates EGF-induced signal-transduction by cleavage of the T-cell protein tyrosine phosphatase. Hepatology 2009 Jun; 49(6): Sällberg M, Frelin L, Weiland O. DNA vaccine therapy for chronic hepatitis C virus (HCV) infection: immune control of a moving target. Expert Opin Biol Ther Jul;9(7): Kriegs M, Bürckstümmer T, Himmelsbach K, Bruns M, Frelin L, Ahlén G, Sällberg M, Hildt E The hepatitis C virus non-structural NS5A protein impairs both the innate and adaptive hepatic immune response in vivo. J Biol Chem Oct 9;284(41): Epub 2009 Aug 12. Gill HS, Söderholm J, Prausnitz MR, Sällberg M Cutaneous vaccination using microneedles coated with hepatitis C DNA vaccine. Gene Therapy 17(6): Brenndörfer ED, Weiland M, Frelin L, Derk E, Ahlén G, Jiao J, Bode JG and Sällberg M Anti-tumor necrosis factor-a treatment promotes apoptosis and prevents liver regeneration in a transgenic mouse model of chronic hepatitis C. Hepatology Nov;52(5): Frelin L, Brabβ A, Ahlén G, Brenndörfer ED, Chen M, Sällberg M Electroporation: A promising method for the nonviral delivery of DNA vaccines in humans? Drug News Perspect. Dec;23(10): Chen A, Ahlén G, Brenndörfer ED, Brass A, Holmstrom F, Chen M, Soderholm J, Milich DR, Frelin L, and Sallberg M Heterologous T cells can help restore function in dysfunctional hepatitis C virus nonstructural (NS) 3/4A-specific T cells during therapeutic vaccination. J Immunol 186(9): Brenndörfer ED, Söderholm J, Frelin L, Bode JG, and Sällberg M Hepatitis C Virus Non-structural 3/4A Protein Interferes with Intrahepatic IFNg Production. Gut (In press). ChronVac-B ChronVac-B, ett behandlande vaccin mot kroniska hepatit B-virusinfektioner Hepatit B-virus (HBV) är vid sidan av HCV en ledande global orsak till allvarlig leverskada. HBV sprids via smittat blod, sexuella kontakter och från mor-till-barn i samband med förlossning. Man uppskattar att ca en tredjedel av jordens befolkning varit i kontakt med HBV och att det finns ca 400 miljoner kroniska bärare av HBV. Det stora kliniska problemet med HBV är de kroniska infektionerna då dessa kan orsaka skrumplever och levercancer. Det finns idag ett bra förebyggande vaccin mot HBV som ger skydd hos 90% av alla som vaccineras. Tyvärr fungerar detta vaccin inte alls som ett behandlande vaccin. Detta beror sannolikt på två orsaker, dels att vaccinet inte innehåller rätt del av virus för att fungera vid behandling och dels att det ges på ett ofördelaktigt sätt. Kroniska hepatit B-infektioner är svårbehandlade vilket resulterar i att bara ca 30% av alla som behandlas får ett bestående positivt terapisvar. Det finns två typer av behandling för kroniska hepatit B-infektioner, dels pegylerat interferon och dels antivirala läkemedel. De antivirala läkemedel som används är bra då de är effektiva i att hämma virusförökningen och har få biverkningar. Nackdelen är att flertalet patienter sannolikt måste stå på livslång behandling då virus återkommer omedelbart då behandlingen upphör. Detta gör att det finns ett stort behov av nya behandlingsformer för kroniska hepatit B-virusinfektioner. 12

13 Forskningsportföljen Vad är ChronVac-B? Forskare knutna till ChronTech har under flera år arbetat med att utveckla ett behandlande vaccin mot kroniska hepatit B-infektioner och har nu identifierat den del av virus som man tror är bäst lämpad att använda och har tagit fram ett flertal potentiella vaccinkandidater baserade på denna del av HBV. Dessa har nu patentsökts. Forskningen har dessutom visat att vaccinet fungerar bäst när det ges i form av ett genetiskt DNA-vaccin. Liksom för HCV har man påvisat att patienter med kronisk HBV-infektion har ett försvagat cellulärt immunsvar mot virus. Detta cellulära immunsvar kan i djurmodeller effektivt förbättras genom vaccination med ett behandlande vaccin. ChronTech planerar att ge ChronVac-B med IVIN, ChronTechs nya injektionsteknologi. Utvecklingsplan för ChronVac-B ChronTech har identifierat delkomponent i en läkemedelskandidat och kommer att producera denna enligt Good Manufacturing Practice (GMP) på Vecura AB i Huddinge. När GMP-producerad produkt finns klar kommer prekliniska toxikologiska studier att genomföras enligt Good Laboratory Practice (GLP) hos Visionar i Uppsala. Därefter kommer ChronTech att sammanställa ansökan till Läkemedelsverket om en fas I/II-studie på patienter med kronisk hepatit B-virusinfektion. ChronTech räknar med att en ansökan till Läkemedelsverket kan lämnas under 2012/2013. Vetenskapliga publikationer runt ChronVac-B Chen M, Billaud JN, Sällberg M, Guidotti L, Chisari FV, Jones J, Hughes J, and Milich DR A function of the Hepatitis B Virus precore protein is to regulate the immune response to the core antigen Proc Natl Acad Sci 101: Chen M, Sällberg M, Hughes J, Jones J, Guidotti L, Chisari FV, Billaud JN, and Milich DR Split immune tolerance between the Hepatitis B Virus precore and core proteins J Virol 79(5): Billaud JN, Peterson DL, SchodeL F, Chen A, Sallberg M, Garduno F, Goldstein P, McDowell W, Hughes J, Jones J and Milich DR Comparative Antigenicity and Immunogenicity of Hepadnavirus Core Proteins J Virol 79: Watts N, Cardone C, Vethanayagam J, Cheng N, Hultgren C, Stahl S, Steven A, Sällberg M, and Wingfield P Non-Canonical Binding Of An Antibody Resembling The Receptor Immunoglobin Of Naïve B Cells To Hepatitis B Virus Capsids. J Mol Biol 20;379(5): Lee BO, Tucker A, Frelin L, Sallberg M, Jones J, Peters C, Hughes J, Whitacre D, Darsow B, Peterson DL, Milich DR. Interaction of the hepatitis B core antigen and the innate immune system. J Immunol Jun 1;182(11): Nyström J, Chen A, Frelin L, Ahlén G, Koh S, Brass A, Peterson DL, Fons M, Milich DR, Hultgren C, Sällberg M Improving on the ability of endogenous hepatitis B core antigen to prime cytotoxic T lymphocytes. J Infect Dis Jun 15;201(12): RAS -projektet RAS -projektet, Redirecting Antibody Specificity, utlicensierades under 2009 till det nystartade amerikanska biotechbolaget Opsonic Therapeutics. Genom denna utlicensiering, vilken gav ChronTech ett 20%-igt ägande i Opsonics, kommer RAS -projektet att få tillgång till en ny unik teknik för framtagande av peptider som binder till önskat mål, exempelvis smittämnen som bakterier och virus, unika strukturer på tumörceller eller sjukdomsframkallande proteiner. Ny injektionsnål för DNA-vaccination Ett betydande problem vid DNA-vaccination är att DNA inte tas upp i muskelceller och att de därmed producerar för lite vaccinprotein vid injektion med vanlig injektionsnål. Avancerad elektronisk eller mekanisk utrustning som in vivo-elektroporering eller gene gun krävs vanligen för en bra effekt. För att på ett betydligt enklare sätt lösa detta problem har ChronTechs forskare utvecklat en ny injektionsnål som genom en centrerad injektionsriktning gör att produktion av vaccinprotein kraftigt ökar jämfört med injektion via vanliga injektionsnålar. Förutom den nya nålen behövs endast en vanlig kommersiellt tillgänglig spruta för att DNA-vaccination skall kunna utföras effektivt. Denna teknik är nu patentsökt. 13

14 Forskningsportföljen CTP = ChronTech Pharma AB 14

15 Nätverk och medarbetare För att kunna utveckla läkemedelskandidater på ett rationellt och kostnadseffektivt sätt samarbetar ChronTech med världsledande forskare och företag. På så sätt kan ChronTech säkerställa forskningen inom alla bolagets projekt trots den lilla organisationen. ChronTechs medarbetare har breda kontaktytor som grundar sig på lång branscherfarenhet. Organisation ChronTech har valt att vara en liten intern organisation som kompletteras med ett större antal samarbetspartners och underleverantörer. Genom att använda olika samarbetspartners har ChronTech haft möjlighet att, efter behov, knyta till sig viktig kompetens och erfarenhet och har i enlighet med denna strategi minskat antalet anställda för att få en så kostnadseffektiv verksamhet som möjligt. Forskning sker i forskarlag på några av Sveriges främsta forskningsinstitutioner. Nyckeln till ChronTechs framgång är att säkerställa en fungerande styrning av den externa kompetens som är knuten till bolaget. Personal Bolaget hade vid årets slut 3 anställda, varav 2 deltidsanställda. ChronTechs kompetensnätverk ChronTech samarbetar med världsledande företag och har internationella kontakter med forskare inom respektive område för att på ett rationellt och kostnadseffektivt sätt kunna utveckla läkemedelskandidater. ChronTech tecknar samarbetsavtal med partners som effektivt kompletterar den kompetens som finns inom ChronTech. Detta gör att ChronTech kan säkerställa att utvecklingen inom alla bolagets projekt drivs framåt på ett effektivt sätt trots den lilla egna organisationen. Säkerställande av värden Genom formaliserade samarbeten säkerställer ChronTech ägandet av de värden som skapas i samarbete med bolagets externa samarbetspartner och underleverantörer. ChronTech har avtal med universitetsforskarna om transferering av äganderätten till deras upptäckter till ChronTech. 15

16 ChronTech-aktien ChronTech-aktien är ansluten till First North sedan den 18 oktober Bolaget har under 2011 tillförts 25 MSEK i en riktad nyemission, 3,1 MSEK i en kvittningsemission, samt 1,4 MSEK i två företrädesemissioner. Aktien Antalet aktier i ChronTech uppgick per till , varav betalda men ännu inte registrerade hos Bolagsverket. Registrering har skett den 5 januari Aktiekapitalet uppgår till ,66 SEK. Varje aktie medför lika rätt till andel i ChronTechs tillgångar och vinst och berättigar innehavaren till en röst. ChronTech-aktien är sedan den 18 oktober 2006 ansluten till First North. Kortnamnet för aktien är CTEC. En aktiepost i ChronTech är 1 aktie. Vid utgången av 2011 uppgick ChronTechs börsvärde (baserat på aktier) till 41,7 MSEK. Den högsta betalkursen, 0,56 SEK, nådde ChronTech-aktien den 8 februari Den lägsta betalkursen, 0,18 SEK, noterades den 2 december och den 6 december Betalkurserna är justerade för genomförd emission. Totalt omsattes ChronTech-aktier till ett värde av SEK under Omsättningshastigheten uppgick till 10 procent. Utestående optionsprogram Samtliga serier (A-D) i bolagets senaste personaloptionsprogram har förfallit utan att optionerna har utnyttjats. Nyemissioner ChronTech Pharma har genomfört en riktad emission, med stöd av bemyndigande från årsstämma den 30 mars 2011, av 80 miljoner aktier till emissionskursen (avrundat) 0,31 SEK, som tillfört bolaget 25 MSEK (4 MUSD). Nyemissionen har tecknats av en grupp investerare i vilken bland andra ingår Sunninghill Investments Ltd, Dr Simon Kukes, Dr Prem Lachman och styrelsens ordförande Thomas Lynch. Styrelsen har dessutom, med stöd av bemyndigande från extra bolagsstämma den 19 augusti 2011, omvandlat ett bridgefinansieringslån om 3,1 MSEK (0,5 MUSD) till aktier genom kvittningsemission till samma villkor som nyemissionen av aktier. Förutom ovanstående emissioner har styrelsen genomfört två företrädesemissioner, med stöd av bemyndigande från årsstämman den 30 mars I den första företrädesemission, om högst 22 miljoner aktier till teckningskursen 0,20 SEK, tecknades aktier och bolaget tillfördes cirka 1,1 MSEK efter emissionskostnader. I den andra företrädesemissionen, om högst aktier till teckningskursen 0,31 SEK, tecknades aktier och bolaget tillfördes ca 0,3 MSEK efter emissionskostnader. Bemyndigande Årsstämman 30 mars 2011 beslutade att bemyndiga styrelsen att, vid ett eller flera tillfällen före nästa årsstämma, besluta om nyemission av aktier, teckningsoptioner och/eller konvertibler och med eller utan företrädesrätt för aktieägarna. Betalning skall ske kontant, genom kvittning eller genom apport. Stämman beslutade om en gräns om 4 miljoner USD beträffande emissioner utan företrädesrätt för aktieägarna. De existerande aktieägarna skulle inom sex månader ha rätt att teckna aktier (eller konvertibler/teckningsoptioner) till samma villkor, dock högst 50 procent av det antal aktier (eller konvertibler/teckningsoptioner) som emitterats utan företrädesrätt. Aktieägare Antalet aktieägare i ChronTech uppgick den 30 december 2011 till 3 218, av vilka 130 var utländska ägare. De tio största aktieägarna svarade vid utgången av december 2011 för 77,31 procent av röster och kapital. Andelen juridiska personer var per den 30 december ,40 procent (varav 3,05 procent avser utländska juridiska personer) och andelen svenska privatpersoner var 91,61 procent. 16

17 chrontech-aktien Utdelning Bolagets utdelningspolicy innebär att utdelning till aktieägarna blir aktuell först då bolaget visar lönsamhet. Ingen utdelning har utbetalats under 2011 och styrelsen föreslår att ingen utdelning ska utgå för räkenskapsåret First North First North är en alternativ marknadsplats som drivs av de olika börserna som ingår i NASDAQ OMX. Den har inte samma juridiska status som en reglerad marknad. Bolag på First North regleras av First Norths regler och inte av de juridiska krav som ställs för handel på en reglerad marknad. En placering i ett bolag som handlas på First North är mer riskfylld än en placering i ett börsnoterat bolag. Aktier på First North handlas elektroniskt via NASDAQ OMX handelssystem. Alla företag på First North har ett avtal med en godkänd rådgivare (Certified Adviser). ChronTechs Certified Adviser på First North är Remium Nordic AB. Remium ansvarar som Certified Adviser för att ChronTech kontinuerligt lever upp till First Norths regelverk och rapporterar omedelbart till NASDAQ OMX om någon regel bryts. NASDAQ OMX övervakar kontinuerligt handeln och kontrollerar även att Certified Advisers lever upp till sina åtaganden. Ägarförhållande per Namn Antal aktier Innehav % Sunninghill Investments Ltd ,80 Kukes, Simon ,80 SIX SIS AG, W8IMY ,15 Smith Rutger, inkl. bolag ,96 ML, Pierce, Fenner & Smith Inc ,75 Lachman, Prem och närst ,60 Eligius Invest AB ,60 Försäkringsab. Avanza Pension ,78 Johansson, Anders ,46 JRS Asset Management AB ,40 Övriga ägare ,69 Totalt ,00 Källa: Euroclear Sweden AB Företrädesemission registrerad hos Bolagsverket 5 januari Totalt antal aktier per Ägarstatistik per Storleksklass Antal ägare Antal aktier Totalt Källa: Euroclear Sweden AB Aktiedata Resultat per aktie, SEK -0,17-0,20 Resultat per aktie efter utspädning, SEK -0,17-0,20 Utdelning, SEK - - Eget kapital, SEK 0,06 0,03 Börskurs vid årets slut, SEK 0,23 0,35 Genomsnittligt antal utestående aktier Utestående antal aktier vid årets slut ** * För beräkningsgrunder se not 4 Resultat per aktie. Omräkning har skett p g a för fondemissionselement i genomförda företrädesemissioner. * Inklusive betalda men ännu inte registrerade hos Bolagsverket. Registrering har skett den 11 januari ** Inklusive betalda men ännu inte registrerade hos Bolagsverket. Registrering har skett den 5 januari

18 chrontech-aktien Sedan bolagets bildande den 7 juni 2006 har bolagets aktiekapital och antal aktier utvecklats enligt följande: Aktiekapitalets utveckling År Händelse Ökning av antalet aktier Ökning av aktiekapital, SEK Totalt antal aktier Aktiens kvotvärde, SEK Aktiekapital, SEK 2006 Registrering , , Split 20:1 1) , , Nyemission 2) , , , Nyemission 3) , , , Kvittningsemission 4) , , , Företrädesemission 5) , , , Nyemission 6) , , , Företrädesemission 7) , , , Minskning av aktiekapitalet 8) , , , Nyemission 9) 5 0, , , Omvänd split 1:10 10) , , Företrädesemission 7) , , , Företrädesemission 11) , , , Riktad emission 12) , , , Företrädesemission 13) , , , Nyemission 14) , , , Företrädesemission 13) , , , Minskning av aktiekapitalet 15) , , , Riktad emission 16) , , , Riktad emission 16) , , , Företrädesemission 17) , , , Företrädesemission 18) , , , Riktad emission 19) , , , Kvittningsemission 20) , , Företrädesemission 21) , , , Företrädesemission 22) , , ,66 1) Vid extra bolagsstämma i bolaget den 30 juni 2006 beslutades om en ny bolagsordning vilken bl a innebar att antalet aktier ökades genom en split från till Varje akties andel i aktiekapitalet (aktiens kvotvärde) uppgår därefter till 0,05 SEK. 2) I augusti 2006 genomfördes inför utdelningen en nyemission om nyemitterade aktier. Emissionskursen uppgick till 0,05 SEK och bolaget tillfördes ,40 SEK. 3) I september 2006 genomfördes inför utdelningen en nyemission om nyemitterade aktier. Emissionskursen uppgick till 0,05 SEK och bolaget tillfördes 71,30 SEK. 4) I november 2006 genomfördes en kvittningsemission om nyemitterade aktier riktad till Damavand Wound AB. Emissionskursen uppgick till 1,65 SEK. 5) I december 2006 genomfördes en nyemission med företrädesrätt för aktieägarna om aktier. Emissionskursen uppgick till 1,25 SEK och bolaget tillfördes ca 30,1 MSEK före emissionskostnader om ca 2,5 MSEK. Nyemissionen registrerades hos Bolagsverket den 3 januari ) I kvartal har TO1 med ett lösenpris på 2 SEK använts till att teckna lika många aktier varvid bolaget tillförts SEK. 7) I januari 2008 genomfördes en nyemission med företrädesrätt för aktieägarna om högst aktier och högst teckningsoptioner i form av Units. Nyemissionen tecknades till ett antal av Units och tillförde bolaget ca 16,2 MSEK före emissionskostnader om ca 1,6 MSEK. 8) Minskning av aktiekapitalet för förlusttäckning enligt beslut av årsstämman ) I maj 2008 genomfördes inför den omvända spliten 1:10 en nyemission om 5 nyemitterade aktier. 10) I maj 2008 genomfördes en sammanläggning av aktier, s k omvänd split, varigenom tio aktier sammanlades till en aktie. 11) I kvartal genomfördes en nyemission med företrädesrätt för aktieägarna om högst aktier och högst teckningsoptioner i form av Units. Nyemissionen tecknades till ett antal av Units och tillförde bolaget ca 3,4 MSEK före emissionskostnader om ca 0,7 MSEK. 12) Under kvartal har en riktad emission genomförts om aktier till kursen 1,25 SEK. Nyemissionen har tillfört bolaget 5 MSEK. 13) Under kvartal genomfördes dessutom en företrädesemission som per tillfört bolaget 3,1 MSEK före emissionskostnader. I emissionen har ytterligare 1,8 MSEK tillförts bolaget i januari ) I kvartal har TO3 med ett lösenpris av 2 SEK använts till att teckna lika mänga aktier varvid bolaget tillförts ca 6 TSEK. 15) Minskning av aktiekapitalet för förlusttäckning enligt beslut av årsstämman ) Under kvartal genomfördes två emissioner utan företrädesrätt för aktieägarna om vardera aktier till kursen 0,50 SEK. Nyemissionerna har tillfört bolaget 6 MSEK före emissionskostnader om ca 0,1 MSEK. 17) Under kvartal genomfördes en nyemission med företrädesrätt för aktieägarna om aktier till kursen 0,50 SEK. Företrädesemission fulltecknades och hade per tillfört bolaget ca 17 MSEK före transaktionskostnader och ytterligare 0,8 MSEK har tillförts bolaget i januari Emissionskostnader uppgår till ca 0,8 MSEK. 18) Under kvartal genomfördes en nyemission med företrädesrätt för aktieägarna om högst aktier. Nyemissionen tecknades till ett antal av aktier och tillförde bolaget ca 5,5 MSEK före emissionskostnader om ca 0,5 MSEK. Emissionen registrerades hos Bolagsverket 11 januari ) I kvartal ha ren riktad emission genomförts om 80 miljoner aktier till kursen (avrundat) 0,31 SEK per aktie som tillfört bolaget ca 25 MSEK. 20) I kvartal har en kvittningsemission genomförts om 10 miljoner aktier till kursen (avrundat) 0,31 SEK per aktie. Betalning har skett genom kvittning av brygglån. 21) Under kvartal genomfördes en nyemission med företrädesrätt för aktieägarna om högst 22 miljoner aktier till kursen 0,20 SEK. Nyemissionen tecknades till ett antal av aktier och tillförde bolaget ca 1,3 MSEK före transaktionskostnader om ca 0,2 MSEK. 22) Under kvartal genomfördes en nyemission med företrädesrätt för aktieägarna om högst aktier till kursen 0,31 SEK. Nyemissionen tecknades till ett antal av aktier och tillförde bolaget ca 0,8 MSEK före transaktionskostnader om ca 0,5 MSEK. Emissionen registrerades hos Bolagsverket 5 januari

19 19

20 Verksamhetsstyrning Årsstämman Vid årsstämman utövar aktieägarna sin rösträtt för att, i enlighet med svensk bolagsrättslig lagstiftning och ChronTechs bolagsordning, fatta beslut rörande styrelsens sammansättning och andra centrala frågor. Styrelsens arbetsformer Vid årsstämman den 30 mars 2011 omvaldes Thomas Lynch, Anders Vahlne, Matti Sällberg och William Hall till styrelse. Vid extra bolagsstämma den 19 augusti 2011 valdes Dr John Climax, Dr Simon Kukes och Dr Prem Lachman till ordinarie styrelseledamöter. Samtliga ledamöter är valda till nästa årsstämma. Styrelsens uppgifter regleras av aktiebolagslagens bestämmelser om bolagsstyrning och bolagsordningen. Dessutom iakttar bolaget regelverket vid First North. ChronTech är inte skyldigt att tillämpa Svensk kod för bolagsstyrning. Enligt den arbetsordning som varje år antas vid konstituerande sammanträde efter årsstämma skall styrelsesammanträden hållas minst en gång i kvartalet. Under 2011 har ChronTechs styrelse sammanträtt 14 gånger. Ledningsgrupp ChronTechs ledningsgrupp består av bolagets verkställande direktör tillika forskningschef samt ekonomichef. Det är verkställande direktörens ansvar att verkställa styrelsens beslut och fördela de olika frågorna till ledningsgruppens medlemmar. Organisation ChronTech har en liten intern organisation med ett större antal samarbetspartners och underleverantörer. Genom att ha olika samarbetspartners har ChronTech kunnat knyta till sig viktig kompetens och erfarenhet. Forskning sker i forskarlag ute på några av Sveriges främsta forskningsinstitutioner. Nyckeln till ChronTechs framgång är att säkerställa en fungerande styrning av den externa kompetens som är knuten till bolaget. Revisionskommitté Styrelsen har gjort bedömningen att frågor om revisionen är av sådan betydelse att de bör beredas och beslutas av styrelsen i sin helhet. Styrelsen har därför inte inrättat någon revisionskommitté. Ersättningskommitté Mot bakgrund av ChronTechs nuvarande storlek har styrelsen beslutat att inte inrätta någon ersättningskommitté. Ersättningsfrågor beslutas därför av styrelsen i sin helhet. Nomineringskommitté För att säkerställa en grundlig urvalsprocess och för att garantera kvalitet och öppenhet i nomineringen inför styrelsevalet inrättades en nomineringskommitté under 2007, enligt beslut av årsstämman. Nomineringskommitténs uppgift är att lämna förslag på styrelseledamöter och styrelsearvode inför årsstämman I nomineringskommittén ingår styrelsens ordförande Thomas Lynch, samt Peter Horal. Båda är, direkt eller genom juridisk person, stora aktieägare i bolaget. Under 2011 har kommittén haft ett antal löpande kontakter. IR-arbetet ChronTech har som mål att stärka intresset för bolagets aktie hos befintliga och potentiella investerare. ChronTech ska alltid tillhandahålla relevant, aktuell och snabb information. All kontakt med den externa marknaden sköts av verkställande direktören tillika bolagets forskningschef. På bolagets hemsida, finns all publicerad information om bolagets utveckling och aktie tillgänglig. 20